Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 05/06/2013

IXEL 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de milnacipran ........................................................................................................... 25,00 mg

Quantité correspondant à milnacipran base ...................................................................................... 21,77 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule rose marquée avec « Ixel 25 ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dosage et mode d'administration

La dose recommandée est de 100 mg par jour, répartie en deux prises de 50 mg, 1 gélule le matin et 1 gélule le soir à prendre de préférence au cours des repas.

Dans ce cas, utiliser des gélules à 50 mg.

Chez le sujet âgé: une adaptation posologique n'est pas nécessaire tant que la fonction rénale est normale (voir rubrique 5.2).

Chez l'insuffisant rénal: une adaptation posologique est nécessaire. Il est recommandé de réduire la posologie à 50 ou 25 mg en fonction du degré d'altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2). Dans ce cas, utiliser des gélules à 25 mg.

L'adaptation posologique suivante est recommandée:

Clairance créatinine (Clcr) (ml/mn)	Posologie / 24 h
Clcr ≥ 60	50 mg x 2
60 > Clcr ≥ 30	25 mg x 2
30 > Clcr ≥ 10	25 mg

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Comme lors de tout traitement antidépresseur, l'efficacité du milnacipran apparaît seulement après un certain délai pouvant varier de 1 à 3 semaines.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.

Le traitement par le milnacipran doit être interrompu progressivement.

Traitements psychotropes associés

L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou l'aggravation de manifestations d'angoisse.

Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de l'inhibition.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants:

· hypersensibilité connue au milnacipran,

· association avec les IMAO non sélectifs, les IMAO sélectifs B, digitaliques et agonistes 5HT1D (sumatriptan...) (voir rubrique 4.5),

· allaitement.

· hypertension non contrôlée, maladie coronarienne sévère ou instable, car les augmentations de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peuvent aggraver ces pathologies sous-jacentes.

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants:

· en association avec l'adrénaline et la noradrénaline par voie parentérale, la clonidine et apparentés, et les IMAO sélectifs A (voir rubriques 4.4 et 4.5),

· en cas d'obstacle à l'évacuation vésicale (principalement hypertrophie prostatique).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Suicides/ idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

L'utilisation du milnacipran est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Précautions d'emploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Bien qu'aucune interaction n'ait été mise en évidence avec l'alcool, la consommation en est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, lors de l'association à la lévomépromazine l'exposition systémique au milnacipran est augmentée de 20 %. Chez le sujet âgé et l'insuffisant rénal une augmentation plus importante est à craindre si les deux médicaments sont associés.

Le milnacipran doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants :

· chez les insuffisants rénaux :

o la posologie devra éventuellement être réduite en raison d'un allongement de la durée d'élimination (voir rubrique 4.2) ;

· chez les patients présentant un obstacle à l'évacuation vésicale, notamment chez les patients avec hypertrophie prostatique ou présentant d'autres troubles génito-urinaires: en raison de la composante noradrénergique du mode d'action du milnacipran, une surveillance de l'apparition de troubles mictionnels est nécessaire ;

· chez les patients hypertendus ou atteints de cardiopathies :

o il est recommandé de surveiller la tension artérielle et la fréquence cardiaque en début de traitement, après une augmentation de la dose et régulièrement pendant le traitement par le milnacipran chez tous les patients, et plus étroitement chez les patients présentant un risque cardiovasculaire connu

· chez les patients ayant un glaucome à angle fermé ;

· chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie :

o le milnacipran doit être utilisé avec précaution et doit être interrompu chez tout patient présentant une convulsion.

Des cas d'hyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inapproprié d'hormone antidiurétique, ont été observés chez des patients recevant des médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les sujets âgés, les patients prenant des diurétiques ou tout autre traitement connu pour entraîner une hyponatrémie, chez les patients cirrhotiques ou dénutris.

Des cas d'hémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de la prise de médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et l'aspirine ou par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement. Une attention est également requise chez les patients ayant présenté précédemment des troubles de l'hémostase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ IMAO non sélectif(iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^*

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par le milnacipran, et d'au moins une semaine entre l'arrêt du milnacipran et le début du traitement par l'IMAO.

^*Syndrome sérotoninergiqueCertains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre:

· psychique (agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma),

· moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

· végétatif (hypo-ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs),

· digestif (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

+ IMAO sélectif B(sélégiline)

Risque d'hypertension paroxystique.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO-B et le début du traitement par le milnacipran, et d'au moins une semaine entre l'arrêt du milnacipran et le début du traitement par l'IMAO-B.

+ Agonistes 5HT1D(sumatriptan...)

Par extrapolation avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine.

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire par addition d'effets sérotoninergiques.

Respecter un délai d'une semaine entre l'arrêt du milnacipran et le début du traitement par les agonistes 5HT1D.

+ Digitaliques(digoxine...)

Risque de potentialisation des effets hémodynamiques, notamment par voie parentérale.

Associations déconseillées

+ Adrénaline, noradrénaline(sympathomimétiques alpha et bêta)

Dans le cas d'une action systémique par voie parentérale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).

