RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 03/05/2013
WYSTAMM 10 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sous forme de fumarate de rupatadine
Pour un comprimé.
Excipient: un comprimé contient 61,1 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés ronds, de couleur saumon clair.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de la rhinite allergique et de l'urticaire chez l'adulte et l'adolescent (à partir de 12 ans).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes et adolescents (de plus de 12 ans)
La posologie recommandée est de 10 mg (un comprimé) une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas.
Personnes âgées
La rupatadine doit être utilisée avec prudence chez les personnes âgées (voir rubrique 4.4).
Enfants
L'utilisation de rupatadine 10 mg comprimés n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans en raison de l'absence de données d'efficacité et de sécurité.
Sujet insuffisant rénal ou hépatique
L'utilisation de rupatadine 10 mg comprimés n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique en raison de l'absence de donnée dans ces populations.
Hypersensibilité à la rupatadine ou à l'un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il convient de ne pas administrer la rupatadine de façon concomitante avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).
Une étude spécifique évaluant le retentissement sur le rapport QT/QTc, n'a pas mis en évidence de risque cardiaque. Au cours de cette étude, l'administration de rupatadine à des doses allant jusqu'à 10 fois la dose thérapeutique n'a pas retrouvé de modification du tracé ECG. La prudence est cependant recommandée chez les patients présentant un allongement de l'espace QT, une hypokaliémie non corrigée ou en cas de pathologies proarythmiques telles qu'une bradycardie cliniquement significative ou une ischémie myocardique aiguë.
Rupatadine 10 mg comprimés doit être administré avec prudence chez les personnes âgées (à partir de 65 ans). Bien que dans l'ensemble, les études cliniques ne révèlent pas de variation individuelle importante en terme d'efficacité et de tolérance du produit, le faible nombre de sujets âgés inclus dans ces essais ne permet pas d'exclure la possibilité d'une sensibilité particulière dans cette population (voir rubrique 5.2).
Se reporter à la rubrique 4.2 pour l'administration chez l'enfant de moins de 12 ans et chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale ou hépatique.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Interaction avec le kétoconazole ou l'érythromycine:
L'administration concomitante de 20 mg de rupatadine et de kétoconazole ou d'érythromycine a multiplié respectivement d'un facteur 10 et de 2 à 3 l'exposition systémique de la rupatadine. Ces modifications n'ont pas été associées à un allongement de l'intervalle QT ou à une augmentation des effets indésirables, par rapport à chacun des principes actifs administrés séparément. La prudence est néanmoins recommandée en cas d'administration concomitante de la rupatadine et de ces médicaments ou des autres inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4.
+ Interaction avec le pamplemousse:
L'administration concomitante de jus de pamplemousse a multiplié par 3,5 l'exposition systémique de la rupatadine. Le jus pamplemousse ne doit pas être pris lors de l'administration du traitement par la rupatadine (voir rubrique 4.4).
+ Interaction avec l'alcool:
Des effets marginaux ont été observés lors des tests de performances psychomotrices réalisés suite à l'administration d'une dose de 10 mg de rupatadine après la consommation d'alcool, bien que les résultats de l'essai ne retrouvent pas une différence statistiquement significative par rapport à la prise d'alcool seule. La dose de 20 mg de rupatadine a majoré les altérations causées par la consommation d'alcool.
+ Interaction avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC):
Comme avec d'autres antihistaminiques, les interactions avec les dépresseurs du SNC ne peuvent pas être exclues.
+ Interaction avec les statines:
Des augmentations asymptomatiques des CPK ont été rapportées de façon occasionnelle au cours d'essais cliniques menés avec la rupatadine. Le risque d'interaction avec les statines, dont certaines sont également métabolisées au niveau de l'isoenzyme CYP3A4 n'est pas connu. Par conséquent, la rupatadine doit être utilisée avec précautions en cas d'administration concomitante avec les statines.
Des données sur un nombre restreint de grossesses exposées (2 cas) ne montrent pas d'effet indésirable de la rupatadine sur la grossesse ou le développement du fœtus/nouveau-né. Actuellement, aucune autre donnée épidémiologique n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement fœto - embryonnaire, la parturition ou le développement post-natal des animaux traités (voir rubrique 5.3.). Il convient de rester prudent quant à la prescription chez la femme enceinte.
Chez l'animal, la rupatadine est excrétée dans le lait maternel. Chez la femme, l'excrétion de la rupatadine dans le lait maternel est inconnue. En raison de l'absence de données cliniques humaines, il convient de rester prudent quant à la prescription chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rupatadine 10 mg comprimés n'a pas eu d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, la prudence est recommandée avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine, jusqu'à ce que la réaction individuelle du patient à la rupatadine ait été déterminée.
