RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/03/2013
IDARUBICINE TEVA 1 mg/ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 1 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Un flacon de 5 ml de solution pour perfusion contient 5 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Un flacon de 10 ml de solution pour perfusion contient 10 mg de chlorhydrate d'idarubicine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour perfusion.
Solution claire, de couleur orange tirant vers le rouge, sans particules visibles.
pH: 3.0 à 4.0
Osmolarité: 281 mOsm/kg
4.1. Indications thérapeutiques
L'idarubicine est indiquée:
· Pour le traitement de la leucémie myéloblastique aiguë (également connue sous le nom de leucémie myéloide aiguë). Ce type de leucémie était préalablement nommé « leucémie aiguë non lymphoblastique » ou LANL) chez les adultes, pour l'induction d'une rémission chez des patients non traités ou en rechute ou réfractaires.
· Pour le traitement de la leucémie lymphocytaire aiguë (aussi connue sous le nom de leucémie lymphoblastique aiguë ou LLA) en traitement de deuxième intention chez les adultes et les enfants.
L'idarubicine peut être utilisée en association lors de protocoles chimiothérapiques impliquant d'autres agents cytotoxiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
Avertissement
Pour injection intraveineuse uniquement ! Non destiné à un usage intrathécal.
Administration
L'injection de chlorhydrate d'idarubicine doit être effectuée exclusivement par voie intraveineuse et la solution reconstituée doit passer par la tubulure d'une perfusion intraveineuse de 0,9 % de chlorure de sodium s'écoulant librement pendant 5 à 10 minutes. Cette technique minimise le risque de thrombose ou d'extravasation périveineuse qui peut entraîner une cellulite grave et une nécrose. La sclérose veineuse peut être provoquée par une injection faite dans des petites veines ou suite à des injections répétées dans la même veine.
Posologie
La dose est calculée en fonction de la surface corporelle.
Leucémie myéloblastique aigue (LMA)
Adultes:
· 12 mg/m2/jour par voie intraveineuse pendant 3 jours en association avec de la cytarabine.
ou
· 8 mg/m2/jour par voie intraveineuse pendant 5 jours avec ou sans association.
Leucémie lymphocytaire aiguë (LLA)
Adultes
· La dose recommandée chez les adultes est de 12 mg/m2 par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours, dans des protocoles d'association adéquats.
Enfants
· 10 mg/m2 par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours, dans des protocoles d'association adéquats.
L'état hématologique du patient, le protocole chimiothérapeutique utilisé et la posologie des autres agents cytotoxiques quand ils sont utilisés en association doivent être pris en compte quel que soit le schéma posologique.
L'administration du second traitement doit être retardée chez les patients qui développent une mucosite grave, jusqu'au rétablissement total et une réduction de la dose de 25 % est recommandée.
Un ajustement de la posologie peut être requis chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
· Hypersensibilité au chlorhydrate d'idarubicine ou à l'un des excipients, à d'autres anthracyclines ou à d'autres anthracénédiones.
· Insuffisance hépatique grave (voir rubrique 4.4).
· Insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.4).
· Myélosuppression persistante.
· Infections non contrôlées.
· Insuffisance cardiaque grave.
· Cardiomyopathie.
· Infarctus du myocarde récent.
· Arythmies graves.
· Traitement préalable avec des doses cumulées maximales d'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines et anthracénédiones (voir rubrique 4.4).
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· Association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Non destiné à un usage intrathécal.
Général - Idarubicine Teva ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'une chimiothérapie cytotoxique.
Cela permettra d'effectuer un traitement immédiat et efficace en cas de complications graves de la maladie et/ou du traitement (par exemple: hémorragie, infection prédominante).
Les patients doivent se rétablir d'une toxicité aiguë (comme une stomatite, neutropénie, thrombocytopénie et une infection généralisée) d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter un traitement par Idarubicine Teva.
