RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 12/06/2013
CLAIRYG 50 mg/ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Immunoglobuline humaine normale (IgIV) ............................................................................................ 50 mg*
Pour 1 ml.
*Correspondant à une quantité totale en protéines, dont au moins 95% sont des IgG.
Un flacon de 20 ml contient 1 g d'immunoglobuline humaine normale
Un flacon de 50 ml contient 2,5 g d'immunoglobuline humaine normale
Un flacon de 100 ml contient 5 g d'immunoglobuline humaine normale
Un flacon de 200 ml contient 10 g d'immunoglobuline humaine normale
Un flacon de 400 ml contient 20 g d'immunoglobuline humaine normale
Distribution des sous-classes d'IgG (valeurs usuelles):
· IgG1: 55 - 67 %
· IgG2: 29 - 37 %
· IgG3: 1 - 4 %
· IgG4: 1 - 3 %
IgA max 0.022 mg/ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour perfusion.
La solution est limpide ou légèrement opalescente, incolore, brun pâle ou jaune pâle, isotonique au plasma.
4.1. Indications thérapeutiques
CLAIRYG est prescrit pour:
Traitement substitutif:
Déficits immunitaires primitifs tels que:
· agammaglobulinémie congénitales et hypogammaglobulinémie congénitales,
· déficit immunitaire commun variable,
· déficit immunitaire combiné sévère,
· syndrome de Wiskott Aldrich.
Myélome ou leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes.
Infections récurrentes chez l'enfant infecté par le VIH.
Traitement immunomodulateur:
Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chez les enfants ou les adultes en cas de risque hémorragique important ou avant un acte chirurgical pour corriger le taux de plaquettes.
Syndrome de Guillain et Barré.
Maladie de Kawasaki.
Allogreffe de mœlle osseuse
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose et la posologie dépendent de l'indication.
Dans les traitements de substitution, la posologie peut être individualisée pour chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif.
Traitement de substitution en cas de déficit immunitaire primitif
Le traitement doit permettre d'atteindre un taux d'IgG résiduel (c'est-à-dire mesuré avant l'administration suivante d'IgIV) d'au moins 4 à 6 g/l. La persistance des infections peut amener à maintenir un seuil d'IgG résiduel de 8 voire 10 g/l.
Trois à six mois sont nécessaires après le début d'un traitement pour atteindre l'équilibre. La dose de charge recommandée est de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel suivie d'une dose d'au moins 0,2 g/kg de poids corporel toutes les trois semaines.
La dose nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 6 g/l est de l'ordre de 0,2 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. Lorsque l'état d'équilibre est atteint, l'intervalle entre les doses varie entre 2 et 4 semaines. La survenue d'infections peut nécessiter l'emploi temporaire de perfusions plus fréquentes.
Les niveaux résiduels doivent être mesurés afin d'ajuster la posologie et l'intervalle d'administration.
Traitement substitutif en cas de myélome ou de leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes; traitement substitutif en cas d'infections récidivantes chez l'enfant infecté par le VIH.
La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg de poids corporel toutes les trois à quatre semaines afin d'assurer un taux d'IgG résiduel (c'est-à-dire avant l'injection suivante d'IgIV) d'au moins 4 à 6 g/l.
Purpura Thrombopénique Idiopathique (PTI)
Pour le traitement d'un épisode aigu, 0,8 à 1 g/kg de poids corporel le premier jour, éventuellement renouvelé dans les trois jours, ou 0,4 g/kg de poids corporel par jour pendant 2 à 5 jours. Ce traitement peut être renouvelé en cas de rechute.
Syndrome de Guillain-Barré
0,4 g/kg de poids corporel par jour pendant 3 à 7 jours.
L'expérience clinique chez les enfants est limitée.
Maladie de Kawasaki
1,6 à 2,0 g/kg de poids corporel doivent être administrés en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours ou 2 g/kg de poids corporel en dose unique. Les patients doivent suivre un traitement associé d'acide acétylsalicylique.
Allogreffe de mœlle osseuse
Le traitement par l'immunoglobuline humaine normale peut être utilisé lors de la phase de conditionnement et après la greffe.
Pour le traitement d'infections et la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte, la posologie doit être adaptée individuellement. La dose initiale est généralement de 0,5 g/kg de poids corporel par semaine, administrée 7 jours avant la greffe et jusqu'à 3 mois après la greffe.