Dans le cadre des études cliniques, la rupatadine 10 mg a été administrée à plus de 2025 patients, parmi lesquels 120 patients ont été traités pendant au moins un an.
Dans les études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquents ont été: somnolence (9,5 %), céphalées (6,9 %) et fatigue (3,2 %).
Dans la majorité des cas, les effets indésirables observés dans les essais cliniques ont été de sévérité légère à modérée et en général, n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Les fréquences sont présentées selon le schéma ci-dessous:
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Système organe classe |
Fréquents |
Peu fréquents |
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Investigations |
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Elévation du taux sanguin des enzymes créatine phosphokinases (CPK), augmentation des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase ALAT, de l'aspartate aminotransférase ASAT), |
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Troubles du système nerveux |
Somnolence, céphalées, vertiges |
Troubles de la vigilance |
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Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux |
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Epistaxis, sécheresse nasale, pharyngite, toux, sécheresse de la gorge, douleur du pharynx et du larynx, rhinite |
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Troubles gastro-intestinaux |
Sécheresse buccale |
Nausées, douleur épigastrique, diarrhées, dyspepsie, vomissements, douleur abdominale, |
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Affections de la peau et des tissus sous-cutanés |
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Eruption cutanée |
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Troubles musculo-squelettiques et systémiques |
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Dorsalgies, arthralgies, myalgies |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Augmentation de l'appétit |
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Troubles généraux |
Fatigue, asthénie |
Soif, malaise, pyrexie |
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Troubles psychiatriques |
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Irritabilité |
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Dans une étude de sécurité clinique, la rupatadine administrée à la dose quotidienne de 100 mg pendant 6 jours a été bien tolérée. L'effet indésirable le plus fréquent a été une somnolence. La conduite à tenir en cas d'ingestion accidentelle de doses très élevées consiste en un traitement symptomatique et une surveillance clinique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: autres antihistaminiques pour usage systémique, code ATC: R06A X28.
La rupatadine est un antihistaminique de deuxième génération, d'action prolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques. Certains métabolites (desloratadine et ses métabolites hydroxylés) conservent des propiétés antihistaminiques et peuvent contribuer partiellement à l'efficacité du médicament.
Une inhibition de la dégranulation des mastocytes suite à des stimuli immunologiques ou non ainsi qu’une inhibition de la libération de cytokines, notamment du TNFα dans les mastocytes et monocytes humains ont été observés dans des tests in vitro avec des concentrations très élevées de rupatadine. La signification clinique de ces observations expérimentales in vitro restent à démontrer.
Des essais cliniques menés chez des volontaires sains (n=375) et des patients (n=2650) présentant une rhinite allergique ou une urticaire chronique idiopathique, n'ont pas rapporté la survenue d'effets significatifs sur l'électrocardiogramme avec les doses de rupatadine allant de 2 mg à 100 mg.
Les études cliniques étudiant l’effet de la rupatadine dans l’urticaire ont été conduites chez des sujets présentant une urticaire chronique idiopathique pour des raisons de faisabilité, les mécanismes physiopathologiques étant similaires quelques soit l’étiologie de l’urticaire. Ce modèle facilite le recrutement de sujets avec des symptômes chroniques permettant l’évaluation de l’effet propre du principe actif de façon prospective. La libération d'histamine étant le facteur déclenchant des éruptions urticariennes, l’effet de la rupatadine pour soulager les symptômes aigus peut être extrapolé à toute forme d’urticaire, conformément aux recommandations thérapeutiques actuelles dans l’urticaire.
Dans un essai contrôlé versus placebo mené chez des patients présentant une urticaire chronique idiopathique, l´efficacité de la rupatadine a été mesurée en terme de réduction du score moyen du prurit par rapport aux valeurs initiales sur la période de traitement de 4 semaines (modifications par rapport au début de l'étude: rupatadine 57,5 %, placebo 44,9 %) et en terme de diminution du nombre moyen de papules urticariennes (54,3 % versus 39,7 %).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et biodisponibilité
Après administration orale, la rupatadine est absorbée rapidement, avec un tmax d'environ 0,75 heures après la prise. La Cmax moyenne est de 2,6 ng/ml après une dose orale unique de 10 mg et de 4,6 ng/ml après une dose orale unique de 20 mg. La pharmacocinétique de la rupatadine est linéaire pour une dose comprise entre 10 et 40 mg. Après l'administration d'une dose de 10 mg une fois par jour pendant 7 jours, la Cmax moyenne a été de 3,8 ng/ml. La concentration plasmatique a suivi une courbe descendante bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination moyenne de 5,9 heures. Le taux de liaison de la rupatadine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 98,5 à 99 %.
