Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 10/06/2013

METHADONE AP-HP 1,33 mg/ml, sirop

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de méthadone .............................................................................................................. 1,33 mg

Pour 1 ml.

Titre alcoolique volumique du sirop: 1,8 % v/v, correspondant à 14 mg d'éthanol par ml de sirop.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Sirop.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Mise en place du traitement: la première dose quotidienne est habituellement de 20 à 30 mg selon le niveau de dépendance physique et doit être administrée au moins dix heures après la dernière prise d'opiacés.

· Adaptation posologique: la posologie est adaptée progressivement jusqu'à 40 à 60 mg en une à deux semaines en fonction de la réponse clinique pour prévenir les signes de sevrage ou un possible surdosage.

· Dose d'entretien: elle est obtenue par augmentation de 10 mg par semaine et se situe habituellement entre 60 et 100 mg/jour. Des doses supérieures peuvent être nécessaires. Les modifications de posologies sont alors déterminées après réévaluation clinique et des prises en charges associées. Le traitement est administré en une prise unique quotidienne (voir rubrique Conditions de prescription et de délivrance).

· Conditions d'arrêt du traitement: l'arrêt du traitement doit se faire par diminution progressive de la posologie par paliers, au moins hebdomadaires, de 5 à 10 mg. Pendant cette période de diminution progressive des doses, il est nécessaire d'être vigilant à toute reprise de l'intoxication qui nécessiterait un retour à la posologie antérieure.

· En raison du risque mortel en cas d'ingestion accidentelle notamment par un enfant ou une personne naïve ou peu dépendante, le fût de méthadone doit être mis en sûreté et la dose à administrer doit être absorbée sur place par le patient.

Mode d'administration

L'utilisation du fût se fait de façon exclusive à l'aide d'un automate de distribution.

Le fût de 5 litres est destiné à une utilisation dans le cadre d'une distribution automatisée: le récipient alimente un automate de distribution permettant de faire varier le volume distribué.

Le volume de sirop à administrer en fonction de la dose souhaitée est donné dans le tableau suivant:

Dose souhaitée	Volume de sirop à administrer
5 mg	3,75 ml
10 mg	7,5 ml
15 mg	11,25 ml
20 mg	15 ml
25 mg	18,75 ml
30 mg	22,5 ml
35 mg	26,25 ml
40 mg	30 ml
45 mg	33,75 ml
50 mg	37,5 ml
55 mg	41,25 ml
60 mg	45 ml
65 mg	48,75 ml
70 mg	52,5 ml
75 mg	56,25 ml
80 mg	60 ml
85 mg	63,75 ml
90 mg	67,5 ml
95 mg	71,25 ml
100 mg	75 ml

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE DE LA METHADONE

Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans volontaires pour accepter les règles du traitement.

Les conditions de prescription et de délivrance du sirop de méthadone sont les suivantes:

1) Stupéfiant: prescription sur ordonnance sécurisée.

Durée maximale de prescription limitée à 14 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum. Le prescripteur peut préciser sur l'ordonnance la durée de chaque fraction, ou exclure le fractionnement en portant sur l'ordonnance la mention « délivrance en une seule fois », ou préciser que la dispensation doit se faire quotidiennement.

Dans le cadre d'une prise en charge en ambulatoire, la délivrance est effectuée par une pharmacie de ville ou par un CSAPA. Le nom du pharmacien choisi par le patient doit être mentionné sur l'ordonnance.

Dans le cadre d'une prise en charge en établissement de santé, pour les patients hospitalisés, ou dans le cadre d'une prise en charge en établissement pénitentiaire, le traitement est délivré quotidiennement sous contrôle médical ou infirmier.

2) Médicament soumis à une prescription initiale réservée aux médecins exerçant en centres de soins d'accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA) ou aux médecins hospitaliers à l'occasion d'une hospitalisation, d'une consultation ou en milieu pénitentiaire.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Instauration du traitement:

Les patients sont volontaires et doivent accepter les règles de la prise en charge:

· Etre suivi régulièrement au sein de l'établissement de santé ou au sein du CSAPA,

· Se soumettre à une analyse urinaire à l'instauration du traitement.

Celle-ci vérifiera la réalité d'une consommation récente d'opiacés et l'absence de prise de méthadone comportant un traceur spécifique et faisant l'objet de la présente autorisation de mise sur le marché. Ce contrôle urinaire permet de s'assurer qu'un même patient ne bénéficie pas de deux suivis avec prescription de méthadone.

