RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 31/05/2013
METFORMINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de metformine ............................................................................................................... 500 mg
Quantité correspondant à 390 mg de metformine.
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé blanc, rond à double rayon et portant l’inscription en relief « M 500 » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.
Chez l'adulte, METFORMINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé, peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.
Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.
Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes:
En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux:
La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas.
Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
La dose maximale recommandée de metformine est 3 grammes par jour, en trois prises distinctes.
Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de la substituer par le chlorhydrate de metformine à la posologie indiquée ci-dessus.
En association avec l'insuline:
Le chlorhydrate de metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 à 3 fois par jour, et l'insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.
Sujet âgé:
Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de chlorhydrate de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Enfants et adolescents:
En monothérapie et en association avec l'insuline:
METFORMINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et chez l'adolescent.
La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine une fois par jour, administrée au cours ou à la fin des repas.
Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.
· Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients.
· Diabète acidocétosique, précoma diabétique.
· Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/mn). (voir rubrique 4.4)
· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que: déshydratation, infection grave, choc.
· Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que: insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
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L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce) qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie. Diagnostic Le risque d'acidose lactique doit être pris en compte en cas de signes non spécifiques tels que des crampes musculaires avec troubles digestifs de type douleurs abdominales et une asthénie sévère. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. En cas de suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir rubrique 4.9). |
Fonction rénale
Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la clairance de la créatinine (qui peut être estimée à partir de la créatinine sérique avec la formule de Cockcroft-Gault) doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement:
· au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,
· au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine est à la limite inférieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.
Chez le sujet âgé, une diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et seulement après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.5).
Intervention chirurgicale
La metformine doit être interrompue 48 heures avant toute intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne pourra être réintroduit que 48 heures après l'intervention ou la reprise de l'alimentation par voie orale, et seulement après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale
Autres précautions
Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentaire hypo-calorique.
Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement
La metformine administrée seule ne provoque pas d'hypoglycémie, mais des précautions doivent être observées lorsqu'elle est utilisée en association avec l'insuline ou avec d'autres antidiabétiques oraux (par exemple sulfamides hypoglycémiants ou méglitinides).
Enfants et adolescents
Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initier le traitement par la metformine.
Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De ce fait, chez les enfants traités, et particulièrement chez les enfants pré-pubères une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres est recommandée.
Enfants âgés de 10 à 12 ans
Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne différaient pas de l'efficacité et de la tolérance chez les enfants plus âgés et chez les adolescents, une attention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfant de 10 à 12 ans.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Alcool
Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, en particulier en cas de :
· jeûne ou dénutrition,
· insuffisance hépatique.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Produits de contraste iodés.
L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner la survenue éventuelle d'une insuffisance rénale, pouvant entraîner une accumulation de metformine et exposer à un risque accru d'acidose lactique.
L'administration de metformine doit être suspendue avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
· Médicaments ayant une activité hyperglycémiante intrinsèque tels que les glucocorticoïdes (par voie systémique ou locale), et les sympathomimétiques. Il convient de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier en début de traitement. Le cas échéant, adapter la posologie de metformine au cours du traitement avec ces médicaments.
· Les IEC peuvent entraîner une baisse de la glycémie. C'est pourquoi un ajustement de la dose de metformine pourrait être nécessaire pendant et après l'ajout ou l'arrêt de tels médicaments.
· Les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse, peuvent augmenter le risque d'acidose lactique en raison d'une réduction possible de la fonction rénale.
Le diabète (gestationnel ou permanent), lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d'une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque accru de malformations congénitales. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal. (voir rubrique 5.3).
Lorsqu'une grossesse est envisagée ou durant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par la metformine. En revanche, l'insuline doit être utilisée pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de minimiser les risques de malformations fœtales induites par des glycémies anormales.
Allaitement
La metformine est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet indésirable n'a été observé chez les nouveau-nés/nourrissons alimentés au sein. Néanmoins, les données disponibles étant limitées, l'allaitement est déconseillé au cours d'un traitement par la metformine. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des risques potentiels d'effets indésirables pour celui-ci.