Toxicité hématologique:
Idarubicine Teva est un puissant myélosuppresseur. Une myélosuppression grave se manifestera chez tous les patients ayant reçu une dose thérapeutique de cet agent. Il faut effectuer un bilan hématologique comprenant une numération des différents leucocytes, avant et pendant chaque cycle de traitement.
Une leucopénie et/ou une neutropénie, réversibles et dose-dépendantes, sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de l'idarubicine et constituent les effets toxiques aigus limitant l'effet de la dose les plus fréquents pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont généralement graves, une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi se manifester. Le nombre des neutrophiles et des plaquettes atteint généralement leur nadir entre 10 et 14 jours après l'administration; cependant, dans la plupart des cas, le nombre des cellules redevient normal au cours de la troisième semaine de traitement. Les conséquences cliniques d'une myélosuppression (ou dépression médullaire) grave peuvent être de la fièvre, des infections, une septicémie, un choc septique, une hémorragie, une hypoxie tissulaire ou le décès.
Leucémie secondaire - Des leucémies secondaires, précédées ou non d'une phase préleucémique, ont été signalées chez les patients traités aux anthracyclines, incluant l'idarubicine. La leucémie secondaire est plus courante lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, lorsque les patients ont reçu au préalable un lourd traitement avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées progressivement. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans.
Fonction cardiaque:
Le risque de cardiotoxicité lors des traitements par anthracyclines peut se manifester par des évènements précoces (c'est-à-dire aigus) ou tardifs (c'est-à-dire retardés).
Evénements précoces (ou aigus): Une solide évaluation du rapport bénéfice-risque doit être établie pour décider de poursuivre le traitement par idarubicine chez les patients présentant une fonction cardiaque affaiblie. Les manifestations précoces de la cardiotoxicité de l'idarubicine sont principalement la tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme comme des modifications non spécifiques du segment ST et de l'onde T., des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie; un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne permettent généralement pas de prédire une manifestation tardive de cardiotoxicité. Ils sont rarement graves sur le plan clinique, et ne sont généralement pas une cause d'arrêt du traitement par idarubicine.
Tant qu'il n'y aura pas de méthode fiable pour prédire l'insuffisance cardiaque congestive aiguë, la cardiomyopathie induite par des anthracyclines continuera à être habituellement associée à une réduction persistance du voltage QRS, à une augmentation au-delà des limites de l'intervalle de temps systolique (prophylaxie suite à une exposition/fraction d'éjection ventriculaire gauche) et à une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche comparée aux valeurs de référence obtenues avant le début du traitement.
Evénements tardifs (ou retardés): Les manifestations tardives de cardiotoxicité apparaissent habituellement vers la fin du traitement, ou 2 à 3 mois après son terme. Des événements tardifs, pouvant survenir plusieurs mois et même plusieurs années après le traitement, ont aussi été signalés. La cardiomyopathie tardive se manifeste par une fraction d'éjection ventriculaire gauche et/ou des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. Des effets subaigus tels que péricardite et myocardite ont également été signalés. L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) menaçant le pronostic vital est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et constitue une toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.
Une dose cumulée d'Idarubicine Teva ne peut pas encore être définie. Toutefois, une cardiomyopathie liée à l'idarubicine a été signalée dans 5 % des cas chez des patients recevant des doses intraveineuses cumulées de 150 à 290 mg/m2.
