Résumé des Caractéristiques du Produit

VARIVAX peut être administré aux nourrissons à partir de l'âge de 9 mois dans certaines circonstances telles que conformément au calendrier vaccinal national ou lors de situations épidémiques (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

VARIVAX peut aussi être administré aux sujets "réceptifs" exposés à la varicelle. Une vaccination dans les 3 jours suivant l'exposition peut prévenir une infection clinique ou modifier son développement. De plus, il existe des données limitées indiquant que la vaccination jusqu'à 5 jours après l'exposition pourrait modifier le développement de l'infection (voir rubrique 5.1).

Les sujets doivent recevoir 2 doses de VARIVAX pour assurer une protection optimale contre la varicelle (voir rubrique 5.1).

Dans le cas où la vaccination est initiée entre 9 mois et 12 mois, une seconde dose est nécessaire et doit être administrée après un intervalle minimum de 3 mois (voir rubrique 5.1).

Pour les sujets de 12 mois à 12 ans, un intervalle d'au moins un mois doit être respecté entre la première et la deuxième dose (voir rubrique 5.1).

Note : Les recommandations officielles applicables peuvent varier pour ce qui concerne le besoin d'une ou deux doses et l'intervalle entre les doses de vaccins contenant la valence varicelle.

Les sujets âgés de 12 mois à 12 ans présentant une infection VIH asymptomatique [CDC classe 1] et ayant un pourcentage de lymphocytes T CD4+ ≥ 25 %, doivent recevoir deux doses administrées à un intervalle de 12 semaines.

Les sujets âgés de 13 ans et plus doivent recevoir deux doses administrées à un intervalle de 4 à 8 semaines. Si l'intervalle entre les doses excède 8 semaines, la deuxième dose doit être administrée le plus tôt possible (voir rubrique 5.1). Des données sur l'efficacité protectrice sont disponibles sur une période de 9 ans après la vaccination (voir rubrique 5.1). Cependant, la nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.

Si VARIVAX doit être administré à des sujets séronégatifs vis-à-vis de la varicelle avant une période d'immunosuppression prévue ou possible (tels ceux en attente d'une transplantation d'organe et ceux en rémission d'une maladie maligne), le programme de vaccination devra tenir compte de l'intervalle après la deuxième dose pour que la protection maximale soit obtenue (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Il n'existe pas de donnée concernant l'efficacité ou la réponse immunitaire à VARIVAX chez les personnes séronégatives âgées de plus de 65 ans.

Le vaccin doit être injecté par voie intramusculaire (IM) ou par voie sous-cutanée (SC).

Le vaccin doit être injecté de préférence dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse chez les enfants plus jeunes et dans la région deltoïdienne chez les enfants plus âgés, les adolescents et les adultes.

Le vaccin doit être administré par voie sous-cutanée chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation.

Précautions à prendre avant manipulation ou administration du produit : Voir rubrique 6.6.

· Antécédents d'hypersensibilité à un vaccin contre la varicelle, à l'un des excipients, à la gélatine ou à la néomycine (qui peuvent être présentes à l'état de traces, voir rubriques 4.4 et 6.1).

· Dyscrasies sanguines (troubles de la crase), leucémie, lymphomes de tout type ou tout autre néoplasie maligne touchant le système lymphatique et sanguin.

· Les sujets recevant un traitement immunosuppresseur (y compris de fortes doses de corticostéroïdes).

· Les sujets présentant un déficit de l'immunité cellulaire ou humorale (primaire ou acquis) y compris l'hypogammaglobulinémie et les sujets atteints du SIDA, ou présentant des symptômes d'infection par le VIH ou étant à un stade CDC classe 2 ou plus, ou dont le taux de lymphocytes T CD4+ est < 25% (voir rubrique 4.4).

· Les sujets ayant des antécédents familiaux de déficit immunitaire héréditaire ou congénital, à moins que l'immunocompétence du sujet à vacciner ne soit démontrée.

· Toute maladie avec de la fièvre > 38.5°C; une température inférieure ne constitue pas en elle-même une contre-indication à la vaccination.

Comme pour tout vaccin injectable, un traitement médical approprié doit être disponible immédiatement et une surveillance effectuée au cas où une réaction anaphylactique rare surviendrait après l'administration du vaccin.

Comme pour d'autres vaccins, des réactions d'hypersensibilité sont possibles, vis-à-vis de la substance active, mais également des excipients et des résidus présents à l'état de traces dans le vaccin, incluant: gélatine hydrolysée et néomycine, (voir rubriques 2 et 6.1).