En cas de défaut persistant de production d'anticorps, une dose de 0,5 g/kg de poids corporel par mois est recommandée jusqu'à ce que le taux d'anticorps revienne à la normale.
Les posologies recommandées sont résumées dans le tableau suivant:
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Indication |
Dose |
Fréquence des injections |
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Traitement substitutif dans les déficits immunitaires primitifs |
· dose de charge: 0,4 à 0,8 g/kg |
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· dose d'entretien: 0,2 à 0,8 g/kg |
· toutes les 2 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 4 à 6 g/l |
| Traitement substitutif dans les déficits immunitaires secondaires |
0,2 à 0,4 g/kg |
· toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 4 à 6 g/l |
| Enfants infectés par le VIH |
0,2 à 0,4 g/kg |
· toutes les 3 à 4 semaines |
| Traitement immunomodulateur: |
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Purpura thrombopénique idiopathique |
0,8 à 1 g/kg |
· à J1, éventuellement répété dans les 3 jours |
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· pendant 2 à 5 jours |
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| Syndrome de Guillain-Barré |
0,4 g/kg/j |
· pendant 3-7 jours |
| Maladie de Kawasaki |
1,6 à 2 g/kg |
· en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours en association avec l'acide acétylsalicylique |
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· en une dose unique en association avec l'acide acétylsalicylique |
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| Allogreffe de mœlle osseuse: |
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· Traitement des infections et 0,5 g/kg prévention de la maladie du greffon contre l'hôte |
0,5 g/kg |
· chaque semaine à partir du jour J-7 avant la greffe jusqu'à 3 mois après la greffe. |
| Défaut persistant de production d'anticorps |
0,5 g/kg |
· chaque mois jusqu'au retour à la normale du taux d'anticorps |
CLAIRYG est administré en perfusion intraveineuse à un débit initial inférieur ou égal à 1 ml/kg/h pendant 30 minutes. S'il est bien toléré, le débit peut être accéléré progressivement jusqu'à un maximum de 4 ml/kg/h.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des constituants de la préparation.
Hypersensibilité aux immunoglobulines homologues, en particulier dans les très rares cas où les patients présentent un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Certains effets indésirables graves peuvent être liés au débit de perfusion. Le débit de perfusion recommandé décrit à la rubrique «4.2. Posologie et mode d'administration» doit être scrupuleusement respecté. Les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance.
Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment:
· en cas de débit de perfusion élevé,
· chez les patients présentant une hypo- ou agammaglobulinémie avec ou sans déficit en IgA,
· lors de la première administration d'une immunoglobuline, ou dans de rares cas, lors de changement de produit d'immunoglobuline humaine normale ou si le dernier traitement remonte à longtemps.
Les vraies réponses allergiques sont rares. Elles peuvent survenir dans les très rares cas de déficit en IgA avec des anticorps anti-IgA.
Rarement, les immunoglobulines humaines normales peuvent entraîner une chute brutale de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients qui ont montré une bonne tolérance à une administration précédente d'immunoglobulines humaines normales.
Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que:
· les patients ne sont pas hypersensibles à l'immunoglobuline humaine normale en perfusant d'abord le produit lentement (≤ 1 ml/kg/h);
· les patients sont surveillés pendant toute la durée de la perfusion. En particulier, lorsqu'ils reçoivent des immunoglobulines humaines normales pour la première fois, dans le cas d'un changement de produit ou lorsque la dernière perfusion remonte à une longue période, ces patients doivent être suivis pendant toute la durée de la première administration et pendant l'heure qui suit la fin de la perfusion afin de détecter tout effet indésirable. Tous les patients devront être surveillés pendant au moins 20 minutes après la perfusion.
Cliniquement, l'existence d'un lien entre l'administration d'IgIV et des réactions thromboemboliques comme infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde est reconnue. Ces événements sont probablement liés à une élévation relative de la viscosité sanguine due à un apport important en immunoglobuline chez les patients à risque. Toutes les précautions doivent être prises lors de la prescription de la perfusion d'IgIV chez les patients obèses, chez les patients présentant des facteurs de risque thrombotique préexistants (âge avancé, hypertension, diabète sucré, et antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, les patients atteints de troubles thrombotiques héréditaires ou acquis, les patients subissant des périodes prolongées d'immobilisation, les patients sévèrement hypovolémiques et ceux atteints de maladies provoquant une augmentation de la viscosité sanguine).