Avant de suivre un traitement par Idarubicine, la fonction cardiaque doit être évaluée, celle-ci doit également être surveillée pendant tout le traitement pour minimiser le risque d'une insuffisance cardiaque grave. Ce risque peut être diminué avec une surveillance régulière de la fraction d'éjection ventriculaire gauche pendant le traitement, et, par un arrêt du traitement par Idarubicine au premier signe d'insuffisance cardiaque. Un scanner en angiographie multiplane (MUGA) et une échocardiographie (ECHO) sont des méthodes quantitatives appropriées pour évaluer la fonction cardiaque de façon régulière. Une évaluation initiale de la fonction cardiaque avec un ECG et un scanner MUGA ou une ECHO est recommandée, spécialement chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité. Une évaluation de la FEVG doit être faite par des MUGA ou ECHO répétées, en particulier avec des doses cumulatives d'anthracyclines élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être régulière pendant tout le suivi. Les facteurs de risque pour une toxicité cardiaque sont: maladie cardiovasculaire déclarée ou latente, radiothérapie précédente ou en association de la zone médiastinale ou péricardique, traitement antérieur par anthracyclines ou anthracènediones, et utilisation en association de médicament qui supprime la contractilité cardiaque ou médicament cardiotoxique (tel que le trastuzumab). Les anthracyclines incluant l'idarubicine ne doivent pas être administrées en association avec d'autres agents cardiotoxiques à moins que la fonction cardiaque du patient soit surveillée étroitement. Les patients recevant des anthracyclines après avoir arrêtés un traitement avec d'autres agents cardiotoxiques, spécialement ceux ayant une longue demi-vie comme le trastuzumab, peuvent également être à haut risque de développer une cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab est approximativement 28,5 jours et peut rester dans la circulation générale jusqu'à 24 semaines. Par conséquent, quand c'est possible les médecins doivent éviter une thérapie à base d'anthracyclines jusqu'à 24 semaines après l'arrêt du traitement par trastuzumab. Si des anthracyclines sont utilisées avant cette période, il est recommandé de surveiller soigneusement la fonction cardiaque.
La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Cependant une cardiotoxicité peut survenir sous idarubicine à des doses cumulées faibles qu'il y ait ou non des facteurs de risque.
Chez les nourrissons et les enfants, il semble y avoir une plus grande sensibilité à la cardiotoxicité induite par les anthracyclines, une évaluation régulière à long terme de la fonction cardiaque doit être réalisée. Il est probable que la toxicité de l'idarubicine et d'autres anthracyclines ou anthracènediones soit additive.
Fonction hépatique et rénale:
Etant donné que l'insuffisance hépatique et/ou rénale peut affecter l'élimination de l'idarubicine, la fonction hépatique et rénale doit être évaluée par des tests de laboratoire clinique conventionnels (en utilisant de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique comme indicateurs) avant et pendant le traitement. Dans un certain nombre d'essais cliniques de Phase III, le traitement n'a pas été donné si les taux de bilirubine et/ou de créatinine sérique dépassaient 2 mg/dl. Avec d'autres anthracyclines une réduction de la dose de 50 % est généralement prescrite si les taux de bilirubine et de créatinine sont compris entre 1,2 et 2,0 mg/dl.
Evènements gastro-intestinaux
L'idarubicine est émétique. Une mucosite (essentiellement stomatite, plus rarement œsophagite) apparaît généralement peu après l'administration du médicament, et si elle est grave, elle peut évoluer vers l'ulcération des muqueuses en quelques jours. La plupart des patients guérissent de ces effets à la 3ème semaine de traitement.
Effets sur le site d'injection:
Une phlébosclérose peut être provoquée par une injection faite dans des petites veines ou suite à des injections répétées dans la même veine. Le risque de phlébite/thrombophlébite au site d'injection peut être minimisé en suivant les procédures d'administration recommandées.
Syndrome de lyse tumorale:
Le catabolisme important des purines qui accompagne la rapide lyse des cellules cancéreuses (syndrome de lyse tumorale) induite par l'idarubicine peut entraîner une hyperuricémie. Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate, de calcium et de créatinine doivent être évalués après tout traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l'emploi d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.
Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité aux infections:
L'administration de vaccins à virus vivants ou à virus vivants atténués chez les patients immunodéprimés avec un agent chimiothérapeutique incluant l'Idarubicine, peut engendrer des infections graves voir fatales.
La vaccination avec un vaccin à virus vivant doit être évitée chez les patients traités par Idarubicine, les vaccins à virus inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut être diminuée.