Comme d'autres vaccins, VARIVAX peut ne pas protéger tous les sujets contre la maladie. Les essais cliniques ont estimé que l'efficacité se manifestait 6 semaines après une dose administrée chez les sujets âgés jusqu'à 12 ans, ou 6 semaines après la deuxième dose chez les sujets plus âgés (voir rubrique 5.1).

Il existe des données limitées sur la tolérance et l'efficacité du vaccin chez les sujets âgés de 12 mois et plus infectés par le virus de l'immunodéficience humaine, avec ou sans immunosuppression. Cependant, VARIVAX peut être administré aux sujets âgés de 12 mois à 12 ans présentant une infection VIH asymptomatique ayant un pourcentage de lymphocytes T CD4+ ≥ 25 % [classe 1 CDC] (voir rubrique 4.3).

Les personnes vaccinées doivent éviter l'utilisation de salicylés pendant 6 semaines après la vaccination (voir rubrique 4.5).

Avant de vacciner les femmes en âge de procréer, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse et de l'utilisation d'une méthode de contraception efficace pendant 3 mois après la vaccination (voir rubriques 4.3 et 4.6). VARIVAX n'est généralement pas recommandé chez les mères qui allaitent (voir rubrique 4.6).

La transmission du virus vaccinal peut survenir dans de rares cas entre les sujets sains vaccinés développant ou non une éruption de type varicelle et des sujets contacts tels que sujets sains "réceptifs", femmes enceintes et immunodéprimés (voir rubrique 4.8).

Ainsi, les sujets vaccinés doivent éviter, dans la mesure du possible, d'avoir des contacts proches avec des sujets "réceptifs" à haut risque, pendant au moins 6 semaines suivant la vaccination.

S'il s'avère impossible au sujet vacciné d'éviter tout contact avec des sujets à haut risque, le risque potentiel de transmission du virus vaccinal devra être évalué, avant de vacciner, par rapport au risque d'acquérir et de transmettre le virus sauvage de la varicelle (voir rubrique 4.8).

· les femmes enceintes sans antécédent connu de varicelle ou présentant une sérologie négative,

· les nouveau-nés de mère sans antécédent connu de varicelle ou présentant une sérologie négative.

VARIVAX ne doit pas être mélangé avec un autre vaccin ou un autre médicament dans la même seringue. Les autres vaccins injectables ou médicaments doivent être administrés séparément et en des sites d'injection différents.

VARIVAX a été administré à des enfants, de façon concomitante mais en un site d'injection séparé, avec un vaccin combiné rougeole, oreillons, rubéole, un vaccin conjugué Haemophilus influenzae type b, un vaccin hépatite B, un vaccin diphtérie/tétanos/coqueluche à germes entiers, et un vaccin à virus polio oral. Il n'y a pas eu de différence clinique notable de la réponse immunitaire vis-à-vis des antigènes. Si le vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) n'est pas administré simultanément avec le vaccin à virus vivant rougeole, oreillons et rubéole, un intervalle d'un mois entre deux vaccins à virus vivant doit être respecté.

L'administration simultanée de VARIVAX et des vaccins combinés tels que tétravalents, pentavalents ou hexavalents avec diphtérie, tétanos et coqueluche acellulaire [DTaP] n'a pas été évaluée.

La vaccination doit être reportée de 5 mois au moins après une transfusion sanguine ou plasmatique, ou l'administration d'immunoglobulines humaines normales ou d'immunoglobulines spécifiques de la varicelle.

L'administration de produits sanguins contenant des anticorps contre le virus de la varicelle, y compris les immunoglobulines spécifiques de la varicelle ou d'autres immunoglobulines, durant le mois qui suit l'administration d'une dose de VARIVAX, peut diminuer la réponse immunitaire au vaccin et, ainsi, réduire son efficacité. Aussi, l'administration d'un de ces produits doit être évitée pendant un mois après l'administration d'une dose de VARIVAX, à moins que cela ne soit considéré comme essentiel.

Les sujets vaccinés doivent éviter l'utilisation de salicylés pendant les 6 semaines suivant la vaccination avec VARIVAX car des cas de syndrome de Reye ont été rapportés après prise de salicylés en cas de varicelle (voir rubrique 4.4).

Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec VARIVAX. Le potentiel de VARIVAX à altérer la fécondité n'a pas été évalué.

