Résumé des Caractéristiques du Produit

Un flacon de 10 ml contient 15 000 UI (EP)=15 U (USP) de bléomycine (sous forme de sulfate de bléomycine). 15000 UI de bléomycine équivaut à 15 mg d'activité de bléomycine.

Poudre lyophilisée de couleur blanche ou jaunâtre dans des flacons hermétiques.

L'administration de bléomycine se fait pratiquement toujours en association avec d'autres cytostatiques et/ou une radiothérapie.

· Les carcinomes à cellules squameuses de la tête et du cou, des organes génitaux externes et du col de l'utérus.

· Les lymphomes non hodgkiniens de malignité élevée et intermédiaire chez l'adulte.

· Les carcinomes testiculaires (tumeurs séminomateuses et non séminomateuses).

La posologie concernant toutes les indications thérapeutiques est indiquée en UI et non en milligrammes. Il arrive que certains protocoles utilisés en milieu hospitalier mentionnent « mg » au lieu d’Unités (U ou UI).

Cette valeur en mg fait référence à des mg d’activité et non à des mg de substance sèche qui peuvent avoir des valeurs différentes.

Nous recommandons d'ignorer la posologie en milligrammes et d'adopter la posologie en Unités Internationales (UI) telle que décrite dans le RCP concernant les indications thérapeutiques appropriées.

Veuillez noter que 15000 UI de bléomycine équivaut à 15 mg d'activité (voir également rubrique 2 « Composition qualitative et quantitative »). Ainsi, nous recommandons fortement de ne pas utiliser cette conversion car cela peut entrainer un surdosage en raison des différences entre mg-activité et mg –matière sèche. Ce produit doit être prescrit uniquement en Unités Internationales (UI).

Le médicament ne doit être utilisé que sous la stricte surveillance d'un médecin spécialisé dans l'utilisation des oncolytiques, de préférence dans les hôpitaux ayant l'expérience de ce type de traitements.

La bléomycine peut être administrée par voie intraveineuse, intramusculaire, intrapleurale, intrapéritonéale ou intra-artérielle. L’injection locale directement dans la tumeur peut occasionnellement être indiquée.

La dose et la fréquence des injections dépendent de l’indication thérapeutique, du mode d’administration, de l’âge et de l’état de santé du patient. Il est recommandé d'adapter la dose en fonction de la surface corporelle du patient.

· Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10-15 x 10³ UI/m² une ou deux fois par semaine. Le traitement peut être poursuivi pendant les semaines suivantes ou, ce qui est plus courant, à des intervalles de 3-4 semaines, jusqu’à une dose totale cumulée de 400 x 10³ UI.

· Perfusion intraveineuse de 10-15 x 10³ UI/m² par jour pendant 6-24 heures sur 4 à 7 jours consécutifs toutes les 3 à 4 semaines. L’apparition d’une stomatite est le plus indicatif pour déterminer la tolérance de l’individu vis-à-vis de la dose maximale.

· Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10-15 x 10³UI/m² une ou deux fois par semaine. Le traitement peut être poursuivi pendant les semaines suivantes ou, ce qui est le plus fréquent, à des intervalles de 3-4 semaines, jusqu’à une dose totale cumulée de 400 x 10³UI.

· Perfusion intraveineuse de 10-15 x 10³UI/m² par jour pendant 6-24 heures sur 5 à 6 jours consécutifs toutes les 3 à 4 semaines. L’apparition d’une stomatite est le plus indicatif pour déterminer la tolérance de l’individu vis-à-vis de la dose maximale.

· Utilisée seule, la dose recommandée est de 5-15 x 10³ UI une ou deux fois par semaine, jusqu’à une dose totale de 225 x 10³ UI.

En raison d’un risque accru de choc anaphylactique chez les patients atteints d'un lymphome, il est recommandé de commencer à des doses plus faibles (par exemple, 2 x 10³UI).

En l’absence de réaction aiguë dans les 24 heures d’observation, le schéma posologique normal peut être suivi.