Système reproducteur:
Il est recommandé aux patients du sexe masculin traités à l'idarubicine de se renseigner sur une éventuelle conservation du sperme avant le traitement car il est possible que le traitement à l'idarubicine entraîne une infertilité et/ou une génotoxicité sur les spermatozoïdes. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et attendre au moins 3 mois après le terme du traitement pour le faire.
Les femmes ne doivent pas être enceintes pendant un traitement à l'idarubicine.
Les femmes en âge de procréer et les hommes de tous âges doivent utiliser des mesures contraceptives (voir rubrique 4.6)
Autres:
L'utilisation d'idarubicine et de phénytoïne ou de fosphénytoïne n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébites et d'accidents thromboemboliques, y compris d'embolie pulmonaire, ont été signalés suite à l'administration d'idarubicine.
Ce produit peut provoquer une coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après son administration et les patients doivent en être avertis.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
· Le produit est un puissant myélosuppresseur et les régimes de chimiothérapie combinée contenant d'autres agents dont l'action est similaire peuvent entraîner des effets myélosuppresseurs supplémentaires. (voir rubrique 4.4).
· Les changements de la fonction hépatique ou rénale provoqués par des traitements associés peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique et l'efficacité thérapeutique et/ou la toxicité de l'idarubicine. (voir rubrique 4.4).
· L'utilisation d'idarubicine en association avec une chimiothérapie et avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés agissant sur le cœur (par exemple des inhibiteurs calciques) exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.
· Un contact prolongé avec toute solution présentant un pH alcalin doit être évité car il aurait comme conséquence la détérioration du médicament. L'idarubicine ne doit pas être mélangée avec de l'héparine car un précipité pourrait se former, il n'est pas recommandé de mélanger ce médicament avec d'autres substances actives.
· Un effet myélosuppresseur additif peut apparaître quand une radiothérapie est faite conjointement ou 2 à 3 semaines avant le début du traitement.
+ Vaccin contre la fièvre jaune:
Risque de maladie systémique potentiellement mortelle.
+ Vaccins vivants atténués (à l'exception de celui contre la fièvre jaune):
Risque de maladie systémique potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les sujets dont le système immunitaire est déjà affaibli par une maladie. Utiliser si possible un vaccin inactivé (vaccination contre la poliomyélite).
+ Phénytoïne et fosphénytoïne:
Risque d'aggravation des convulsions causées par la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque accru de toxicité ou perte de l'efficacité du cytotoxique par l'augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine, Tacrolimus:
Il existe un risque d'immunosuppression excessive avec prolifération lymphatique.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l'accroissement du risque thrombotique en cas de maladies tumorales, l'utilisation de traitements anticoagulants est fréquente. La haute variabilité individuelle de la coagulation pendant les maladies et l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse requièrent, si l'on décide de traiter le patient avec des anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence de la surveillance de l'INR (International Normalised Ratio).
On ne dispose pas de données adéquates concernant l'utilisation de l'idarubicine chez les femmes enceintes. Des études menées sur des animaux ont montré une embryotoxicité et une tératogénicité chez le rat mais pas chez le lapin (voir rubrique 5.3). Basé sur les résultats d'études menées sur des animaux et sur le mécanisme d'action de l'idarubicine, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, et particulièrement au cours du premier trimestre, à moins que cela ne soit absolument nécessaire. Le bénéfice du traitement par rapport au risque potentiel encouru par le fœtus devra être évalué au cas par cas.
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des contraceptifs efficaces tout au long du traitement et pour les hommes jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.
On ignore si l'idarubicine passe dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué à cause des effets potentiellement toxiques pour le nouveau-né.
Fertilité
L'idarubicine peut provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Il n'y a pas de données relatives aux effets de l'idarubicine sur la fertilité féminine. Chez les animaux, des effets secondaires de l'idarubicine ont été signalés (voir rubrique 5.3).