Aucune étude n'a été conduite avec le vaccin chez la femme enceinte. On ne sait pas si le vaccin peut provoquer des dommages chez le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la reproduction. Mais la varicelle est connue pour nuire au fœtus et est associée à un risque accru de zona dans la première année de vie et de varicelle grave chez les nouveau-nés. VARIVAX ne doit donc pas être administré à une femme enceinte (voir rubrique 4.3). Avant de vacciner les femmes en âge de procréer, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse et de la prise d'une contraception jusqu'à 3 mois après la vaccination (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison du risque théorique de transmission de la souche virale du vaccin de la mère à l'enfant, VARIVAX n'est généralement pas recommandé pour les femmes qui allaitent (voir aussi rubrique 4.4). La vaccination des femmes exposées n'ayant pas d'antécédent de varicelle ou connues pour être séronégatives devra être évaluée au cas par cas.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Lors des essais cliniques, des formulations congelées et réfrigérées du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) ont été administrées à environ 17 000 sujets sains âgés de 12 mois et plus, et surveillés pendant 42 jours après chaque dose. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque d'évènement indésirable en cas d'utilisation de VARIVAX chez les sujets séropositifs vis-à-vis de la varicelle. Le profil de tolérance du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) réfrigéré était en général similaire au profil de tolérance des formulations précédentes du vaccin.

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo conduite chez 956 sujets sains âgés de 12 mois à 14 ans, dont 914 étaient séronégatifs vis-à-vis de la varicelle, les seuls événements indésirables observés à un taux significativement supérieur chez les vaccinés par rapport aux sujets ayant reçu le placebo, ont été douleur (26,7 % contre 18,1 %) et rougeur (5,7 % contre 2,4 %) au point d'injection, et éruption de type varicelle en dehors du point d'injection (2,2 % contre 0,2 %).

Au cours d'un essai clinique, 752 enfants ont reçu VARIVAX soit par voie intramusculaire, soit par voie sous-cutanée. Le profil de tolérance général du vaccin administré par l'une ou l'autre des deux voies d'administration était comparable, bien que les réactions aux sites d'injection aient été moins fréquentes dans le groupe IM (20,9 %) par rapport au groupe SC (34,3 %).

Dans une étude après commercialisation avec le vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck), conduite pour évaluer sa tolérance à court terme (suivi à 30 ou 60 jours) chez environ 86 000 enfants âgés de 12 mois à 12 ans, et chez 3 600 sujets âgés de 13 ans et plus, aucun événement indésirable grave relié au vaccin n'a été rapporté.

Dans les études cliniques au cours desquelles le lien de causalité a été évalué (5185 sujets), les évènements indésirables suivants, reliés chronologiquement à la vaccination, ont été rapportés :

Les événements indésirables sont classés par catégories de fréquence utilisant la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < /1 000).

Sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans (2 doses reçues à 3 mois ou plus d'intervalle)

Les événements indésirables graves suivants, chronologiquement associés à la vaccination, ont été rapportés chez les sujets âgés de 12 mois à 12 ans après l'administration du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck): diarrhées, convulsions fébriles, arthrite post-infectieuse, vomissements.

Les fréquences des effets indésirables systémiques rapportés au cours des études cliniques après une seconde dose de VARIVAX étaient en général similaires ou plus basses qu'après la première dose. La fréquence des réactions au site d'injection (principalement érythème et gonflement) était plus élevée après la seconde dose (voir rubrique 5.1 pour la description de l'étude).

Sujets sains âgés de 13 ans et plus (la majorité recevant 2 doses à 4 à 8 semaines d'intervalle)

Le lien de causalité n'a pas été évalué chez les sujets âgés de 13 ans et plus, à l'exception des effets indésirables graves.

Cependant, parmi les études cliniques (1 648 sujets), les effets suivants ont été chronologiquement associés à la vaccination:

Les événements indésirables suivants ont été spontanément rapportés en relation chronologique avec la vaccination après la commercialisation de Varivax dans le monde:

⁺ Comme ces événements indésirables ont été rapportés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence ou d'établir une relation causale avec le vaccin. Par conséquent, la fréquence de ces événements indésirables est classée comme "indéterminée".

* Ces effets indésirables rapportés avec le vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) sont aussi rapportés lors d'une varicelle de type sauvage. Le suivi de pharmacovigilance (actif ou passif) n'indique pas d'augmentation du risque de survenue de ces évènements indésirables suite à la vaccination, comparé à ce qu'il est observé au cours de la maladie (voir rubrique 5.1 et Etudes cliniques après commercialisation).

Les éruptions post-vaccinales de type varicelle dans lesquelles la souche Oka/Merck a été isolée étaient généralement bénignes (voir rubrique 5.1).