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients suivant une thérapie à base d'IgIV. Dans la plupart des cas, les facteurs de risque ont été identifiés, comme par exemple une insuffisance rénale préexistante, un diabète sucré, une hypovolémie, un surpoids, une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un sujet âgé de plus de 65 ans.
En cas d'atteinte rénale une interruption d'IgIV doit être envisagée.
Bien que ces cas de dysfonctionnement et insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant représentent la plus grande part. Chez les patients à risque, l'utilisation d'IgIV sans saccharose doit être envisagée. CLAIRYG ne contient pas de saccharose ni de maltose.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale aiguë ou de réaction thromboembolique, les IgIV doivent être administrées avec un débit de perfusion et une dose minimaux.
Chez ces patients, l'administration d'IgIV requiert:
· une hydratation appropriée avant le début de la perfusion d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· une surveillance de la créatininémie,
· d'éviter l'utilisation concomitante de diurétiques de l'anse, ou médicament néphrotoxiques.
En cas d'effets indésirables, le débit d'administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée.
Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité des effets indésirables.
En cas de choc, le traitement symptomatique standard de l'état de choc doit être instauré.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'Ig IV administrée en cas d'immunomodulation doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé afin d'éviter les complications rénales aigües liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité sanguine.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg par kg pour une posologie de 1g/kg, ClairYg doit donc être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement diurétique et les patients en état de déshydratation.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain, comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et vis-à-vis des virus non enveloppés VHA et parvovirus B19.
L'expérience clinique ne rapporte pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité du produit.
L'attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant du mannitol pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d'immunoglobulines peut altérer, pour une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité de vaccins constitués de virus vivants atténués tels que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, une période de 3 mois doit s'écouler avant d'administrer ce type de vaccins. Dans le cas de la rougeole, cette diminution d'efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi, chez les patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.
Interférence avec les tests sérologiques
Après administration d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques.
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine.
Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec CLAIRYG et il n'y a pas d'expérience chez la femme enceinte. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de nécessité bien établie.
Les immunoglobulines humaines normales passent dans le lait mais aucun effet indésirable n'est attendu chez le nouveau-né.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.
La tolérance de CLAIRYG a été plus particulièrement étudiée au cours de 2 essais cliniques incluant 41 patients adultes exposés à CLAIRYG (19 patients dans l'indication purpura thrombopénique idiopathique et 22 patients dans l'indication déficit immunitaire primitif).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la fièvre et les céphalées. La fièvre est survenue le plus souvent pendant l'administration de ClairYg alors que les céphalées survenaient principalement dans les 24 heures qui suivaient la perfusion.
Les réactions indésirables considérées comme au moins possiblement liées au traitement sont listées ci-dessous par système organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1,000, <1/100), rare (>1/10,000, <1/1,000), très rare (<1/10,000), inconnu (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Pour chaque fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.
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Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent |
Nausées |
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Affections du système nerveux |
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Très fréquent |
Céphalées |
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Affections vasculaires |
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Très fréquent |
Hypertension |
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Affections générales et conditions au site d'administration |
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Très fréquent |
Fièvre |
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Fréquent |
Frissons |
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Investigations |
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Fréquent |
Légère augmentation réversible et transitoire de la créatinine sérique sans répercussion clinique |
Bien que n'ayant pas été observés au cours des essais cliniques avec ClairYg, d'autres effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été décrits avec l'ensemble des immunoglobulines intraveineuses
Des réactions indésirables de type vomissements, réactions allergiques, arthralgie, baisse de la pression artérielle et lombalgies modérées peuvent parfois survenir.
Rarement, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et dans des cas isolés, des chocs anaphylactiques, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure.
Des cas de méningites aseptiques réversibles, des cas isolés d'anémies hémolytiques/hémolyses réversibles et de rares cas de réactions cutanées transitoires ont été observés avec les immunoglobulines humaines normales.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés.
Très rarement ont été constatées des réactions thromboemboliques telles que, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde.
