RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 11/06/2013
TRAMADOL ZYDUS L.P. 200 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de tramadol .................................................................................................................. 200 mg
Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé à libération prolongée.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des douleurs modérées à sévères.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient.
Sauf prescription contraire, TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. devra être administré comme suit:
Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans
La dose initiale habituelle est de 100 mg de chlorhydrate de tramadol deux fois par jour, matin et soir. Si le niveau d'antalgie est insuffisant, la dose peut être portée à 150 mg ou 200 mg de chlorhydrate de tramadol, deux fois par jour.
Pour des posologies ne pouvant être délivrées avec ce dosage, d'autres dosages sont disponibles.
Les comprimés pelliculés devront être avalés en entier, avec une quantité suffisante de boisson indépendamment des repas. Les comprimés pelliculés et leur contenu ne doivent être ni broyés ni mâchés.
La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie. Une dose quotidienne de 400 mg de principe actif ne doit pas être dépassée sauf circonstances cliniques particulières.
TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. ne devra en aucun cas être administré pendant une durée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours de la douleur par TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. est nécessaire compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si et dans quelle mesure la poursuite du traitement est nécessaire.
Enfants
TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. n'est pas approprié au traitement des enfants âgés de moins de 12 ans.
Patients âgés
Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez les patients âgés (jusqu'à un âge de 75 ans), en l'absence d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l'élimination du produit peut être retardée. C'est pourquoi l'intervalle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins du patient.
Insuffisance rénale / dialyse et insuffisance hépatique
TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique sévère. Dans les insuffisances rénales et hépatiques modérées, il convient de discuter soigneusement d'un allongement de l'intervalle posologique.
TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. est contre-indiqué:
· en cas d'hypersensibilité au tramadol ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1),
· lors des intoxications aiguës par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiques, les opioïdes ou les psychotropes,
· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.5),
· chez les patients épileptiques non contrôlés par un traitement,
· dans le traitement de sevrage des toxicomanes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. devra être utilisé uniquement avec une prudence particulière chez les patients dépendant des opioïdes et chez les patients présentant un traumatisme crânien, un choc, une altération de l'état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une élévation de la pression intracrânienne.
Chez les patients sensibles aux opioïdes, le produit devra n'être utilisé qu'avec prudence.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.
Le tramadol présente un faible potentiel de dépendance. Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent se développer lors d'une utilisation au long cours. Chez les patients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement par TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. ne devra être réalisé que pendant des durées brèves, sous surveillance médicale stricte.
Le tramadol n'est pas approprié au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ne pas associer TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. aux inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3).
Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suivent l'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été observées: effet sur le système nerveux central et les fonctions respiratoires et cardio-vasculaires.
Par extrapolation, ces interactions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAO et du TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P.
L'administration concomitante de TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. avec d'autres dépresseurs centraux, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir rubrique 4.8).
Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes.
L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.
Il n'est pas conseillé d'associer des agonistes-antagonistes mixtes (par exemple la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) au tramadol, étant donné que les effets analgésiques d'un agoniste pur peuvent théoriquement être réduits dans de telles circonstances.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits abaissant le seuil épileptogène.
Dans quelques cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou avec les inhibiteurs de la MAO. Le syndrome sérotoninergique se manifeste entre autre par des signes de confusion, d'agitation, de fièvre, de sueur, d'ataxie, d'hyperflexie, de myoclonies et de diarrhées. L'arrêt des médicaments sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement médicamenteux dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.
Prendre en compte l'association avec les dérivés de la coumarine (warfarine) en raison de l'augmentation de l'INR et de l'apparition d'ecchymoses chez certains patients.
D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif.
Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pour des douleurs post-opératoires.
Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis en évidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant la grossesse dans l'espèce humaine. TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.
Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Lors de l'allaitement, environ 0,1 % de la dose maternelle est sécrétée dans le lait. TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Il n'est généralement pas nécessaire d'arrêter l'allaitement après une seule administration de tramadol.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. peut entraîner des effets à type de somnolence, vertige, et peut, par conséquent, diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cette considération s'applique en particulier en cas d'association avec l'alcool ou d'autres psychotropes.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées et des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.
Troubles cardiovasculaires
· Peu fréquents (≥ 1/1000, <1/100): effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie, hypotension artérielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
· Rares (≥ 1/10000, <1/1000): bradycardie, augmentation de la pression artérielle.