Au cours des études cliniques, 12 cas de zona ont été rapportés sur 9 543 sujets vaccinés âgés de 12 mois à 12 ans, lors d'un suivi rapporté à 84 414 personnes-années. L'incidence calculée représente donc au moins 14 cas pour 100 000 personnes-années après vaccination, comparé à 77 cas pour 100 000 personnes-années suite à une infection varicelle de type naturelle. Parmi 1 652 sujets vaccinés âgés de 13 ans et plus, 2 cas de zona ont été rapportés. Les 14 cas rapportés lors des études cliniques étaient tous bénins et aucune séquelle n'a été rapportée. L'effet à long terme du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) sur l'incidence du zona, particulièrement chez les personnes vaccinées exposées à la varicelle de type naturelle, est inconnu à ce jour.

Dans une autre étude clinique chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans, 2 cas de zona ont été rapportés dans le groupe recevant une dose de vaccin et aucun cas n'a été rapporté dans le groupe recevant deux doses. Les sujets ont été suivis durant les 10 années qui ont suivi la vaccination.

Sur la base de cas isolés rapportés lors de la surveillance après commercialisation, le virus vaccinal peut dans de rares cas être transmis à des personnes en contact avec une personne vaccinée développant ou non une éruption de type varicelle (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) avec d'autres vaccins pédiatriques

Lors de l'administration simultanée du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) avec le vaccin rougeole, oreillons, rubéole (R.O.R. VAX) à des sujets âgés de 12 à 23 mois, de la fièvre (≥ 38,9°C, température prise par voie orale, 0 à 42 jours après vaccination) a été rapportée à un taux de 26-40 %. (voir également rubrique 4.5).

L'expérience des essais cliniques n'a pas permis d'identifier de différence dans le profil de tolérance entre les personnes âgées (sujets de 65 ans et plus) et les sujets plus jeunes.

Groupe pharmacothérapeutique: vaccins viraux - virus de la varicelle, Code ATC : J07BK01.

L'efficacité clinique n'a pas été évaluée lorsque la vaccination a été initiée chez les sujets de moins de 12 mois.

La compilation des études cliniques effectuées avec les formulations précédentes du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) à des doses allant de 1 000 à 17 000 Unité Formant Plages (UFP) environ, montre que la plupart des sujets qui ont reçu le vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) et qui ont été exposés au virus sauvage de la varicelle ont été totalement protégés ou ont développé une forme bénigne de la maladie.

En particulier, l'efficacité protectrice du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) débutant 42 jours après la vaccination a été évaluée selon 3 modalités :

1) un essai en double aveugle contrôlé contre placebo sur une période de 2 ans (N=956; efficacité de 95 à 100 %; formulation contenant 17 430 UFP),

2) l'évaluation de la protection contre la maladie après exposition au sein du foyer familial pendant une période d'observation de 7 à 9 ans (N=259; efficacité de 81 à 88 %; formulation contenant 1 000-9 000 UFP), et

3) la comparaison sur 7 à 9 ans du nombre de varicelle chez les vaccinés par rapport aux données historiques datant de 1972 à 1978 (N=5404; efficacité de 83 à 94 %; formulation contenant 1 000-9 000 UFP).

Dans un groupe de 9202 sujets âgés de 12 mois à 12 ans ayant reçu une dose de vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck), 1 149 cas d'infection (survenant plus de 6 semaines après la vaccination) ont été observés sur une période de plus de 13 ans. Sur les 1 149 cas, 20 (1,7 %) ont été considérés comme sévères (nombre de lésions ≥ 300, température buccale ≥ 37,8°C). Ces données, comparées aux 36 % de cas d'infection sévère observés après infection par le virus sauvage chez les sujets contrôles non vaccinés (données historiques), correspondent à une baisse relative de 95 % des cas d'infection sévère.

La prévention de la varicelle par la vaccination a été étudiée 3 jours après l'exposition dans 2 petits essais contrôlés. La première étude démontrait qu'aucun des 17 enfants n'avait développé la varicelle à la suite d'une exposition au sein du foyer comparé aux 19 enfants sur les 19 contacts non vaccinés. Dans un deuxième essai contrôlé contre placebo, un seul des 10 enfants dans le groupe des vaccinés, contre 12 des 13 sujets dans le groupe placebo, a développé la varicelle. Dans un essai non contrôlé à l'hôpital, 148 patients, dont 35 étaient immunodéprimés, ont reçu une dose de vaccin varicelle 1 à 3 jours après exposition et aucun n'a développé la varicelle.