Si, au terme du traitement, la patiente désire avoir un enfant, elle devra demander conseil à un généticien.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Une forte myélosuppression et une forte toxicité cardiaque sont les deux effets indésirables principaux. Pour obtenir plus de renseignements, veuillez consulter la rubrique 4.4.
Les effets indésirables ont été énumérés dans le tableau ci-dessous avec les fréquences MedDRA. A l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
|
Très fréquent: |
≥ 1/10 |
|
|
Fréquent: |
≥1/100 et <1/10 |
|
|
Peu fréquent: |
≥1/1000 et <1/100 |
|
|
Rare: |
≥1/10000 et <1/1000 |
|
|
Très rare: |
<1/10000 |
|
|
Fréquence indéterminée: |
Ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles |
|
Système d'organe |
|
|
|
Fréquence |
Effets secondaires |
|
|
Infections et infestations: |
|
|
|
Très fréquent |
Episodes infectieux. |
|
|
Peu fréquent |
Sepsie, Septicémie. |
|
|
Tumeurs bénignes, malignes et non précisés (inclus. kystes et polypes): |
|
|
|
Peu fréquent |
Leucémies secondaires (leucémie myéloblastique aiguë et syndrome myélodysplasique). |
|
|
Affections hématologiques et du système lymphatique: |
|
|
|
Très fréquent |
Anémie. |
|
|
Affections du système immunitaire: |
|
|
|
Très rare |
Anaphylaxie. |
|
|
Affections du métabolisme et de la nutrition: |
|
|
|
Très fréquent |
Anorexie. |
|
|
Peu fréquent |
Syndrome de lyse tumorale. |
|
|
Fréquence indéterminée |
Hyperphosphatémie. |
|
|
Affections du système nerveux: |
|
|
|
Rare |
Hémorragie cérébrale. |
|
|
Affections cardiaques: |
|
|
|
Fréquent |
Cardiomyopathies (dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop). |
|
|
|
Bradycardie. |
|
|
Peu fréquent |
Anomalies décelées à l'électrocardiogramme, telles que les modifications non spécifiques du segment ST et de l'onde T. |
|
|
|
Insuffisance cardiaque congestive. |
|
|
Très rare |
Myocardite. |
|
|
Affections vasculaires |
|
|
|
Fréquent |
Phlébite. |
|
|
Peu fréquent |
Choc. |
|
|
Très rare |
Embolie pulmonaire. |
|
|
Affections gastro-intestinales: |
|
|
|
Très fréquent |
Nausées, vomissements. |
|
|
Fréquent |
Saignements du tractus gastro-intestinal. |
|
|
Peu fréquent |
Œsophagite. |
|
|
Très rare |
Erosions/ulcération. |
|
|
Affections hépatobiliaires: |
|
|
|
Fréquent |
Augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine. |
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: |
|
|
|
Très fréquent |
Alopécie (souvent réversible). |
|
|
Fréquent |
Erythème, démangeaisons. |
|
|
Peu fréquent |
Hyperpigmentation de la peau et des ongles. |
|
|
Très rare |
Erythème des extrémités. |
|
|
Affections du rein et des voies urinaires: |
|
|
|
Très fréquent |
Coloration de l'urine en rouge pendant 1 à 2 jours après l'administration. |
|
|
Fréquence indéterminée |
Hyperuricémie. |
|
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: |
|
|
|
Très fréquent |
Fièvre. |
|
Système hématopoïétique:
Le plus grave des effets indésirables du traitement par idarubicine est une myélosuppression forte. Cependant, celle-ci est nécessaire pour l'éradication des cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).
La numération des leucocytes et des thrombocytes atteint habituellement son nadir 10-14 jours après l'administration du chlorhydrate d'Idarubicine. L'hémogramme revient à un niveau normal généralement durant la 3ème semaine de traitement. Pendant la phase de myélosuppression grave, des décès dus à des infections et/ou des hémorragies ont été signalés.
Les conséquences cliniques de la myélosuppression peuvent être: fièvre, sepsis, choc septique, hémorragies et hypoxies des tissus qui peuvent être fatales. Si une neutropénie fébrile arrive, un traitement par antibiotiques par voie intraveineuse est recommandé.