D'autres effets indésirables sont moins fréquemment rencontrés, tels que:
Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie; hypo- ou hyper-natrémie; tremblements, convulsions, perte de conscience, somnolence, méningisme, paresthésies; vision floue, amaurose; vertiges; tachycardie, bradycardie, cyanose, crise angineuse, angor instable; flush, hypotension, pâleur, choc; toux, dyspnée, bronchospasme, hypoxie, détresse respiratoire, œdème pulmonaire; douleurs abdominales, diarrhées; élévation des transaminases, du taux de gamma-glutamyl, transférase, des phosphatases alcalines, et du taux de bilirubine, ictère, hépatite, parfois à prédominance cholestatique ou cytolytique; eczéma, réactions eczématiformes ou psoriasiformes, dyshydrose, hyperhydrose, prurit, rash, érythème, éruption cutanée parfois maculopapuleuse, urticaire, marbrures, œdème de Quincke; douleurs de la paroi thoracique, myalgies; élévation de l'urémie, aggravation d'une insuffisance rénale chronique, oligurie, anurie; réactions locales au site d'injection telles que douleurs, irritation, inflammation, œdème, rougeurs, malaise, asthénie, fatigue, douleurs de la paroi thoracique, sensation de chaud ou de froid, hypothermie, hyperthermie, veinites; hyperprotéinémie, hyperviscosité sanguine, recherche positive d'anticorps anti-HBs et/ou anti-HBc.
Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique 4.4.
Aucun cas n'a été décrit. Un surdosage pourrait entraîner une hypervolémie et une hyperviscosité, particulièrement chez les patients à risque, notamment les patients âgés ou les patients souffrant d'insuffisance rénale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique: ANTISERUMS ET IMMUNOGLOBULINES: IMMUNOGLOBULINES HUMAINE NORMALE POUR ADMINISTRATION INTRAVASCULAIRE, Code ATC: J06BA02.
L'immunoglobuline humaine normale contient principalement des immunoglobulines G (IgG) qui présentent un large spectre d'anticorps dirigés contre les agents infectieux.
L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps anti-IgG présents chez la population normale. En général, ce produit est préparé à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1000 dons. La distribution des sous-classes d'immunoglobuline G est proportionnellement très proche de celle du plasma humain natif. Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d'immunoglobuline G.
Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement substitutif n'est pas complètement élucidé, mais comprend des effets immunomodulateurs.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'immunoglobuline humaine normale est immédiatement et complètement biodisponible dans la circulation du receveur après administration intraveineuse. Elle se répartit assez rapidement entre le plasma et le liquide extravasculaire et l'équilibre entre les compartiments intra et extravasculaires est atteint en 3 à 5 jours environ.
Les paramètres pharmacocinétiques de CLAIRYG ont été déterminés lors d'une étude clinique portant sur des patients DIP.
La demi-vie médiane de CLAIRYG chez les patients atteints d'un déficit immunitaire primitif était de 34 jours. La demi-vie peut varier d'un patient à l'autre, particulièrement en cas de déficit immunitaire primitif.
Les IgG et les complexes d'IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques obtenues sur la base d'études de toxicité conventionnelles n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Les études de toxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction chez l'animal sont impossibles à réaliser en raison de l'induction, chez l'animal, d'anticorps dirigés contre la protéine humaine (ou contre les protéines hétérologues).
Aucun potentiel mutagène n'a pu être mis en évidence.
Glycine
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
En l'absence d'études de compatibilité, cette spécialité ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.
Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml ou 400 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule. boîte de 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La solution doit faire l'objet d'une inspection visuelle avant administration. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore, brun pâle ou jaune pâle. Ne pas utiliser de solution présentant un aspect trouble ou contenant un dépôt.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LFB-BIOMEDICAMENTS
3 AVENUE DES TROPIQUES
ZA DE COURTABOEUF
91940 LES ULIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 576 186-7 ou 34009 576 186 7 4: 20 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule. Boîte de 1.
· 576 187-3 ou 34009 576 187 3 5: 50 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule. Boîte de 1.
· 576 189-6 ou 34009 576 189 6 4: 100 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule. Boîte de 1.
· 576 190-4 ou 34009 576 190 4 6: 200 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule. Boîte de 1.
· 576 191-0 ou 34009 576 191 0 7: 400 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule. Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par un médecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est également autorisée.