Les données publiées sur la prévention de la varicelle à 4 et 5 jours après l'exposition sont limitées. Dans un essai randomisé en double aveugle contre placebo, 26 enfants "réceptifs" à la varicelle et ayant dans leur famille un cas de varicelle (frère ou sœur) ont été inclus. Dans le groupe des vaccinés, 4 des 13 enfants (30,8 %) ont développé la varicelle, dont 3 enfants avaient été vaccinés aux 4^ème et 5^ème jours. Cependant, la maladie a été bénigne (1, 2 et 50 lésions). Au contraire, 12 des 13 enfants (92,3 %) dans le groupe placebo ont développé une varicelle typique (60 à 600 lésions). Ainsi, la vaccination 4 à 5 jours après exposition à la varicelle peut modifier le développement de cas secondaires de varicelle.

Dans une étude comparant une dose (N = 1 114) à deux doses (N = 1 102) administrées à 3 mois d'intervalle, l'efficacité estimée du vaccin contre toutes les formes de gravité de la varicelle sur une période d'observation de 10 ans était de 94 % pour une dose et de 98 % pour deux doses (p < 0,001). Sur cette période d'observation de 10 ans, le taux cumulé de varicelle était de 7,5 % après une dose et de 2,2 % après deux doses. La plupart des cas de varicelle rapportés chez les sujets vaccinés avec une ou deux doses étaient modérés.

L'efficacité protectrice après administration de deux doses à 4 à 8 semaines d'intervalle chez des sujets âgés de 13 ans et plus a été évaluée sur la base de l'exposition au sein du foyer pendant 6 à 7 ans après la vaccination. Le taux d'efficacité clinique allait de 80 à 100 %.

Des essais cliniques ont démontré que l'immunogénicité de la formulation réfrigérée est similaire à l'immunogénicité des formulations précédentes qui ont évalué l'efficacité du vaccin.

Il a été montré qu'un titre ≥ 5 gp ELISA unités/mL (gp ELISA est un test hautement sensible non-commercialisé) 6 semaines après vaccination est corrélé à la protection clinique. Cependant, il n'est pas démontré qu'un titre ≥ 0,6 gp ELISA unités/mL soit corrélé à une protection à long terme.

Une séroconversion (qui correspond à un titre d'anticorps ≥ 0,6 gp ELISA unités/mL) a été observée chez 98 % des 9610 sujets sensibles âgés de 12 mois à 12 ans qui ont reçu des doses allant de 1 000 à 50 000 UFP. Des titres d'anticorps contre la varicelle ≥ 5 gp ELISA unités/mL ont été observés chez environ 83 % de ces sujets.

Chez les sujets âgés de 12 à 23 mois, l'administration de VARIVAX (8 000 UFP/dose ou 25 000 UFP/dose) a induit, 6 semaines après la vaccination, des titres d'anticorps contre la varicelle ≥ 5 gp ELISA unités/mL, chez 93 % des sujets vaccinés.

Sur 934 sujets âgés de 13 ans et plus, plusieurs essais cliniques avec le vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) à des doses variant de 900 à 17 000 UFP, ont montré que le taux de séroconversion (titre d'anticorps ≥ 0,6 gp ELISA unités/mL) observé après une dose de vaccin variait de 73 à 100 % et que la proportion des sujets avec des titres d'anticorps ≥ 5 gp ELISA unités/mL variait de 22 à 80 %.

Après deux doses de vaccin (601 sujets) contenant de 900 à 9 000 UFP, le taux de séroconversion variait de 97 à 100 % et la proportion des sujets avec des titres d'anticorps ≥ 5 gp ELISA unités/mL variait de 76 à 98 %.

Il n'existe pas de données sur la réponse immunitaire de VARIVAX chez les personnes séronégatives vis-à-vis du virus Varicelle Zona âgées de plus de 65 ans.

Une étude comparative chez 752 sujets recevant VARIVAX soit par voie intramusculaire soit par voie sous-cutanée a montré une immunogénicité comparable avec les deux voies d'administration.

Lors d'une étude multicentrique, les enfants sains âgés de 12 mois à 12 ans ont reçu soit une dose de VARIVAX, soit deux doses administrées à 3 mois d'intervalle. Les résultats d'immunogénicité sont présentés dans le tableau ci-dessous:

	VARIVAX Schéma une dose (N=1114)	VARIVAX Schéma deux doses (N=1102)
	6 semaines après la vaccination	6 semaines après la dose 1	6 semaines après la dose 2
Taux de séroconversion	98,9 % (882/892)	99,5 % (847/851)	99,9 % (768/769)
Pourcentage avec titres en anticorps VZV ≥ 5 l gp ELISA unités/mL (taux de séroprotection)	84,9 % (757/892)	87,3 % (743/851)	99,5 % (765/769)
Moyenne géométrique des titres (gp ELISA unités/mL)	12,0	12,8	141,5