Troubles du système nerveux central et périphérique
· Très fréquents (≥ 1/10): vertiges
· Fréquents (≥ 1/100, <1/10): céphalées, somnolence
· Rares (≥ 1/10000, <1/1000): modifications de l'appétit, paresthésie, tremblements, dépression respiratoire, convulsions épileptiformes, contractions musculaires involontaires, anomalie de la coordination, syncope.
Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).
Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Troubles psychiatriques
· Rares (≥ 1/10000, <1/1000: hallucinations, confusion, troubles du sommeil, anxiété et cauchemars. On peut également observer après l'administration de TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). On peut aussi observer des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception). Une dépendance peut apparaître.
Troubles visuels
· Rares (≥ 1/10000, <1/1000): flou visuel.
Troubles respiratoires
· Rares (≥ 1/10000, <1/1000): dyspnée.
L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
Troubles gastro-intestinaux
· Très fréquents (≥ 1/10): nausées.
· Fréquents (≥ 1/100, <1/10): vomissements, constipation, sécheresse de la bouche.
· Rares (≥ 1/10000, <1/1000): hauts de cœur, irritation gastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.
Troubles cutanés et des appendices
· ≥ 1/100, <1/10): sueurs.
· Peu fréquents (≥ 1/1000, <1/100): réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée, urticaire).
Troubles du système neuro-musculaire
· Rares (≥ 1/10000, <1/1000): faiblesse musculaire.
Troubles hépato-biliaires
· Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.
Troubles urinaires et rénaux
· Rares (≥ 1/10000, <1/1000): troubles mictionnels, difficultés à uriner (dysurie et rétention urinaire).
Troubles généraux
· Rares (≥ 1/10000, <1/1000): réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, œdème de Quincke) et anaphylaxie. Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés peuvent survenir, tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
D'autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés, incluant: attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC.
Symptômes
En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire.
Traitement
Prendre les mesures d'urgences générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. Evacuer le contenu de l'estomac en provoquant des vomissements (chez le patient conscient) ou en procédant à un lavage gastrique.
L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n'a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.
Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C'est pourquoi le traitement d'une intoxication aiguë au TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. à l'aide d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration seule n'est pas approprié à une désintoxication.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Code ATC: N02AX02 (ANALGESIQUES OPIOIDES).
Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ, et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit, sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.
Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Plus de 90 % du TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P. est absorbé après administration orale.
La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.
Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ± 40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
Après administration de 100 mg de TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P., une concentration plasmatique maximale Cmax de 141 ± 40 ng/ml est atteinte au bout de 4,9 heures. Une Cmax de 260 ± 62 ng/ml est atteinte 4,8 heures après l'administration de 200 mg de TRAMADOL ZYDUS FRANCE L.P.
Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités de principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).
La demi-vie d'élimination t1/2β est de l'ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Onze métabolites ont été retrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β(6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.
L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative n'a été révélée.
Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures (O-desméthyltramadol) ont été observées, avec dans un cas extrême des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination étant respectivement de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.
Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.
La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellement efficace.
5.3. Données de sécurité préclinique
Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration orale pendant 12 mois chez le chien, les études hématologiques, biochimiques et histologiques n'ont montré aucun signe en faveur de modifications liées au principe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenues uniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux doses thérapeutiques: agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de 20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sans présenter de réactions anormales.
Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et un accroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards à l'ouverture vaginale et oculaire.
La fertilité des animaux mâles n'a pas été altérée. Après des doses plus élevées (≥ 50 mg/kg/jour), les femelles ont présenté une réduction du taux de gestation.
Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.
On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effet mutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selon l'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.
Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlorhydrate de tramadol. L'étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié au principe actif. Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).
Cellulose microcristalline, povidone K30, oxyde de polyethylène, stéarate de magnésium.
Composition du pelliculage:
OPADRY ROSE (03F864640)*
*Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), laque de jaune de quinoléine.
Sans objet
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20, 30, 50, 60, 100 ou 150 comprimés pelliculé sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZYDUS FRANCE
ZAC DES HAUTES PATURES
25 RUE DES PEUPLIERS
92000 NANTERRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 394 177-2 ou 34009 394 177 2 1: 20 comprimés pelliculé sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 394 178-9 ou 34009 394 178 9 9: 30 comprimés pelliculé sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 394 179-5 ou 34009 394 179 5 0: 50 comprimés pelliculé sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 394 180-3 ou 34009 394 180 3 2: 60 comprimés pelliculé sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 575 109-9 ou 34009 575 109 9 2: 100 comprimés pelliculé sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 575 110-7 ou 34009 575 110 7 4: 150 comprimés pelliculé sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.