Résumé des Caractéristiques du Produit

Bicalutamide ..................................................................................................................................... 50 mg

Comprimés pelliculés blancs à blanchâtres, ronds, biconvexes, avec l'inscription «BC50 » sur une face et plaine sur l'autre face.

Traitement du cancer avancé de la prostate associé à un traitement par un analogue de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou à une castration chirurgicale (dose quotidienne: 50 mg de bicalutamide).

ORMANDYL est indiqué soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie chez des patients atteints de cancer de la prostate localement avancé présentant un risque élevé de progression de la maladie (dose quotidienne 150 mg) (voir rubrique 5.1).

Le traitement par le ORMANDYL doit être débuté au moins 3 jours avant de commencer le traitement par un analogue de la LHRH, ou en même temps que la castration chirurgicale.

ORMANDYL est à prendre sans interruption pendant au moins 2 ans ou jusqu'à la progression de la maladie.

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Il n'y a pas de données sur l'utilisation d'ORMANDYL chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. Une accumulation accrue peut survenir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

L'observance est améliorée si le médicament est pris à la même heure chaque jour.

L'administration de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride concomitante à la prise de bicalutamide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

Le bicalutamide est métabolisé dans le foie. Les résultats des recherches laissent penser que l’élimination du bicalutamide est susceptible d’être ralentie chez les patients insuffisants hépatiques sévères et que ce ralentissement pourrait entraîner une augmentation de l’accumulation du bicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

De rares atteintes hépatiques sévères ont été observées avec le bicalutamide dont certaines ont présentées une issue fatale (voir rubrique 4.8). Le traitement par bicalutamide doit être arrêté en cas de changements sévères.

Des tests périodiques de la fonction hépatique sont justifiés pour mettre en évidence d’éventuels changements hépatiques. La majorité des changements est attendue au cours des 6 premiers mois du traitement avec le bicalutamide.

Chez les patients présentant une progression objective de la maladie avec un taux de PSA élevé, l’arrêt du traitement par le bicalutamide doit être envisagé.

Etant donné qu’il n’y a pas de données sur l’utilisation du bicalutamide chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le bicalutamide doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Il est recommandé de pratiquer une surveillance périodique de la fonction cardiaque chez les patients présentant une cardiopathie.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes traités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ou une perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabète pré-existant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevant du bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.

Le bicalutamide a montré une activité inhibitrice du cytochrome P450 (CYP 3A4). Une surveillance toute particulière devra être exercée en cas de co-administration du bicalutamide avec les médicaments métabolisés principalement par le CYP 3A4 (voir les rubriques 4.3 et 4.5).

Ce produit contient du lactose. Les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Aucune interaction pharmacologique ou pharmacocinétique n'a été mise en évidence entre le bicalutamide et les analogues de la LHRH.

Des études in vitro ont montré que l'énantiomère (R) du bicalutamide est un inhibiteur du CYP 3A4 avec des effets inhibiteurs moindres sur l'activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Bien que des études in vitro aient indiqué la possibilité que le bicalutamide inhibe le cytochrome 3A4, plusieurs études cliniques montrent que l'échelle de cette inhibition pour la plupart des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 n'est probablement pas cliniquement significative.

Néanmoins, pour les médicaments ayant un indice thérapeutique étroit métabolisés dans le foie, l'inhibition du CYP3A4 provoquée par le bicalutamide pourrait ne pas être négligeable. De ce fait, l'utilisation concomitante de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride est contre-indiquée.

L'administration concomitante au bicalutamide de composés tels que la cyclosporine et les inhibiteurs calciques doit être pratiquée avec prudence. Une diminution du dosage de ces médicaments pourra être nécessaire, en particulier en cas de réaction médicamenteuse excessive ou indésirable. Concernant la cyclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques et l'état clinique du patient après l'initiation ou l'arrêt du traitement avec le bicalutamide.

La prudence est de mise lors de l'administration de bicalutamide à des patients prenant des médicaments inhibant les processus d'oxydation dans le foie, par exemple: la cimétidine ou le kétoconazole. Cela pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de bicalutamide qui pourrait, en théorie, conduire à une augmentation des effets indésirables.

Des études in vitro ont montré que le bicalutamide peut déloger la warfarine, anticoagulant à base de coumarine, de son site de liaison protéique. Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement le temps de prothrombine si le bicalutamide est débuté chez des patients recevant déjà des anticoagulants à base de coumarine.

ORMANDYL est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas être donné aux femmes enceintes ou allaitantes.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut cependant noter que des sensations vertigineuses ou une somnolence peuvent occasionnellement survenir (voir rubrique 4.8). Tout patient ressentant ces effets doit exercer son activité avec prudence.

Très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (de ≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquents (de ≥ 1/1 000 à <1/100) ; rares (de ≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000) ; non connus (ne pouvant être estimés au vu des données disponibles).