Les résultats de cette étude et d'autres études au cours desquelles une seconde dose de vaccin a été administrée 3 à 6 ans après la dose initiale démontrent un effet rappel significatif de la réponse en anticorps VZV avec une seconde dose. Les niveaux d'anticorps VZV après l'administration de deux doses avec un intervalle de 3 à 6 ans sont comparables à ceux obtenus lorsque les deux doses sont administrées à 3 mois d'intervalle. Les taux de séroconversion étaient approximativement de 100 % après la première dose et de 100 % après la seconde dose. Les taux de séroprotection du vaccin (≥ 5 gp ELISA unités/mL) étaient approximativement de 85 % après la première dose et de 100 % après la seconde dose et les MGT (Moyenne Géométrique des Titres) été approximativement multipliés par 10 après la seconde dose (pour la tolérance, voir rubrique 4.8).

Schéma à 2 doses chez les sujets en bonne santé âgés de 9 mois à 12 mois au moment de la première dose

Une étude clinique a été conduite avec un vaccin combiné rougeole, oreillons, rubéole et varicelle (Oka/Merck) (MMR V) administré avec un schéma en 2 doses, les doses étant données à 3 mois d'intervalle chez 1 620 sujets en bonne santé âgés de 9 à 12 mois au moment de la première dose.

Le profil de tolérance après la 1ère et la 2ème dose était généralement comparable pour toutes les cohortes d'âge.

Dans le groupe d'analyse complet (sujets vaccinés indépendamment de leur titre d'anticorps à l’inclusion) des taux de séroprotection de 100 % ont été mis en évidence pour la varicelle après l'administration de la deuxième dose, indépendamment de l'âge du vacciné à la première dose.

Les taux de séroprotection et les moyennes géométriques des titres (MGTs) contre la varicelle pour le groupe d'analyse complet sont donnés dans le tableau suivant.

	Vaccin MMRV		Vaccin MMRV		Vaccin MMRV
	1ère Dose à		1ère Dose à		1ère Dose à
	9 mois / 2ème Dose		11 mois / 2ème Dose		12 mois / 2ème Dose
	à 12 mois		à 14 mois		à 15 mois
	(N = 527)		(N = 480)		(N = 466)
	6 semaines	6 semaines	6 semaines	6 semaines	6 semaines	6 semaines
	après	après	après	après	après	après
	1ère Dose	2ème Dose	1ère Dose	2ème Dose	1ère Dose	2ème Dose
Taux de séroprotection pour la Varicelle
[IC 95%]	93.1%	100%	97.0%	100%	96.5%	100%
(titre ≥5 gp ELISA	[90.6; 95.1]	[99.3; 100]	[95.1; 98.4]	[99.2; 100]	[94.4; 98.0]	[99.2; 100]
unités/mL)
Moyennes géométriques des titres
[IC 95%]	12	321	15	411	15	481
(gpELISA unités/mL)	[12; 13]	[293; 352]	[14; 15]	[376; 450]	[14; 15]	[441; 526]

Dans les études cliniques impliquant les sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans et ayant été suivis à long terme après une dose de vaccin, des anticorps détectables contre la varicelle (gp ELISA ≥ 0,6 unités/mL) étaient présents chez 99,1 % (3 092/3 120) à 1 an, 99,4 % (1 382/1 391) à 2 ans, 98,7 % (1 032/1 046) à 3 ans, 99,3 % (997/1 004) à 4 ans, 99,2 % (727/733) à 5 ans et 100 % (432/432) à 6 ans après la vaccination.

Sur une période de suivi de 9 ans, les MGT et le pourcentage de sujets ayant des titres en anticorps VZV ≥ 5 gp ELISA unités/mL chez les sujets ayant reçu deux doses étaient supérieurs à ceux des sujets ayant reçu une dose pour la première année de suivi, et comparables durant la période de suivi globale. Le taux cumulé de persistance des anticorps VZV avec les deux schémas est resté très élevé après 9 ans de suivi (99,0 % pour le groupe ayant reçu une dose et 98,8 % pour le groupe ayant reçu deux doses).

Dans les études cliniques impliquant des sujets sains âgés de 13 ans et plus ayant reçu 2 doses de vaccin, des anticorps détectables contre la varicelle (gp ELISA≥ 0,6 unités/ mL) étaient présents chez 97,9 % (568/580) à 1 an, 97,1 % (34/35) à 2 ans, 100 % (144/144) à 3 ans, 97 % (98/101) à 4 ans, 97,5 % (78/80) à 5 ans et 100 % (45/45) à 6 ans après la vaccination.