Monothérapie par la bléomycine sous forme de dose unique jusqu’à 60 x 10³UI par voie intrapleurale. D’autres informations peuvent être trouvées dans la documentation actuelle.

Après drainage de la cavité pleurale, perfusion avec aiguille ou canule de 60 x 10³UI de bléomycine dissoute dans 100 ml d’une solution physiologique saline. Retrait de l’aiguille ou de la canule après administration du produit. Celle-ci peut être répétée si nécessaire.

Environ 45 % de bléomycine étant absorbé, il convient d’en tenir compte dans le calcul de la dose totale (en fonction de la surface corporelle, la fonction rénale et la fonction pulmonaire).

Des informations détaillées sur les schémas utilisés dans des indications spécifiques peuvent être trouvées dans la littérature actuelle.

Les doses peuvent être adaptées lorsque la bléomycine est administrée dans le cadre d'un traitement combiné.

Lorsque la bléomycine est associée à une radiothérapie, le risque de lésion de la muqueuse est accru. C’est pourquoi il peut être nécessaire de réduire la dose de bléomycine.

La bléomycine est souvent utilisée comme composant dans des schémas de chimiothérapie multiples (par exemple, dans le cas des carcinomes à cellules squameuses, des carcinomes testiculaires et des lymphomes).

La toxicité de la bléomycine au niveau de la muqueuse doit être prise en considération lors de la sélection et du dosage des produits présentant une toxicité similaire quand ils sont utilisés dans le cadre de schémas thérapeutiques combinés.

Le risque de toxicité pulmonaire avec la bléomycine est plus important chez les sujets âgés. Certains patients âgés peuvent présenter une sensibilité accrue à la bléomycine. Les patients âgés doivent être surveillés avec attention et la dose devra être ajustée si besoin.

Jusqu’à ce que l’on dispose de plus d’informations, l’administration de bléomycine chez l’enfant sera possible pour des cas exceptionnels et se fera au sein de centres spécialisés. La dose sera basée sur la dose recommandée chez l'adulte et adaptée à la surface et au poids corporels.

En cas d’insuffisance rénale, en particulier lorsque la clairance de la créatinine est < 35 ml/min, l’élimination de la bléomycine est retardée. Cependant, bien qu’il n'existe pas de préconisations pour des ajustements de dosages spécifiques à ces patients, les modifications suivantes ont été proposées :

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire de 10 à 50 ml/minute) doivent recevoir 75 % de la posologie usuelle à une fréquence normale tandis que les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieure à 10 ml/minute) doivent recevoir 50 % de la posologie usuelle à une fréquence normale. Aucun ajustement des doses n’est nécessaire chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire supérieur à 50 ml/minute.

Injection intramusculaire et sous-cutanée : dissoudre la dose requise dans un diluant approprié de 5 ml max., tel que le chlorure de sodium 0,9 %. En cas de douleur au point d’injection, un anesthésiant local (solution de lidocaïne à 1 %) peut être ajouté à la solution d’injection.

Injection intraveineuse : dissoudre la dose requise dans 5-1000 ml d’une solution de chlorure de sodium 0,9 % et injecter doucement ou ajouter à une perfusion en cours.

Administration intra-artérielle : utiliser une perfusion lente dans une solution physiologique saline.

Injection intra-pleurale : dissoudre 60 x 10³UI dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

Injections locales/intratumorales : dissoudre la bléomycine dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu’à obtention de solutions de concentrations de 1-3 x 10³UI/ml.

· souffrant d'une infection pulmonaire aiguë ou d'insuffisance respiratoire sévère,

· présentant une toxicité pulmonaire liée à la bléomycine ou une insuffisance respiratoire pouvant révéler une toxicité pulmonaire liée à la bléomycine,

Les patients recevant de la bléomycine devront être surveillés avec attention et régulièrement pendant et après le traitement. La bléomycine devra être utilisé avec une précaution extrême avec les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2) ou une altération de la fonction pulmonaire.