Tableau 1 Fréquence des effets indésirables
Classe de système d’organes	Fréquence	Bicalutamide 150 mg (monothérapie)	Bicalutamide 50 mg (+ analogue de la LHRH)
Affections	Très fréquent		Anémie
hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Anémie
Affections du système	Très fréquent		Sensations vertigineuses
nerveux	Fréquent	Sensations vertigineuses, somnolence	Somnolence
Affections vasculaires	Très fréquent		Bouffées vasomotrices
	Fréquent	Bouffées vasomotrices
Affections gastro-	Très fréquent		Douleurs abdominales,
intestinales	Fréquent	Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulences, nausées	constipation, nausées Dyspepsie, flatulences
Affections de la peau et	Très fréquent	Rash
du tissu sous-cutané	Fréquent	Alopécie, hirsutisme/repousse des cheveux, sécheresse cutanée^d, prurit	Alopécie, hirsutisme/repousse des cheveux, rash, sécheresse cutanée, prurit
Affections du rein et des	Très fréquent		Hématurie
voies urinaires	Fréquent	Hématurie
Affections des organes de reproduction et du	Très fréquent	Gynécomastie et tension mammaire^a	Gynécomastie et tension mammaire^b
sein	Fréquent	Dysfonction érectile	Dysfonction érectile
Troubles généraux et	Très fréquent	Asthénie	Asthénie, œdème
anomalies au site d’administration	Fréquent	Douleur thoracique, œdème	Douleur thoracique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Diminution de l’appétit	Diminution de l’appétit
Affections psychiatriques	Fréquent	Baisse de la libido, dépression	Baisse de la libido, dépression
Affections cardiaques	Fréquent		Infarctus du myocarde (des cas d’issue fatale ont été rapportés)^g, insuffisance cardiaque^g
Affections	Fréquent	Hépatotoxicité, ictère, hypertransaminasémie^c	Hépatotoxicité, ictère, hypertransaminasémie^c
hépatobiliaires	Rare	Insuffisance hépatique^f (des cas d’issue fatale ont été rapportés)	Insuffisance hépatique^f (des cas d’issue fatale ont été rapportés)
Investigations	Fréquent	Prise de poids	Prise de poids
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Hypersensibilité, angio-œdème et urticaire	Hypersensibilité, angio-œdème et urticaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Pneumopathie interstitielle^e (des cas d’issue fatale ont été rapportés)	Pneumopathie interstitielle^e (des cas d’issue fatale ont été rapportés)

^a La majorité des patients recevant du bicalutamide 150 mg en monothérapie présentent une gynécomastie et/ou une tension mammaire douloureuse. Dans les études, ces symptômes ont été considérés comme sévères chez 5 % des patients. La gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément après l’arrêt du traitement, en particulier après un traitement prolongé.

^c Les modifications hépatiques sont rarement sévères et ont été souvent transitoires, en se résolvant ou s’améliorant avec la poursuite du traitement ou après l’arrêt de celui-ci.

^d Du fait des conventions de codage utilisées dans les études menées dans le cancer de la prostate au stade précoce, les événements indésirables de « sécheresse cutanée » ont été codés sous le terme COSTART de « rash ». Aucun descripteur de fréquence séparé ne peut donc être déterminé pour la dose de 150 mg de bicalutamide, cependant il est supposé que la fréquence est la même qu’avec la dose de 50 mg.

^e Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données de pharmacovigilance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables de pneumopathie interstitielle rapportés pendant la période de traitement randomisé du bras 150 mg des études menées dans le cancer de la prostate à un stade précoce.

^f Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données de pharmacovigilance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chez les patients recevant du bicalutamide en ouvert dans le bras 150 mg des études menées dans le cancer de la prostate à un stade précoce.

^g Observé dans une étude de pharmaco-épidémiologie des agonistes de la LHRH et des anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque semblait être majoré lorsque le bicalutamide 50 mg était administré en association avec des agonistes de la LHRH, mais aucune augmentation du risque n’a été observée lorsque le bicalutamide 150 mg était utilisé en monothérapie dans le traitement du cancer de la prostate.

En outre, des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés dans les études cliniques (comme effet indésirable possible du médicament selon l’avis des médecins investigateurs, avec une fréquence > 1 %) pendant le traitement par le bicalutamide en association avec un analogue de la LHRH. Il n’existe pas d’arguments pour une relation de causalité avec le traitement.

Le bicalutamide appartenant aux composés anilide, il existe un risque théorique de développement d'une méthémoglobinémie. Une méthémoglobinémie a été observée chez l'animal suite à un surdosage. En conséquence, un patient présentant une intoxication aiguë peut être atteint de cyanose. En l'absence d'antidote, le traitement devra être symptomatique.

En raison de la forte liaison du bicalutamide aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas appropriée (le bicalutamide n'étant pas retrouvé inchangé dans les urines). Un traitement symptomatique général, incluant une surveillance fréquente des signes vitaux, est indiqué.

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien spécifique des récepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activité endocrinienne.

Il induit une régression du cancer de la prostate en bloquant l'activité des androgènes au niveau de leurs récepteurs.

Sur le plan clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner un syndrome de retrait chez certains patients.

Le bicalutamide 150 mg a été étudié dans le traitement de patients atteints de cancer de la prostate non métastasé, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3 -T4, tout N, M0; T1-T2, N+, M0), d'après une analyse combinée de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez 8113 patients, dans lesquelles le bicalutamide était administré en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou une radiothérapie (irradiation externe principalement). A 7,4 ans de suivi médian, respectivement 27,4 % et 30,7 % de l'ensemble des patients recevant le bicalutamide et le placebo présentaient une progression objective de la maladie.