La rupatadine n'ayant jamais été administrée par voie intraveineuse chez l'homme, sa biodisponibilité absolue n'est pas établie.
Effets de la prise d'aliments
La prise d'aliments augmente d'environ 23 % l'exposition systémique (ASC: aire sous la courbe) de la rupatadine. Les variations étaient du même ordre de grandeur pour l'un des métabolites actifs et pour le principal métabolite inactif (réduction respectivement d'environ 5 % et 3 %). Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) de rupatadine a été prolongé d'une heure. La concentration plasmatique maximale (Cmax) n'a pas été affectée par la prise d'aliments. Les variations observées n'ont pas eu de retentissement clinique.
Métabolisme et élimination
Dans une étude de l'excrétion chez l'homme (avec 40 mg de 14C-rupatadine), 34,6 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 60,9 % dans les selles recueillies pendant 7 jours. La rupatadine administrée par voie orale subit un métabolisme pré-systémique important. La quantité de substance active retrouvée sous forme inchangée dans l'urine et les selles est négligeable. Ces données révèlent une métabolisation quasi complète de la rupatadine. Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent une métabolisation essentiellement par le cytochrome P450 (CYP 3A4).
Populations particulières
Dans une étude réalisée chez des volontaires sains comparant les paramètres pharmacocinétiques chez les adultes jeunes et les sujets âgés, l'ASC et la Cmax de la rupatadine étaient plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes. Ces observations peuvent s'expliquer par une probable diminution du métabolisme hépatique (premier passage hépatique) chez les sujets âgés. Ces différences n'ont pas été retrouvées pour les métabolites mesurés. La demi-vie moyenne d'élimination de la rupatadine chez des sujets volontaires âgés et jeunes a été respectivement de 8,7 heures et 5,9 heures. Ces résultats n'ayant pas été associés à des différences cliniquement significatives, il a été conclu à l'absence de nécessité de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets âgés traités à 10 mg.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques, issues des études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de carcinogénèse, ne révèlent pas de risques particuliers pour l'homme
Des doses supérieures à 100 fois la dose clinique recommandée (10 mg) de rupatadine n'ont pas prolongé l'intervalle QTc ou QRS ni provoqué d'arythmies chez différentes espèces animales telles que le rat, le cochon d'Inde ou le chien. La rupatadine et l'un de ses principaux métabolites actifs chez l'homme, la 3-hydroxydesloratadine, n'ont pas affecté le potentiel d'activité cardiaque dans des fibres de Purkinje isolées de chien à des concentrations au moins 2 000 fois supérieures à la Cmax atteinte après l'administration d'une dose de 10 mg chez l'homme. Dans une étude menée pour évaluer ses effets sur le canal HERG humain cloné, la rupatadine a inhibé ce canal à une concentration 1 685 fois supérieure à la Cmax obtenue après l'administration d'une dose de 10 mg. La desloratadine, métabolite le plus actif, n'a pas eu d'effet à une concentration de 10µmole / l. Les études de distribution tissulaire chez le rat avec la rupatadine radiomarquée ont montré que le produit ne s'accumule pas dans le tissu cardiaque.
Chez le rat une réduction significative de la fertilité des mâles et des femelles est apparue à la dose de 120 mg/kg/jour correspondant à une Cmax de la rupatadine 268 fois supérieure à celle mesurée chez l'homme à dose thérapeutique (10 mg/j). Une toxicité fœtale (retard de croissance, ossification incomplète, résultats squelettiques mineurs) a été rapportée chez le rat uniquement à des doses maternotoxiques (25 et 120 mg/kg/j). Chez le lapin, il n'a pas été mis en évidence de toxicité sur la croissance pour des doses allant jusqu'à 100 mg/kg. Il n'a pas été observé d'effet délétère sur le développement à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/j chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin, produisant une Cmax respectivement 45 et 116 fois supérieure à celles mesurées chez l'homme à la dose thérapeutique (10 mg/jour).
Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté, stéarate de magnésium.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette thermoformée PVC/PVDC/Aluminium, boîtes de 3, 7, 10, 15, 20, 30, 50 et 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
J URIACH & CIA SA
Avda. Cami Reial, 51-57
08184 Palau-Solita i Plegamans
ESPAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 382 884-0 ou 34009 382 884 0 7: 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 382 885-7 ou 34009 382 885 7 5: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 384 158-5 ou 34009 384 158 5 8: 3 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 384 159-1 ou 34009 384 159 1 9: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 384 161-6 ou 34009 384 161 6 9: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 384 162-2 ou 34009 384 162 2 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 572 215-2 ou 34009 572 215 2 2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 572 216-9 ou 34009 572 216 9 0: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.