Chez les patients traités par bléomycine, des épreuves fonctionnelles respiratoires régulières, ainsi qu’une radiographie (rayon X) du thorax seront pratiquées. Ceci doit être prolongé pendant les 8 semaines qui suivent la fin du traitement.

Lorsque le traitement est associé avec une radiothérapie du thorax, les épreuves fonctionnelles respiratoires ou la radiographie du thorax doivent si possible être pratiquées plus fréquemment. Des épreuves fonctionnelles respiratoires, en particulier la mesure de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone et de la capacité vitale, permettent souvent d'établir un diagnostic précoce de la toxicité pulmonaire.

En cas d’apparition d’une toux inexpliquée, d’une dyspnée, de crépitations basales ou d’une image réticulaire diffuse sur les radiographies du thorax, chacun de ces phénomènes doivent être une raison pour interrompre l’administration de bléomycine immédiatement jusqu’à ce que le risque de toxicité liée à la bléomycine ait été écarté. L’administration d’antibiotiques et, si nécessaire, de corticostéroïdes (par exemple, 100 mg d’hydrocortisone par jour par voie intra-musculaire sous la forme de succinate de sodium pendant 5 jours, suivie de 10 mg de prednisolone 2 fois par jour) est conseillée.

En cas de lésion pulmonaire liée à la bléomycine, l’administration du produit doit être interrompue (voir rubrique 4.3).

Les toxicités pulmonaires apparaissent dans 10% des patients traités. Approximativement 1% des cas de pneumotites causés par la bléomycine évoluent en fibrose pulmonaire, et au décès.

Bien qu’il soit clairement établi que le risque de toxicité pulmonaire liée à la bléomycine augmente avec une dose cumulée de 400 U (225 U/m²), ce risque existe également à une dose beaucoup plus faible, en particulier chez les sujets âgés, les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale, présentant déjà une pathologie pulmonaire avant radiothérapie des poumons, et les patients qui reçoivent de l'oxygène. Pour ces cas il existe un facteur de risque de toxicité pulmonaire.

Les épreuves fonctionnelles respiratoires à une concentration d’oxygène de 100 % ne doivent pas être pratiquées chez les patients traités par bléomycine. Il est recommandé de réaliser ces épreuves fonctionnelles respiratoires à une concentration d’oxygène de 21 %.

En raison des effets de la bléomycine sur les tissus pulmonaires, les patients traités par bléomycine courent un risque accru de toxicité pulmonaire lorsqu'ils reçoivent de l'oxygène pendant une intervention. Une exposition prolongée à des concentrations d’oxygène très élevées constitue une cause connue de lésion pulmonaire mais après l’administration de bléomycine, ce risque de lésion pulmonaire peut également survenir à des concentrations inférieures à celles généralement considérées sans danger. Il est recommandé de :

· maintenir la concentration de FiO₂proche de celle de l’air ambiant de la pièce (25%) pendant l’intervention ainsi qu’en postopératoire (voir rubriques 4.5 et 4.8),

· surveiller attentivement le remplacement des fluides, préférer l’administration de solution colloïde plutôt que de solution cristalloïde.

La bléomycine doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients atteints de cancer des poumons car ces patients présentent un risque élevé de toxicité pulmonaire.

Deux tiers de la dose de bléomycine étant excrétés sous forme inchangée dans les urines, la vitesse d’excrétion est nettement influencée par la fonction rénale.

Les concentrations plasmatiques sont fortement augmentées lorsque les doses habituelles sont administrées à des patients présentant des troubles de la fonction rénale.

La sécurité et l’efficacité de la bléomycine chez les patients pédiatriques n’a pas été démontrée (voir rubrique 4.2).

L’extravasation ne nécessite habituellement pas de précautions particulières. En cas de doute (solution concentrée ou tissu scléreux) la perfusion avec une solution saline doit être administreé.