Une augmentation du taux des anticorps a été observée chez les sujets vaccinés après exposition au virus sauvage de la varicelle, ce qui pourrait indiquer une persistance à long terme des anticorps après vaccination dans ces études. La durée de la réponse immunitaire suite à l'administration du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) en l'absence d'effet rappel naturel n'est pas connue (voir rubrique 4.2).

La mémoire immunitaire a été démontrée par l'administration d'une dose de rappel du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) 4 à 6 ans après la première vaccination chez 419 sujets âgés de 1 à 17 ans au moment de la primovaccination. Les Moyennes Géométriques des Titres (MGT) sont passées de 25,7 gp ELISA unités/mL avant la dose de rappel à 143,6 gp ELISA unités/mL environ 7 à 10 jours après la dose de rappel.

L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas demandée pour les vaccins.

Les études de tolérance pré-cliniques classiques n'ont pas été effectuées, dans la mesure où il n'y a pas de données pré-cliniques particulières concernant la tolérance, autres que les données déjà incluses dans les autres sections du RCP.

Saccharose, gélatine hydrolysée, urée, chlorure de sodium, L-glutamate monosodique, phosphate disodique anhydre, phosphate monopotassique, chlorure de potassium.

Pour toute information concernant les traces de composants résiduels, voir rubriques 2, 4.3 et 4.4.

Après reconstitution, le vaccin doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité a été démontrée pendant 30 minutes entre 20°C et 25°C.

Jeter le vaccin s'il n'est pas utilisé dans les 30 minutes suivant sa reconstitution.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Flacon de 3 ml (verre) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) et un capuchon amovible (aluminium).

Seringue préremplie de 1 ml (verre) munie d'un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle) et d'un capuchon d'embout (caoutchouc styrène-butadiène), sans aiguille.

Seringue préremplie de 1 ml (verre) munie d'un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle), et d'un capuchon d'embout (caoutchouc styrène-butadiène), avec deux aiguilles séparées dans une plaquette thermoformée.

Seringue préremplie de 1 ml (verre) munie d'un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle), avec aiguille.

Pour reconstituer le vaccin, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables fournie dans la seringue préremplie.

Deux aiguilles séparées peuvent être disponibles dans le conditionnement secondaire de la présentation contenant les seringues préremplies sans aiguille attachée: une aiguille sera utilisée pour la reconstitution et une autre pour l'injection. L'aiguille doit être fermement placée sur l'embout de la seringue et sécurisée par une rotation d'un quart de tour (90°).

Injecter la totalité du contenu de la seringue préremplie dans le flacon contenant la poudre. Agiter doucement afin de mélanger parfaitement. Reprendre la totalité du contenu dans la même seringue fournie et injecter le vaccin par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Le vaccin reconstitué doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou tout changement de l'aspect physique. Le vaccin ne doit pas être utilisé s'il est noté la présence de particules ou si l'apparence n'est pas celle d'un liquide clair incolore à jaune pâle après reconstitution.

Il est important d'utiliser une seringue et une aiguille stériles, différentes pour chaque patient afin de prévenir la transmission d'agents infectieux d'un sujet à un autre.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 362 766-2 ou 34009 362 766 2 8: poudre en flacon (verre) avec un bouchon (caoutchouc butyle) + 0,5 ml de solvant en seringue préremplie (verre) avec un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle) et un capuchon (caoutchouc styrène-butadiène) - boîte de 1.

· 364 671-9 ou 34009 364 671 9 4: poudre en flacon (verre) avec un bouchon (caoutchouc butyle) + 0,5 ml de solvant en seringue préremplie (verre) avec un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle), avec aiguille - boîte de 1.

· 364 677-7 ou 34009 364 677 7 4: poudre en flacon (verre) avec un bouchon (caoutchouc butyle) + 0,5 ml de solvant en seringue préremplie (verre) avec un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle) et un capuchon (caoutchouc styrène-butadiène) - boîte de 10.

· 364 682-0 ou 34009 364 682 0 7: poudre en flacon (verre) avec un bouchon (caoutchouc butyle) + 0,5 ml de solvant en seringue préremplie (verre) avec un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle), avec aiguille - boîte de 10.

· 368 764-1 ou 34009 368 764 1 5: poudre en flacon (verre) avec un bouchon (caoutchouc butyle) + 0,5 ml de solvant en seringue préremplie (verre) avec un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle) et un capuchon (caoutchouc styrène-butadiène), avec 2 aiguilles séparées - boîte de 1.

· 368 765-8 ou 34009 368 765 8 3: poudre en flacon (verre) avec un bouchon (caoutchouc butyle) + 0,5 ml de solvant en seringue préremplie (verre) avec un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle) et un capuchon (caoutchouc styrène-butadiène), avec 2 aiguilles séparées - boîte de 10.