Une réduction du risque de progression objective de la maladie a été observée dans la plupart des groupes de patients. Cette réduction était particulièrement manifeste dans les groupes présentant un risque élevé de progression de la maladie. En conséquence, les cliniciens peuvent décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à faible risque de progression de la maladie, en particulier dans le cadre d'un traitement adjuvant faisant suite à une prostatectomie radicale, peut consister à retarder l'hormonothérapie jusqu'à l'apparition de signes de progression de la maladie.

A 7,4 ans de suivi médian, aucune différence n'a été observée en terme de survie globale, avec 22,9 % de mortalité (RR = 0,99; IC à 95 %: 0,91 à 1,09). Toutefois, des analyses exploratoires des sous-groupes ont mis en lumière quelques tendances.

Les données relatives à la survie sans progression et à la survie globale chez les patients atteints de cancer localement avancé sont récapitulées dans les tableaux suivants:

Tableau 1: Survie sans progression dans le cadre d'un cancer localement avancé, présentée par sous-groupe de traitement

Tableau 2: Survie globale dans le cadre d'un cancer localement avancé, présentée par sous-groupe de traitement

Chez les patients atteints de cancer localisé recevant le bicalutamide en monothérapie, aucune différence significative de la survie sans progression n'a été observée. De plus, ces patients présentaient une tendance vers une diminution de la survie comparativement aux patients recevant le placebo (RR = 1,16; IC 95 % de 0,99 à 1,37). De ce fait, le profil bénéfice-risque de l'utilisation du bicalutamide est jugé défavorable dans ce groupe de patients.

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité antiandrogène appartient exclusivement à l'énantiomère (R).

Le bicalutamide est bien absorbé après administration orale. La prise de nourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement que l'énantiomère (R), dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ une semaine.

Après une administration à long terme du bicalutamide, le pic de concentration plasmatique de l'énantiomère (R) est environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une prise unique de 50 mg de bicalutamide.

Une posologie de 50 mg de bicalutamide par jour entraîne une concentration au plateau de l'énantiomère (R) de 9 μg/ml et en raison de sa longue demi-vie, le plateau de concentration est atteint après environ 1 mois de traitement.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère (R) ne sont pas modifiés par l'âge, l'insuffisance rénale et l'insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'élimination plasmatique de l'énantiomère (R) est ralentie.

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques (racémique à 96 %, énantiomère (R) > 99 %) et est essentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation et glucuroconjugaison). Ses métabolites sont éliminés par les voies rénale et biliaire en proportions approximativement égales.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de l'énantiomère (R) dans le liquide séminal des hommes recevant le bicalutamide (150 mg/jour) était de 4,9 μg/mL. La quantité de bicalutamide potentiellement transmise à la partenaire au cours d'un rapport sexuel est faible (environ 0,3 μg/mL). Cette quantité est inférieure au seuil susceptible de provoquer des changements chez la progéniture des animaux de laboratoire.

Le bicalutamide est un antagoniste des récepteurs aux androgènes chez l'animal d'expérimentation et chez l'homme.

Sa deuxième action pharmacologique majeure est l'induction, dans le foie, des enzymes oxydatives mixtes dépendantes du CYP450. Chez l'animal, des modifications des organes cibles sont sans conteste en rapport avec ces deux actions pharmacologiques du bicalutamide. Ces modifications consistent notamment en une involution des tissus dépendants des androgènes, des adénomes folliculaires thyroïdiens, des hyperplasies hépatique et à cellules de Leydig et des néoplasies ou cancers, un dérèglement de la différentiation sexuelle des descendants mâles, une atteinte réversible de la fécondité chez les mâles. Cette induction oxydative observée chez l'animal n'a pas été retrouvée chez l'homme. Les études de génotoxicité n'ont révélé aucun potentiel mutagène du bicalutamide. Aucun des effets indésirables observés dans les études chez l'animal n'est significatif dans le traitement de patients atteints de cancer avancé de la prostate.

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY blanc Y-1-7000 (dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400).

28, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 378 532-6 ou 34009 378 532 6 2 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 378 533-2 ou 34009 378 533 2 3 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 570 513-6 ou 34009 570 513 6 5 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 387 755-4 ou 34009 387 755 4 9 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Population d'analyse	Evénements (%) chez les patients sous bicalutamide	Evénements (%) chez les patients sous placebo	Risque relatif (IC à 95 %)
Surveillance attentive	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (de 0,49 à 0,73)
Radiothérapie	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (de 0,40 à 0,78)
Prostatectomie radicale	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (de 0,61 à 0,91)

Population d'analyse	Evénements (%) chez les patients sous bicalutamide	Evénements (%) chez les patients sous placebo	Risque relatif (IC à 95 %)
Surveillance attentive	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (de 0,66 à 1,01)
Radiothérapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (de 0,44 à 0,95)
Prostatectomie radicale	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (de 0,85 à 1,39)