Ce produit ne doit pas être administré pendant la grossesse ou l'allaitement. Des essais sur les animaux ont montré que la bléomycine, comme la plupart des cytostatiques, peut présenter des propriétés tératogènes et mutagènes. Par conséquent, les patients de sexes masculin et féminin doivent prendre des mesures contraceptives appropriées jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Le risque de toxicité pulmonaire paraît lié à la dose de bléomycine administrée et augmente considérablement lorsque la dose dépasse 400 x 10³UI. Une dose totale supérieure à 400 x 10³UI doit être prescrite avec une extrême prudence.

Des cas de diminution de l'effet de la digoxine résultant d'une biodisponibilité orale réduite ont été rapportés en association avec la bléomycine.

Des cas de diminution des niveaux de phénytoïne en association avec la bléomycine ont été rapportés. Risque d'exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque accru de toxicité ou de perte de l'efficacité du cytotoxique dû à l'augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Une utilisation concomitante est déconseillée.

Chez les patients présentant un carcinome testiculaire traité par une association de bléomycine et de vinca-alcaloïdes, un syndrome correspondant au syndrome de Raynaud a été décrit: ischémie des extrémités pouvant déboucher sur une nécrose des doigts, des orteils et du nez.

La vaccination avec des vaccins vivants tels que le vaccin contre la fièvre jaune débouche sur des infections sévères et fatales lorsqu'elle est utilisée en association avec un traitement immunosuppresseur de chimiothérapie. Ce risque est accru chez les sujets dont le système immunitaire est déjà affaibli par leur maladie sous -jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (vaccination contre la poliomyélite). L'utilisation de la bléomycine en association est contre-indiquée.

Des lésions rénales liées à l'administration de cisplatine peuvent provoquer une diminution de la clairance de bléomycine. Des cas d'augmentation de la toxicité pulmonaire, parfois fatals, ont été rapportés chez les patients traités par bléomycine et cisplatine.

L'administration d'oxygène pendant l'anesthésie peut entraîner une fibrose pulmonaire.

Les patients traités par bléomycine présentent un risque accru de toxicité pulmonaire lorsqu'ils reçoivent de l'oxygène pur pendant une intervention. Il est recommandé de réduire la concentration d'oxygène pendant l'intervention et en postopératoire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Une radiothérapie concomitante peut augmenter le risque d'apparition de toxicité pulmonaire et dermatologique.

Une radiothérapie concomitante ou antérieure au niveau du thorax peut augmenter l'incidence et la gravité de la toxicité pulmonaire.

Un risque accru de toxicité pulmonaire a été décrit en cas d'administration concomitante d'autres agents liés à la toxicité pulmonaire, tels que, par exemple, la carmustine, la mytomycine-C, le cyclophosphamide et le méthotrexate.

Une immunosuppression excessive avec risque de prolifération lymphocytaire existe.

On ne dispose pas d’informations suffisantes sur l’utilisation de la bléomycine chez les femmes enceintes. Des études réalisées sur les animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats de ces études sur l’animal et de l’efficacité pharmacologique du produit, il y a un risque potentiel de malformation de l’embryon et du fœtus. La bléomycine passe dans le placenta.

L’administration de bléomycine est donc contre-indiquée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, particulièrement durant le premier trimestre.

Si une grossesse intervient en cours de traitement, le patient doit être informé des risques encourus pour l'enfant à naître et doit être suivi attentivement.

Les patients de sexes masculin et féminin doivent prendre des mesures contraceptives appropriées jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Des conseils sur la conservation du sperme doivent être proposés avant le traitement en raison d’une possible infertilité irréversible induite par le traitement par bléomycine.

L'éventualité d'une consultation génétique doit être envisagée. La consultation génétique est également recommandée pour les patients qui souhaitent avoir un enfant après le traitement.

On ignore si la bléomycine ou les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison des effets très nocifs sur le nourrisson, l’allaitement pendant un traitement par bléomycine est contre-indiqué.

Le traitement par la bléomycine peut entraîner une infertilité irréversible.

Certains effets secondaires, tels que des nausées, des vomissements et de la fatigue peuvent indirectement affecter l'aptitude à conduire des véhicules et/ou à utiliser des machines.