Suivi du traitement:

Des analyses urinaires ultérieures peuvent être effectuées au cas par cas pour vérifier le respect du protocole par le sujet et mesurer l'efficacité du traitement sur la prise d'opiacés illicites ou d'autres stupéfiants. Les analyses portent sur: la méthadone, les opiacés naturels et/ ou de synthèse, la cocaïne, l'amphétamine, les dérivés amphétaminiques, le cannabis, le LSD, ainsi que sur l'alcool. La recherche et le dosage des produits listés ne sont pas systématiques mais sont effectués sur demande du prescripteur.

Relais

Lors d'une prise en charge en CSAPA, le médecin du centre déterminera, en collaboration avec l'équipe de soins, l'opportunité de l'orientation du patient vers un médecin traitant pour la poursuite du traitement.

Lors d'une prise en charge initiale en établissement de santé ou en établissement pénitentiaire, le relais à instaurer à l'issue de l'hospitalisation ou de la détention, soit vers un médecin traitant, soit vers un CSAPA doit être envisagé avec le patient, dès le début du traitement.

Ce médecin traitant sera choisi par accord entre le patient et le prescripteur initial.

Au moment du relais, l'ordonnance du prescripteur initial devra mentionner le nom du médecin traitant choisi.

La décision d'une telle orientation s'appuiera sur les critères de stabilisation, du traitement en particulier:

· la capacité du patient à gérer de façon autonome son traitement,

· une posologie de méthadone stabilisée,

· des dosages urinaires négatifs aux opiacés.

Des analyses urinaires ultérieures peuvent être proposées par le médecin traitant.

Pour les patients, se trouvant dans l'incapacité de se soumettre au suivi de traitement en CSAPA, une alternative de prise en charge peut se faire dans certains cas grâce au programme de substitution en centres mobiles (bus méthadone).

4.3. Contre-indications

· Age inférieur à 15 ans.

· Insuffisance respiratoire grave.

· Hypersensibilité à la méthadone.

· Traitement concomitant par un agoniste-antagoniste morphinique (pentazocine, buprénorphine, nalbuphine), par un antagoniste morphinique (naltrexone) ou par le sultopride (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le chlorhydrate de méthadone est un dérivé morphinique, dont l'usage est exclusivement réservé au traitement des pharmaco-dépendances aux opiacés.

Le succès du traitement est fortement corrélé à la posologie et aux mesures médico-psychologiques et socio-éducatives associées.

Le traitement peut révéler des troubles psychiatriques nécessitant une prise en charge spécialisée, adaptée à chaque patient.

L'arrêt brutal du traitement entraîne l'apparition d'un syndrome de sevrage opiacé et une diminution de la tolérance acquise. En cas de reprise du traitement, les mêmes précautions que lors de la mise en place du traitement doivent être prises.

La dose létale de la méthadone est de l'ordre de 1 mg/kg pour les enfants et les personnes naïves ou peu dépendantes aux opiacés. Afin d'éviter tout risque d'ingestion accidentelle, notamment par un enfant ou une personne naïve ou peu dépendante, le fût de méthadone doit être mis en sûreté et la dose à administrer doit être absorbée sur place par le patient. Un service d'urgence doit être contacté immédiatement en cas d'ingestion accidentelle ou de suspicion d'ingestion (voir rubrique 4.8).

Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointe ont été rapportés au cours de traitements par la méthadone, principalement pour des posologies élevées (> 120 mg/j). La méthadone doit être administrée avec prudence, sous surveillance clinique, électrolytique et ECG, aux patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT, c'est à dire en cas:

· d'antécédent connu d'allongement du QT (congénital ou acquis),

· d'antécédents familiaux de mort subite,

· de posologie élevée, supérieure à 120 mg/j,

· de pathologie cardiaque évoluée,

· de traitements médicamenteux concomitant avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (antiarythmiques de classe Ia, antiarythmiques de classe III, certains neuroleptiques, certains antiparasitaires, certains macrolides, le bépridil, le cisapride, le diphémanil, la mizolastine, la moxifloxacine, la vincamine IV), avec des médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie, ou pour entraîner une bradycardie, ou pour inhiber significativement le métabolisme de la méthadone (voir rubrique 4.5).

La prise concomitante de méthadone avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Ce médicament contient du glycérol et peut provoquer des céphalées et des troubles digestifs (diarrhée).

Précautions d'emploi

Ce médicament contient environ 0,6 g de saccharose par ml de sirop. En tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Ce médicament contient 14 mg d'éthanol (alcool) par ml de sirop.