+ Clonidine et apparentés

Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ IMAO sélectif A(moclobémide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^* (cf. supra).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Adrénaline, noradrénaline(sympathomimétiques alpha et bêta)

Dans le cas d'une action hémostatique par injections sous-cutanée ou gingivale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).

Limiter l'apport, par exemple moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l'adulte.

+ Lithium

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^* (cf. supra).

Surveillance clinique régulière.

4.6. Grossesse et allaitement

Les données concernant l'utilisation du milnacipran chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas d'exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse et peut correspondre, soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de la sérotonine: tachypnée, difficulté à s'alimenter, tremblements, hypertonie ou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou plus rarement pleurs persistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont généralement de courte durée et non sévères.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le milnacipran pendant la grossesse.

En raison d'un faible passage du milnacipran dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bien qu'il n'ait pas été observé chez le volontaire sain d'altération des fonctions cognitives ou psychomotrices, ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation d'appareils ou la conduite des véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés durant le traitement par le milnacipran sont surtout notés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s'estompent par la suite, parallèlement à l'amélioration de l'épisode dépressif.

Le tableau ci-dessous présente les événements indésirables pour lesquels une relation causale n’a pas été « exclue », qui ont été observés dans 13 études cliniques, dont 5 études contrôlées versus placebo (incluant au total 3 059 patients - 2 557 sous milnacipran et 502 sous placebo) menées chez des patients présentant une dépression.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients déprimés traités par IXEL® dans les études cliniques ont été des nausées et des céphalées.

Tableau des effets indésirables

Estimation de la fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Aucun effet indésirable n’est de fréquence « très rare », la colonne « très rare » n’est donc pas présente dans le tableau.

Très fréquent (≥ 10 %)	Fréquent (≥ 1 % à 10 %)	Fréquent (≥ 0,1 % à 1 %)	Rare (< 0,1 %)	Fréquence indeterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
				ecchymoses ^{(1) (3)} saignements cutanéo muqueux ^{(1) (3)}
Affections du système immunitaire
		Hypersensibilité	Choc anaphylactique
Affections endocriniennes
			Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
		Hyperlipidémie		hyponatrémie^{(1) (3)}
		Perte de poids
Affections psychiatriques
	Agitation Anxiété Dépression Troubles du comportement alimentaire Troubles du sommeil	Attaque de panique Confusion Délire Hallucinations Manie Diminution de la libido	Déréalisation Pensées anormales Trouble psychotique
	Comportement suicidaire	Cauchemars
		Idées suicidaires
Affections du système nerveux
Céphalées	Migraine Tremblement Etourdissements Dysesthésie Somnolence	Troubles de la mémoire Akathisie Troubles de l’équilibre	Accident vasculaire cérébral Dyskinésie Parkinsonisme Convulsions	Syndrome sérotoninergique^{(1) (*)} Convulsion ^{(1) (2)}
		Dysgueusie
		Syncope
Affections oculaires
		Sécheresse oculaire Douleur oculaire
		Mydriase
		Troubles de l’accommodation Vision floue
		Perte d’acuité visuelle
Affections de l’oreille et du labyrinthe
		Acouphènes Vertiges
Affections cardiaques
	Tachycardie Palpitations	Arythmies Bloc de branche	Angor
		Extrasystoles
		Infarctus du myocarde
Affections vasculaires
	Bouffées vasomotrices	Syndrome de Raynaud
	Hypertension	Hypotension Hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
		Toux Dyspnée
		Sécheresse nasale Affection pharyngée
Affections gastro-intestinales
Nausées	Constipation Diarrhée	Colite Gastrite
	Douleur abdominale Dyspepsie	Troubles de la motilité gastro-intestinale
	Vomissements	Gêne abdominale -
	Bouche sèche	Météorisme
		Ulcère gastro-duodénal
		Hémorroïdes
		Stomatite
Affections hépatobiliaires
		Augmentation des enzymes hépatiques	Hépatite Atteinte hépatocellulaire	hépatites cytolytiques ⁽¹⁾
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Prurit Rash Hyperhidrose	Urticaire Dermatite Dermatose	Réaction de photosensibilité
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Douleurs musculo-squelettiques	Raideur musculaire Myalgies
Affections du rein et des voies urinaires
	Dysurie Pollakiurie	Chromaturie Incontinence urinaire
		Rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
	Troubles de l’éjaculation	Aménorrhée Ménorragie
	Dysfonction Erectile	Troubles menstruels
	Douleur testiculaire	Métrorragie
		Affection prostatique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
	Fatigue	Pyrexie
		Douleur thoracique Frissons
		Sensation d’état anormal Malaise

⁽¹⁾ fréquence estimée à partir des effets indésirables rapportés lors de la surveillance post-commercialisation; non observé dans le groupe placebo des essais cliniques contrôlés.