Comme la plupart des cytostatiques, la bléomycine peut avoir à la fois des effets toxiques aigus et tardifs.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables par classes de systèmes d'organes MedDRA (MedDRA SOCs).

Classe de	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Inconnu
système d'organe MedDRA	³1/10	≥ 1/100 à <1/10	≥ 1/1000 à <1/100	³1/10 000 à <1/1000	< 1/10000	Ne peut pas être estimé à partir des données disponibles
Infections et infestations					Gangrène périphérique (bout des doigts)
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)						Douleur tumorale
Affections du système sanguin et lymphatique			Légère suppression de moelle osseuse, thrombopénie #	Syndrome urémique hémolytique
Troubles du système immunitaire		Hypersensibilité# comprenant anaphylaxie, réactions anaphylactiques, réactions idiosyncratiques
Affections du système nerveux				Insuffisance circulatoire cérébrale		Paresthésie et hyperesthésie, artérite cérébrale
Affections cardiaques				Infarctus du myocarde, coronaropathie, pleuropéricardite
Affections vasculaires				Maladies vasculaires, par exemple cardiaques ou cérébrales, hypotension ***** #		Episodes hypotensifs, hypotension artérielle, thrombophlébite locale, occlusion veineuse*, maladie de Raynaud
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toxicité pulmonaire#, fibrose pulmonaire#, pneumonie interstitielle#
Affections gastro-intestinales	Lésion des muqueuses#, inflammation des muqueuses (mucosite, stomatite)#, ulcère intestinal#, nausées#, vomissement#, perte d'appétit#, perte de poids#
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Troubles cutanés# : hyper-pigmentation#, prurit#, hyperkératose#, érythème#, exanthème#, vergetures#, ampoules#, modification/ coloration des ongles#, sensibilité et gonflement de l'extrémité des doigts#, gonflements cutanés#, alopécie#, sclérodermie
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif						Douleur musculaire, douleur des membres
Affections de l’appareil reproducteur et des seins						Spermatozoïdes aneuploïdes ***
Affections générales et anomalies au site d'administration		Hyperpyrexie#, douleur au site d'injection**, douleur dans la région tumorale**, réactions aiguës associées à une hyperpyrexie et collapsus cardio-respiratoire#		Décès associé au médicament*****# #

* chez les patients souffrant de la maladie de Hodgkin qui ont été traités avec des doses initiales élevées

# voir la description des effets indésirables sélectionnés pour plus d'informations

Une légère thrombopénie peut survenir. Celle-ci disparaît rapidement après l’arrêt du traitement. Elle résulte d’une augmentation des plaquettes et ne peut pas être imputée à une diminution de la formation des thrombocytes.

Des cas d’hypersensibilité et de réactions idiosyncrasiques sévères, similaires à l’anaphylaxie clinique ont été observés chez environ 1 % des patients, en particulier ceux souffrant d’un lymphome.

Les réactions anaphylactiques peuvent être immédiates ou retardées pendant plusieurs heures, et surviennent généralement après la première ou la deuxième dose. Elles consistent en : hypotension, confusion mentale, fièvre, frissons, sibilance et peuvent être fatales. Le traitement est symptomatique et comprend l'expansion volumique, les agents antihypertenseurs, les antihistaminiques et les corticostéroïdes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (voir rubrique 4.4)

L’effet secondaire le plus grave pouvant survenir pendant ou, dans les cas incidents, après l’arrêt d’un traitement par bléomycine est la pneumonie interstitielle. Celle-ci survient chez environ 10 % des patients traités par bléomycine. La pneumonie engendrée par la bléomycine peut déboucher sur une fibrose pulmonaire dans des cas incidents et est la cause du décès d’environ 1 % des patients traités par bléomycine.

Le risque de toxicité pulmonaire augmente à des doses cumulées. La toxicité pulmonaire peut déjà apparaitre à de très faibles doses cumulées chez des patients âgés, patients irradiés au niveau du thorax ou recevant de l’oxygène.