Fécondité
La fécondité des rats mâles ou femelles n’a pas été affectée par l’administration de metformine à des doses aussi élevées que 600 mg/kg/jour, ce qui par comparaison de l’aire de surface corporelle, représente environ trois fois la dose maximale journalière recommandée chez l’homme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Par contre, il convient d'attirer l'attention des patients sur les risques de survenue d'hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en association avec d'autres antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants, insuline, ou méglitinides).
Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par la metformine.
La fréquence est définie de la manière suivante:
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100 à <1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)
Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système nerveux :
Fréquent: perturbation du goût.
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent: troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très rare:
o Acidose lactique (voir rubrique 4.4).
o Diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec réduction des taux sériques lors d'un traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente une anémie mégaloblastique.
Affections hépatobiliaires :
Très rare: cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par la metformine.
Enfants et adolescents
Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité.
Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g. Toutefois, une acidose lactique est survenue dans ces conditions. Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: MEDICAMENTS HYPOGLYCEMIANTS, INSULINE EXCLUE, BIGUANIDES, Code ATC: A10BA02.
La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie à la fois basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :
(1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse
(2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose
(3) enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit le cholestérol total, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides.
Efficacité clinique :
L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2.
L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
· une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe de la metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p=0,0034 ;
· une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017 ;
· une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p=0,021) ;
· une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).
Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré.
Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline a été utilisée chez des patients sélectionnés, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.
Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle montrée chez les adultes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption :
Après administration par voie orale de metformine, le Tmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.
Après administration orale, l'absorption de metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.
Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 microgramme/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales.
L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique des modifications de ces paramètres reste inconnue.
Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 l.
Métabolisme :
La metformine est excrété dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Elimination :
La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/minute, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire de la metformine. Après administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit donc à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
Enfants et adolescents :
Etude à dose unique: après une dose unique de chlorhydrate de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celui observé chez des adultes sains.
Etude à doses répétées: les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC 0-t) ont été réduites d'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et de toxicité reproductive, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Noyau du comprimé : Povidone K 90, stéarate de magnésium.
Pelliculage du comprimé : Hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons (PEHD) et bouchons (PEBD) de 30, 60, 100, 250, 400, 500 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 397 024-2 ou 34009 397 024 2 1: flacon de 30 comprimés.
· 397 025-9 ou 34009 397 025 9 9: flacon de 60 comprimés.
· 397 026-5 ou 34009 397 026 5 0: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 027-1 ou 34009 397 027 1 1: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 028-8 ou 34009 397 028 8 9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 030-2 ou 34009 397 030 2 2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 031-9 ou 34009 397 031 9 0: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 032-5 ou 34009 397 032 5 1: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 033-1 ou 34009 397 033 1 2: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 034-8 ou 34009 397 034 8 0: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 035-4 ou 34009 397 035 4 1: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 397 036-0 ou 34009 397 036 0 2: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 397 037-7 ou 34009 397 037 7 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 397 041-4 ou 34009 397 041 4 2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 397 042-0 ou 34009 397 042 0 3: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 397 043-7 ou 34009 397 043 7 1: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 397 044-3 ou 34009 397 044 3 2: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 397 046-6 ou 34009 397 046 6 1: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 575 861-2 ou 34009 575 861 2 6: flacon de 100 comprimés.
· 575 862-9 ou 34009 575 862 9 4: flacon de 400 comprimés.
· 575 863-5 ou 34009 575 863 5 5: flacon de 250 comprimés.
· 575 864-1 ou 34009 575 864 1 6: flacon de 500 comprimés.
· 575 865-8 ou 34009 575 865 8 4: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 575 866-4 ou 34009 575 866 4 5: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 575 867-0 ou 34009 575 867 0 6: 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 575 868-7 ou 34009 575 868 7 4: 250 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 575 869-3 ou 34009 575 869 3 5: 270 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 575 870-1 ou 34009 575 870 1 7: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 575 871-8 ou 34009 575 871 8 5: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 575 872-4 ou 34009 575 872 4 6: 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 575 873-0 ou 34009 575 873 0 7: 250 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
· 575 874-7 ou 34009 575 874 7 5: 270 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.