Evénements indésirables	Fréquence
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Lymphadénopathie, Lymphadénite, Thrombocytopénie.	Rare
Troubles du système nerveux
Céphalées, Somnolence	Peu fréquent
Apathie, Nervosité, Agitation, Hypersomnie, Rêves anormaux, Changements émotionnels, Démarche anormale, Convulsions fébriles, Tremblements	Rare
Troubles oculaires
Conjonctivite	Peu fréquent
Conjonctivite aiguë, larmoiement, œdème de la paupière, irritation	Rare
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Otalgie	Rare
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Toux, Congestion nasale, Congestion respiratoire, Rhinorrhée	Peu fréquent
Sinusite, Eternuement, Congestion pulmonaire, Epistaxis, Rhinite, Respiration Sifflante (wheezing), Bronchite, Infection respiratoire, Pneumonie	Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie	Peu fréquent
Infections et infestations
Infection respiratoire haute	Fréquent
Grippe, Gastro-entérite, Otite, Otite moyenne, Pharyngite, Varicelle, Exanthème viral, Infection virale	Peu fréquent
Infection, Candidose, Syndrome pseudo-grippal, Morsure/piqûre non-venimeuse	Rare
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée, Vomissements	Peu fréquent
Douleur abdominale, nausées, flatulences, rectorragie, aphte	Rare
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Eruption, Eruption de type rougeole/rubéole, Eruption de type varicelle (réaction généralisée avec une médiane à 5 lésions)	Fréquent
Dermatite de contact, Eruption au niveau de la couche culotte, Erythème, Miliaire rouge, Prurit, Urticaire	Peu fréquent
Rougeur, Vésicule, Dermatite atopique, Eczéma, Acné, Herpès simplex, Eruption de type urticaire, Contusion, Dermatite, Eruption médicamenteuse, Impétigo, Infection de la peau, Rougeole, Coup de soleil	Rare
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Douleur musculo-squelettique, Myalgies, Douleur de la hanche, de la jambe ou du cou, Raideur	Rare
Troubles vasculaires
Extravasation	Rare
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fièvre	Très fréquent
Au site d'injection: érythème, éruption, douleur/sensibilité, tuméfaction et éruption de type varicelle (médiane à 2 lésions au site d'injection)	Fréquent
Asthénie / fatigue; Ecchymose, hématome, induration, éruption au site d'injection; Malaise	Peu fréquent
Eczéma, grosseur, chaleur, éruption de type urticaire, décoloration, inflammation, raideur, traumatisme, rugosité/sécheresse au site d'injection; Œdème/Gonflement, Douleur/Sensibilité, Sensation de chaleur, Chaleur au toucher, Hémorragie au point de ponction veineuse; Anomalie des lèvres	Rare
Troubles psychiatriques
Irritabilité	Fréquent
Pleurs, Insomnie, Troubles du sommeil	Peu fréquent

Evénements indésirables	Fréquence
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Eruption type varicelle (réaction généralisée avec une médiane de 5 lésions)	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fièvre (température prise par voie orale) ≥ 37,7°C; Erythème, douleur et gonflement au site d'injection	Très fréquent
Eruption, prurit au site d'injection; éruption de type varicelle au site d'injection (médiane à 2 lésions)	Fréquent
Ecchymose, hématome, induration, engourdissement, chaleur au site d'injection	Peu fréquent
Lourdeur, Hyperpigmentation et Raideur	Rare

Evénements indésirables⁺
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Anémie Aplasique, Thrombocytopénie (incluant purpura thrombopénique idiopathique), Lymphadénopathie
Troubles du système nerveux
Accident vasculaire cérébral, Convulsions fébriles et non-fébriles, Syndrome de Guillain-Barré, Myélite transverse, Paralysie de Bell, Ataxie*, Vertiges/sensation vertigineuse, Paresthésie, Méningite aseptique
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Pneumonie
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Syndrome de Stevens-Johnson; Erythème polymorphe; Purpura de Henoch-Schönlein; Infections bactériennes secondaires de la peau et des tissus mous, y compris Impétigo et Cellulite
Infections et infestations
Encéphalite, Pharyngite, Varicelle (souche vaccinale), Pneumonie, Zona*^‡±
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Irritabilité
Troubles du système immunitaire
Anaphylaxie (incluant choc anaphylactique) et phénomènes liés tels que œdème angioneurotique, œdème facial et œdème périphérique; Anaphylaxie chez des sujets avec ou sans antécédents d'allergie
Troubles gastro-intestinaux
Nausées, Vomissements