On a émis l’hypothèse d’un risque accru de toxicité pulmonaire chez les patients ayant été traités par bléomycine avant une intervention. Une réduction de la concentration d’oxygène administrée pendant et après l’intervention est recommandée, lorsque le taux d’oxygène est supérieur à 21 % (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des modifications vasculaires apparaissent dans les poumons contribuant à une diminution de l’élasticité de la paroi vasculaire.

En cas d’apparition d’une toux inexpliquée, d’une dyspnée, de crépitations basales ou d’une image réticulaire diffuse sur les radiographies du thorax, l’administration de bléomycine doit être immédiatement interrompue jusqu’à ce que le risque de toxicité liée à la bléomycine ait été écarté. Sur le plan radiographique, la pneumonite induite par la bléomycine produit des opacités irrégulières non spécifiques, généralement dans les champs pulmonaires inférieurs. Les changements les plus courants des tests de la fonction pulmonaire sont une diminution du volume pulmonaire total et une diminution de la capacité vitale. Il n’existe pas de traitement spécifique de la toxicité pulmonaire liée à la bléomycine. Dans certains cas, un effet bénéfique a été décrit après traitement par corticostéroïdes.

La majorité des patients (jusqu’à 50 %) ayant reçu un traitement complet par bléomycine ont développé des lésions des muqueuses ou de la peau (voir Affections de la peau et des tissus sous-cutanés de la rubrique 4.8). Les ulcérations des muqueuses peuvent être aggravées par l’association de la bléomycine avec une radiothérapie ou d'autres médicaments toxiques pour les muqueuses.

Des effets secondaires tels que nausées, vomissements, perte d'appétit, perte de poids et inflammation des muqueuses (mucosite, stomatite) peuvent apparaitre surtout à fortes doses. Les antiémétiques peuvent se révéler utiles. La stomatite est rarement grave et disparait généralement à la fin du traitement.

La majorité des patients (jusqu’à 50 %) ayant reçu un traitement complet par bléomycine ont développé des lésions de la peau ou des muqueuses (voir Troubles gastro-intestinaux de la rubrique 4.8). Ces effets secondaires apparaissent généralement dans la deuxième ou la troisième semaine du traitement et sont généralement, mais pas toujours, réversibles.

La pigmentation flagellée est une forme d’hyperpigmentation localisée survenant chez 8 à 38 % des patients traités par bléomycine. Les lésions varient en fonction de la dose administrée et sont révélées comme une hyperpigmentation linéaire impliquant un prurit. Des cas d’épaississement cutané, d’hyperkératose, de rougeur, de sensibilité et de gonflements aux extrémités des doigts, d’érythème et d’exanthème surtout sur les mains et les pieds, de stries, d’ampoules, de modification/décoloration de l’aspect des ongles, de gonflements aux endroits de pression comme les coudes et d’alopécie ont été décrits. Ces phénomènes sont rarement graves et disparaissent généralement à la fin du traitement.

Des cas de sclérodermie ont également été rapportés par les patients traités par bléomycine.

Une fièvre peut apparaître 2 à 6 h après la première injection (voir Troubles du système immunitaire de la rubrique 4.8). En cas de fièvre continue, il peut s’avérer nécessaire d’administrer des antipyrétiques. L’incidence de l’apparition de la fièvre diminue lors des injections suivantes.

Une douleur peut survenir au point d’injection ou dans la région de la tumeur après l’administration par voie intraveineuse ou intracavitaire.

En cas d’utilisation de la bléomycine dans des schémas de chimiothérapie multiple, la toxicité du produit doit être prise en considération pour la sélection et le dosage des autres cytostatiques présentant une toxicité similaire.

Des modifications du protocole et des doses peuvent être requises si d'autres cytostatiques sont administrés.

Des épisodes aigus d'hyperthermie et de détresse cardio-respiratoire ont été rapportés après injection intraveineuse à des doses supérieures à celles recommandées.

Les cas d’hypotension, d’hyperthermie et de cas de décès liés au traitement après administration intracavitaire de bléomycine sont rares.

Les réactions aiguës observées après un surdosage se manifestent par de l’hypotension, de la fièvre, une accélération du pouls et des symptômes généraux de choc.