Cardiotoxicité:
L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) menaçant le pronostic vital est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et constitue une toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament. (Voir rubrique 4.4).
De très fortes doses d'idarubicine pourraient provoquer une toxicité myocardique aiguë dans les 24 heures suivant l'administration et une grave myélosuppression au terme d'une ou deux semaines. Le traitement doit être symptomatique tout au long de cette période et doit utiliser des mesures telles que la transfusion sanguine et l'installation en chambre stérile. Une insuffisance cardiaque retardée a été signalée avec les anthracyclines, survenant plusieurs mois après le surdosage. Les patients doivent être placés sous étroite surveillance et en cas de manifestation d'insuffisance cardiaque, interrompre le traitement à l'idarubicine et consulter un cardiologue.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Anthracyclines et apparentés, Code ATC: L01DB06.
L'idarubicine est un agent intercalant de l'ADN, de la famille des anthracyclines, qui interagit avec l'enzyme topo-isomérase II et qui a un effet inhibiteur sur la synthèse de l'acide nucléique.
L'idarubicine démontre une activité anti-tumorale contre la leucémie et les lymphomes des souris; dans les deux cas elle est administrée par voie intraveineuse et orale. Des études in vitro menées sur des cellules de souris et humaines, résistantes à l'anthracycline, ont démontré que l'idarubicine à un faible taux de résistance croisée.
La modification de la position 4 de la structure d'anthracycline donne au composé une haute lipophilie qui a comme conséquence un taux élevé de captage cellulaire comparé à la doxorubicine et à la daunorubicine.
L'idarubicine a démontré avoir une meilleure dilution que la daunorubicine et être un agent efficace contre la leucémie et les lymphomes des souris, à la fois par voie intraveineuse et orale. Des études in vitro menées sur les cellules de souris et humaines, résistantes à l'anthracycline, ont démontré que l'idarubicine a une moins bonne résistance croisée que la doxorubicine et la daunorubicine. Des études sur la toxicité cardiaque chez les animaux ont révélé que l'idarubicine a un meilleur indice thérapeutique que la doxorubicine et la daunorubicine. Son métabolite principal, l'idarubicinol, a démontré, in vitro et in vivo, avoir une activité anti-tumorale chez les modèles expérimentaux. Chez les rats, l'idarubicinol administré aux mêmes doses que la substance active est nettement moins cardiotoxique que l'idarubicine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après une administration par voie intraveineuse aux patients ayant une fonction rénale et hépatique normale, l'idarubicine est éliminée de la circulation générale avec une demi-vie d'élimination comprise entre 11 et 25 heures et est largement métabolisée par le CYP2C9 et le CYP2D6 en un métabolite actif, l'idarubicinol, qui est plus lentement éliminé avec une demi-vie d'élimination comprise entre 41 et 69 heures. Le médicament est éliminé par excrétion biliaire et rénale, en grande partie sous forme d'idarubicinol.
Des études sur les concentrations cellulaires médicamenteuses (cellules sanguines nucléées et de moelle osseuse), chez des patients atteints de leucémie, ont démontré que les concentrations cellulaires maximales d'idarubicine sont atteintes quelques minutes après l'injection. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol dans les cellules sanguines nucléées et de moelle osseuse représentent plus de cent fois les concentrations plasmatiques. Les taux de disparition de l'idarubicine du plasma et des cellules sont presque comparables à la demi-vie finale qui est d'une durée moyenne de 15 heures. La demi-vie finale de l'idarubicinol dans les cellules est d'environ 72 heures.
Des études in vitro ont démontré que la liaison aux protéines plasmiques de l'idarubicine est d'au moins 95 %. Cette donnée doit être prise en compte lorsque l'utilisation de ce produit en association avec d'autres médicaments est envisagée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Suite à une administration unique par voie intraveineuse à des souris, des rats et des chiens, l'organe cible principal était le système hématologique et dans le cas des chiens il y avait aussi le système gastro-intestinal.