La méthadone est également à utiliser avec précaution chez les sujets âgés, les femmes enceintes ou encore les patients présentant une pathologie telle que: asthme, insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique grave, insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, hypertrophie prostatique, épilepsie, diabète.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

En ce qui concerne l'érythromycine, la spiramycine, la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cet effet.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois, certaines sous-classes, ainsi que la méthadone, font exception à cette règle.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Morphiniques agonistes-antagonistes: nalbuphine, buprénorphine, pentazocine

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Naltrexone

Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, sulpiride, thioridazine, tiapride, véralipride) sauf sultopride (voir paragraphe Associations contre-indiquées), certains antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine), certains macrolides (azithromycine, clarithromycine, roxithromycine, érythromycine IV, spiramycine IV), bépridil, cisapride, diphémanil, mizolastine, moxifloxacine, vincamine IV

Risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Consommation d'alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque: bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Cimétidine (utilisée à des doses ≥ 800 mg/j)

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée: s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée: s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

+ Médicaments bradycardisants: antiarythmiques de classe Ia, certains anti-arythmiques de classe III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil), anticholinestérasiques, bêta-bloquants, antihypertenseurs d'action centrale, digitaliques

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Médicaments hypokaliémiants: amphotéricine B voie IV, glucocorticoïdes, diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, tétracosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer la méthadone et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Inducteurs enzymatiques: carbamazépine, phénobarbital, oxcarbazépine, primidone, phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne), rifabutine, rifampicine, griséofulvine

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie de la méthadone.

+ Efavirenz, névirapine

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par l'antiviral.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie de la méthadone.

+ Amprénavir (et par extrapolation, fosamprénavir), nelfinavir, ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par l'antiprotéase.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

Associations à prendre en compte

+ Autres analgésiques morphiniques, barbituriques, benzodiazépines, antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H₁ sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Compte tenu des données disponibles et du bénéfice maternel et fœtal, l'utilisation de la méthadone est possible au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cours de grossesse, des doses plus importantes de méthadone sont parfois nécessaires pour l'équilibre du traitement.

La prise chronique de méthadone par la mère en fin de grossesse, quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage aux opiacés chez le nouveau-né dont l'apparition peut être retardée de plusieurs heures à quelques jours.

Allaitement

La méthadone passe dans le lait maternel. La décision d'allaitement dépend de l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour l'enfant. La méthadone pourrait prévenir chez le nouveau-né la survenue d'un syndrome de sevrage consécutif à une imprégnation opiacée "in utero".

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'utilisation de ce médicament, particulièrement en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

Chez le sujet pharmacodépendant aux opiacés lors de la mise en place du traitement par la méthadone, les effets indésirables les plus fréquents sont: euphorie, vertiges, somnolence, nausées, vomissements, constipation, sédation, hypersudation, dysurie, œdèmes.

Chez le sujet pharmacodépendant aux opiacés traité par la méthadone en phase d'entretien, les effets indésirables les plus fréquents sont: hypersudation, nausées, constipation.

Chez le sujet non dépendant physiquement aux opiacés la méthadone entraîne les mêmes effets que tous les morphiniques. Depuis la commercialisation des gélules de METHADONE AP-HP, des cas d'ingestion accidentelle pédiatriques dus notamment au déconditionnement à l'avance des gélules par le patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des cas fatals d'ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés avec la forme sirop de méthadone.

Effets indésirables les plus sévères: dépression respiratoire, hypotension sévère, arrêt respiratoire, choc, arrêt cardiaque.

Autres effets:

· Système nerveux central: euphorie, maux de tête, insomnie, agitation, altération de la perception visuelle.

· Tube digestif: bouche sèche, anorexie, spasmes des voies biliaires.

· Système cardiovasculaire: flush facial, bradycardie, palpitation, hypotension artérielle symptomatique; rares cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointe.

· Appareil génito-urinaire: rétention urinaire, diminution de la libido, très rares cas de gynécomastie.

· Allergie: prurit, urticaire, rashs cutanés, œdème.

4.9. Surdosage

Signes: myosis, bradypnée, dépression respiratoire, œdème pulmonaire, somnolence, coma avec hypotension artérielle, bradycardie, apnée.

Le traitement symptomatique de la dépression respiratoire et de l'hypotension doit faire appel aux mesures de réanimation habituelles.

En cas de risque vital, l'administration par voie IV ou IM d'opiacés antagonistes (naloxone) doit tenir compte de la longue durée d'action de la méthadone (36 à 48 heures).

Des cas fatals d'ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DEPENDANCE AUX OPIACES, Code ATC: N07BC02.