Le traitement est symptomatique et consiste en un contrôle précis de la fonction respiratoire et des paramètres hématologiques. Il n’existe pas d’antidote particulier.

En cas de complications respiratoires, le patient devra être traité par des corticostéroïdes et des antibiotiques à large spectre. Généralement, les réactions pulmonaires à un surdosage (fibrose) sont irréversibles, sauf en cas de diagnostic précoce. La bléomycine ne peut pas être éliminée par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIBIOTIQUES CYTOSTATIQUES, Code ATC : L01DC01.

La bléomycine appartient à la catégorie des antibiotiques cytostatiques: c'est un mélange d'antibiotiques glycopeptidiques, basiques, hydrosolubles, structurellement apparentés et dotés d'un effet cytostatique. L'action de la bléomycine repose sur une intercalation avec l'ADN simple et double brin donnant lieu à des ruptures de simple et double brin de l'ADN, qui entraîne une inhibition de la division cellulaire, de la croissance et de la synthèse de l'ADN.

Dans une moindre mesure, la bléomycine touche également la synthèse de l'ARN et des protéines. Le principal facteur de la sélectivité tissulaire de la bléomycine est la différence au niveau de l'inactivité intercellulaire. Les cellules en phase G2 et M du cycle cellulaire sont les plus sensibles. Cependant, ces dix dernières années, de plus en plus de preuves ont été accumulées désignant l'ARN comme une autre cible moléculaire possible. Les cellules squameuses, qui contiennent peu de bléomycine hydrolisée, présentent une sensibilité élevée à la bléomycine. Dans les tissus sensibles, de même que dans les tissus néoplasiques normaux, les anomalies chromosomiques telles que la fragmentation, la cassure au niveau des chromatides et les translocations se produisent fréquemment.

Les tumeurs présentant une différenciation élevée réagissent généralement mieux que les tumeurs anaplasiques.

La dégradation enzymatique de la bléomycine a lieu essentiellement au niveau du plasma, du foie et d'autres organes et dans une moindre mesure, de la peau et des poumons.

La bléomycine est administrée par voie parentérale. La bléomycine est absorbée systématiquement après administration intrapleurale ou intrapéritonéale. Après administration intrapleurale, environ 45 % du produit est absorbé dans la circulation.

Après injection intramusculaire de 15 x 10³ UI chez l'humain, les concentrations plasmatiques maximales atteintes en 30 minutes sont de 1 UI/ml. Après injection intraveineuse de 15 x 10³ UI/m² chez l'humain, la concentration plasmatique maximale atteinte est de 1-10 UI/ml.

Une perfusion continue de 30 x 10³ UI de bléomycine par jour pendant 4-5 jours donne en moyenne une concentration plasmatique à l'état d'équilibre de 1 à 3 UI/ml.

Après administration par voie parentérale, la bléomycine essentiellement distribuée au niveau de la peau, des poumons, du péritoine et de la lymphe. Seules de faibles concentrations sont présentes dans la moelle osseuse. En présence de méninges intactes, la bléomycine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution est d'environ 17,5 l/ m². La bléomycine traverse le placenta.

L'inactivation de la bléomycine a lieu par dégradation enzymatique en bléomycine hydrolisée, principalement au niveau du plasma, du foie et d'autres organes et, dans une moindre mesure, au niveau de la peau et des poumons.

Après injection d'un bolus par voie intraveineuse, la clairance est rapide et l'élimination se fait en deux phases. Une phase initiale brève (t_1/2α; 24 min.) précède une phase finale plus longue (t_1/2β; 2-4 h). Après injection d'un bolus IV de 15 x 10³ IU/ m², le pic de concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. Après perfusion continue IV, la demi-vie d'élimination peut augmenter jusqu'à environ 9 h.

Environ 2/3 de la dose de bléomycine administrée est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La vitesse d'élimination est fortement influencée par la fonction rénale.