Pendant une période de 13 semaines, on a administré à des rats et à des chiens des doses uniques par voie intraveineuse de 0,4 mg/kg et de 0,3 mg/kg respectivement, pendant 3 jours consécutifs, les organes cibles étant les suivants: Le système hémolymphopoïétique (diminution des leucocytes, des érythrocytes et des paramètres relatifs et des plaquettes; atrophie et involution de la rate et du thymus), le tractus gastro-intestinal (inflammation de l'intestin et/ou érosions), la fonction hépatique (nécrose, stéatose), rénale (dégénération tubulaire ou atrophie), testiculaire (inhibition de la spermatogenèse).
L'idarubicine est mutagène. La substance entraîne des mutations génétiques et chromosomiques dans toute une série de systèmes soumis à des tests.
L'idarubicine s'est avérée tératogénique et embryotoxique chez les rats, mais pas chez les lapins.
L'idarubicine s'est avérée cancérogène chez les rats, et ce même après une dose unique administrée par voie intraveineuse.
Dans le cadre d'une étude de tolérance locale chez le chien, des cas de nécrose tissulaire ont été signalés après une application paravasale.
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
Un contact prolongé avec toute solution présentant un pH alcalin doit être évité car il aurait comme conséquence la détérioration du médicament. L'injection d'idarubicine ne doit pas être mélangée avec de l'héparine car un précipité pourrait se former, il n'est pas recommandé de mélanger ce médicament avec d'autres substances actives.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Une fois le flacon ouvert, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Idarubicine Teva 5 mg/5 ml solution pour perfusion
Un flacon en verre transparent de 5 ml, fermée par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une fermeture hermétique d'ouverture facile en aluminium bleu.
Idarubicine Teva 10 mg/10 ml solution pour perfusion
Un flacon en verre transparent de 14 ml, fermée par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une fermeture hermétique d'ouverture facile en aluminium bleu.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les recommandations suivantes, relatives à la protection du produit, sont données du fait de la nature toxique de cette substance:
Ce produit ne doit être utilisé que par du personnel ayant été formé pour assurer une manipulation sûre de telles préparations.
Les employées enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.
Le personnel qui s'occupe d'administrer les injections d'idarubicine doit porter des vêtements de protection: lunettes de protection, blouses de laboratoire ainsi que gants et masques jetables.
Tous les articles utilisés pour l'administration et le nettoyage, y compris les gants, doivent être placés dans des sacs poubelles de haut risque pour être incinérés à haute température.
La solution est hypotonique et la procédure d'administration recommandée décrite ci-après doit être suivie.
Administration intraveineuse:
L'injection d'idarubicine doit être faite exclusivement par voie intraveineuse. Une administration lente d'une durée pouvant aller de 5 à 10 minutes au moyen de la tubulure d'une perfusion intraveineuse de 0,9 % de chlorure de sodium s'écoulant librement doit être suivie. Une injection directe par pulsion n'est pas recommandée à cause du risque d'extravasation, qui peut survenir même en présence d'un retour de sang approprié sous l'effet de l'aspiration de l'aiguille, voir rubrique 4.4.
En cas de pertes ou de fuites, traiter avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium (1 % de chlore disponible), de préférence par un trempage dans la solution, puis dans de l'eau.
Tous les matériaux de nettoyage doivent être jetés comme cela a été indiqué préalablement. Tout contact accidentel avec la peau et les yeux doit être traité immédiatement par un abondant rinçage à l'eau ou avec une solution de bicarbonate de sodium, consultez immédiatement un médecin.
Jeter toute solution inutilisée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
IMMEUBLE PALATIN, 1
1, COURS DU TRIANGLE
92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 577 904-0 ou 34009 577 904 0 0: 5 ml en flacon (verre Type I).
· 577 905-7 ou 34009 577 905 7 8: 10 ml en flacon (verre Type I).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.