La méthadone est un agoniste des récepteurs opiacés qui agit principalement sur les récepteurs µ. Comme les autres opiacés, elle possède des propriétés analgésiques et antitussives et entraîne un syndrome de dépendance pharmacologique. Cependant, ses propriétés euphorisantes sont faibles.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Du fait de son caractère liposoluble, la méthadone administrée par voie orale est bien absorbée par le tube digestif. Elle subit un effet de premier passage hépatique.

Distribution

La méthadone se lie à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques et tissulaires, ce qui peut expliquer ses effets cumulatifs et sa lente vitesse d'élimination (son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60 % à 90 %). Les concentrations tissulaires en méthadone (poumon, foie, rein) sont supérieures à la concentration plasmatique. Elle diffuse à travers le placenta et est excrétée dans le lait. Sa demi-vie plasmatique est de 12 à 18 heures (moyenne 15 heures) après une administration orale unique.

Des variations de concentrations plasmatiques inter-individuelles sont observées chez les sujets toxicomanes. Pour des patients recevant 100 ou 120 mg/jour de méthadone, la demi-vie plasmatique du produit est de 13 à 47 heures (moyenne 25 heures). Le suivi des taux plasmatiques pour la conduite du traitement est d'utilité discutée dans la littérature.

Métabolisme et élimination

La méthadone est métabolisée principalement au niveau hépatique où elle subit une N-déméthylation et une cyclisation sans conjugaison. Les métabolites sont inactifs.

La méthadone est excrétée par filtration glomérulaire puis subit une réabsorption rénale. Sa clairance rénale diminue avec l'augmentation du pH urinaire.

L'excrétion urinaire est dose-dépendante et représente la voie principale d'élimination. Après l'administration d'une dose unique de méthadone, 20 % sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 13 % sous forme métabolisée. 20 à 40 % de la dose initiale sont également excrétés dans les fèces sous forme métabolisée via la bile. La méthadone peut être trouvée dans la sueur et la salive.

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL₅₀ chez le rat est de 95 mg/kg (voie orale).

La DL₅₀ chez la souris par voie IV est de 20 mg/kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide sorbique, glycérol, D-xylose, saccharose, extrait concentré pour sirop d'écorce d'orange amère (écorce d'orange amère, éthanol à 96 pour cent, sirop simple, eau potable), eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après ouverture: conserver pendant 7 jours maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur afin de protéger ce médicament contre la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 litres en fût (PE) avec capsule inviolable (PE). Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L'utilisation du fût se fait de façon exclusive à l'aide d'un automate de distribution.

L'administration de sirop de méthadone à partir du fût s'effectue à l'aide d'un automate de distribution. L'automate de distribution utilisé doit impérativement être qualifié et doit être en mesure de délivrer des volumes à partir de 3,75 ml avec une incertitude strictement inférieure à 5 % du volume théorique.

Des procédures écrites doivent être mises en place en tenant compte de la réglementation des stupéfiants en vigueur. Elles concernent les points suivants:

1) Utilisation de l'automate de distribution et contrôle des quantités délivrées par pesée,

2) Réconciliation par pesée des quantités de sirop de méthadone utilisées:

· quantités dispensées aux patients,

· quantités distribuées par l'automate mais non dispensées: déchets correspondant à la purge de la tubulure lors de la mise en route et de l'arrêt de l'automate et aux quantités mal distribuées,

3) Entretien: nettoyage, désinfection et rinçage de l'automate,

4) Destruction du médicament non utilisé ou des déchets provenant de ce médicament:

· comptabilité par pesée,

· enregistrement sur registre comptable,

· destruction par incinération.

Ces procédures doivent être disponibles sur les lieux d'utilisation de l'automate de distribution. Le personnel utilisateur doit être informé et formé à leur application.

Mode d'ouverture

Déchirer la bague d'inviolabilité et dévisser la capsule autojointante. Visser une autre capsule munie d'une bague d'inviolabilité et perforée à 2 endroits. Ces perforations permettent, d'une part l'introduction de la tubulure de l'automate de distribution dans le récipient multidose, et d'autre part le branchement d'une prise d'air.

Installer le récipient multidose dans l'aire d'emplacement de l'automate de distribution.

Mode de fermeture

Retirer le fût de son aire d'emplacement. Dévisser la capsule perforée.

Fermer le fût par une capsule inviolable blanche autojointante.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS - AP-HP

3, AVENUE VICTORIA

75100 PARIS RP

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 353 197-9: 5 litres en fût (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]