Les concentrations plasmatiques sont fortement augmentées lorsque les doses habituelles sont administrées à des patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Du fait de ses propriétés pharmacologiques, la bléomycine a des effets mutagènes, carcinogènes et tératogènes, lesquels peuvent être démontrés par les systèmes expérimentaux correspondants.

Les effets mutagènes chez l'humain sont attendus à des niveaux d'exposition cliniquement significatifs.

Concernant la toxicité pour la reproduction, divers effets ont été observés chez les rats et les souris. Chez les lapins, aucun effet tératogène n'a été observé. Chez la souris, les cellules reproductrices femelles ont montré une sensibilité plus élevée aux effets cytotoxiques et mutagènes de la bléomycine que les cellules mâles.

Des anomalies chromosomiques ont été observées chez l'humain dans les cellules de la moelle osseuse. L'impact sur le développement de l'embryon ou du fœtus est inconnue.

Pour des raisons d'incompatibilités chimiques, pharmaceutiques ou physiques, les solutions de bléomycine ne doivent pas être mélangées avec des solutions contenant des acides aminés essentiels, de la riboflavine, de l'acide ascorbique, de la dexaméthasone, de la théophylline (aminophylline), du furosémide, de la carindacilline, de la céfalotine sodique, de la terbutaline, de l'hydrocortisone, de la carbénicilline, de la nafcilline, de la benzylpénicilline, de la céfazoline, du méthotrexate et de la mitomycine.

Les substances du type sulfhydryle (par exemple, le glutathion) éliminent les effets de la bléomycine.

Etant donné que la bléomycine chélate des agents avec des cations bivalents et trivalents, elle ne doit pas être mélangée avec des solutions qui contiennent ces ions (en particulier le cuivre).

La stabilité suivante a été démontrée pour le produit dans du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection:

Après reconstitution dans le flacon à des concentrations de 15 000 - 1 500 UI/ml (EP) = 15 - 1,5 U/ml (USP), la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (15-25°C), ou pendant 10 jours au réfrigérateur (2-8°C).

Après dilution dans des poches pour perfusion à des concentrations de 75 - 15 UI/ml (EP) = 0,075 - 0,015 U/ml (USP), la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (15-25°C).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de stockage avant emploi relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution ou la dilution n'ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

Flacons de 10 ml en verre transparent de type I, fermés par un bouchon en caoutchouc bromobutyle recouvert d'une capsule en aluminium et d'une coiffe de protection.

Dissoudre le contenu du flacon dans 200-1 000 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

Dissoudre le contenu du flacon dans 1-5 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. En cas de douleur au point d'injection, un anesthésiant local peut être ajouté à la solution d'injection.

Dissoudre 60 x 10³ UI de bléomycine dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

Dissoudre la bléomycine dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % à des concentrations de 1-3 x 10³ UI/ml.

Des précautions d'usage pour la préparation et l'administration des cytostatiques sont requises. Concernant la procédure d'élimination et les informations relatives à la sécurité, les recommandations concernant les précautions de manipulation des anti-néoplasiques doivent être suivies. La préparation doit être confiée à un personnel spécialement formé et compétent. Les femmes enceintes doivent être averties pour éviter de manipuler des agents cytotoxiques. La préparation doit être effectuée dans des conditions aseptiques et dans un endroit désigné où il est strictement interdit de fumer, de manger ou de boire. Les mesures de protection du personnel consistent à porter des gants, un masque, des lunettes de sécurité et des vêtements de protection. L'utilisation d'une hotte à flux laminaire est recommandée. Les gants doivent être portés pendant l'administration. Les procédures d'élimination doivent tenir compte de la nature cytotoxique de cette substance. Le contact direct avec la peau, les yeux et les muqueuses doit être évité. En cas de contact direct, rincer aussitôt abondamment sous l'eau courante. Pour le nettoyage de la peau, le savon peut être utilisé.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 395 159-8 ou 34009 395 159 8 4: flacon (verre de type I) de 10 ml. Boîte de 1.

· 575 397-4 ou 34009 575 397 4 0: flacon (verre de type I) de 10 ml. Boîte de 10.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.