⁽²⁾ en particulier chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie

⁽³⁾ voir rubrique 4.4

^(*) Un syndrome sérotoninergique, en particulier lorsque le milnacipran est associé à d’autres médicaments (voir rubrique 4.5), se caractérise par au moins trois symptômes incluant des modifications de l’état psychiatrique et du comportement (excitation, confusion, anxiété, agitation, délire et nervosité), une dysfonction motrice (tremblement, raideur, myoclonies, hyperréflexie et ataxie), une hypotension ou hypertension et des symptômes autonomes tels qu’hypersudation, fièvre, frissons et diarrhée peuvent survenir.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par milnacipran ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même de la maladie dépressive:

· levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire;

· inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques;

· réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques;

· manifestations paroxystiques d'angoisse (pour les antidépresseurs psychostimulants).

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été observés sous milnacipran.

Aux doses élevées, l'effet émétisant peut limiter considérablement le risque de surdosage.

A la dose de 200 mg ont été observées très fréquemment (> 10%): nausées, hypersudation et constipation.

Aux doses de 800 mg à 1 g et en monothérapie, les principaux symptômes observés sont: vomissements, troubles respiratoires (apnées) et tachycardie.

A dose massive (1,9 g à 2,8 g), en association avec d'autres médicaments (notamment des benzodiazépines) s'y ajoutent les signes suivants: somnolence, hypercapnie et troubles de la conscience.

Traitement en cas de surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique du milnacipran.

Le traitement est symptomatique, avec lavage gastrique et administration de charbon activé dès que possible après ingestion orale.

La surveillance médicale devra être maintenue pendant au moins 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIDEPRESSEUR, AUTRES ANTIDEPRESSEURS, code ATC: N06AX17

Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le milnacipran n'a pas d'affinité pour les récepteurs α1-adrénergiques ou histaminergiques H1.

Des études expérimentales suggèrent l'absence d'affinité du milnacipran pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques).

Par ailleurs, le milnacipran n'a également pas d'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, benzodiazépiniques et opioïdes.

Chez l'homme,

· à la dose thérapeutique, les concentrations plasmatiques observées sont constamment situées à un niveau correspondant à une inhibition de 50 à 90% de la noradrénaline et de la sérotonine;

· les effets pharmacologiques observés sur les systèmes digestifs et urogénitaux semblent liés à l'inhibition de la recapture de la noradrénaline susceptible d'exercer un antagonisme d'effet vis-à-vis de l'acétylcholine (effet anticholinergique indirect);

· le milnacipran n'induit aucune modification cliniquement significative de la repolarisation ou de la conduction cardiaque;

· il ne modifie pas les tests cognitifs et a peu d'effet sédatif;

· les troubles du sommeil sont améliorés chez les patients déprimés traités par le milnacipran. Les temps de latence de l'endormissement sont diminués ainsi que le nombre de réveils nocturnes et les temps de latence d'apparition du sommeil paradoxal sont augmentés. La durée totale du sommeil est augmentée.

L'efficacité du milnacipran a été comparée à celle des IRS et des tricycliques et s'est avérée être inférieure à celle de la clomipramine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le milnacipran est bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité est de l'ordre de 85%. Elle n'est pas modifiée par l'alimentation.

Le pic de concentration plasmatique (C_max) est atteint environ 2 heures (T_max) après administration. Il est de l'ordre de 120 ng/ml après prise unique de 50 mg. Les concentrations augmentent proportionnellement à la dose jusqu'à 200 mg par prise.

Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours avec une augmentation des concentrations de l'ordre de 70% à 100% par rapport à la prise unique (C_max = 216 ng/ml). La variabilité interindividuelle est faible.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13%) et non saturable.

Le volume de distribution du milnacipran est d'environ 5 l/kg avec une clairance totale de l'ordre de 40 l/h.

Les clairances rénales et non rénales sont équivalentes.

Biotransformation

Le métabolisme du milnacipran se limite essentiellement à une glucuroconjugaison.

De très petites quantités de métabolites actifs, sans effet clinique, ont été retrouvées.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 8 heures.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire (90 % de la dose administrée) avec une sécrétion tubulaire du produit inchangé.

Après prises répétées, le milnacipran est totalement éliminé deux à trois jours après l'arrêt du traitement.

Populations à risque

Insuffisants hépatiques

L'insuffisance hépatique n'entraîne pas de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du milnacipran.

Insuffisants rénaux

En cas d'insuffisance rénale, l'élimination du milnacipran est ralentie, proportionnellement au degré d'altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Patients âgés de plus de 65 ans

Les paramètres pharmacocinétiques du milnacipran ne sont pas modifiés significativement chez le sujet âgé. Il convient cependant de tenir compte de l'altération physiologique de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

En administration répétée, le foie est apparu comme étant l'organe cible chez toutes les espèces animales étudiées. Les premiers effets observés apparaissent à des doses élevées, environ 10 fois la dose thérapeutique humaine et sont réversibles.

Le milnacipran n'est ni mutagène, ni carcinogène.

Les données expérimentales n'ont révélé aucun effet tératogène ou fœtotoxique du milnacipran.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carmellose calcique, povidone K 30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

Composition de l'enveloppe de la gélule

Tête et corps (couleur rose): dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), gélatine

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation