RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/06/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azathioprine .................................................................................................................................. 50,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé de couleur jaune clair, biconvexe, d'un diamètre de 8 mm environ, portant les mentions « AE 50 » sur une face et une barre de sécabilité sur l'autre. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg est indiqué, en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, dans la prophylaxie du rejet aigu de greffe allogénique de rein, foie, cœur, poumon, pancréas.

AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg est habituellement indiqué dans les régimes immunosuppresseurs comme complément aux agents immunosuppresseurs de base.

AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg est indiqué dans les formes sévères des maladies suivantes, chez les patients intolérants aux stéroïdes ou stéroïdes-dépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante malgré un traitement utilisant de fortes doses de stéroïdes:

· polyarthrite rhumatoïde sévère ne pouvant pas être contrôlée par des traitements moins toxiques,

· maladie intestinale inflammatoire chronique sévère ou modérément sévère (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique),

· lupus érythémateux aigu disséminé,

· dermatomyosite,

· hépatite chronique active auto-immune,

· périartérite noueuse,

· anémie hémolytique auto-immune réfractaire au traitement due à des anticorps chauds,

· purpura thrombopénique idiopathique chronique réfractaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés d'azathioprine doivent être avalés avec un verre d'eau (200 ml minimum). Ils peuvent être pris au moment des repas.

Greffes

En fonction du régime immunosuppresseur adopté, une posologie d'attaque pouvant atteindre 5mg/kg de poids corporel/jour maximum, administrée par voie orale est habituellement donnée. La posologie d'entretien peut varier entre 1 et 4 mg/kg de poids corporel/jour et elle peut être ajustée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique.

Autres conditions

En général, la dose de départ est comprise entre 1 et 3 mg/kg de poids corporel/jour et elle doit être ajustée en fonction de la réponse clinique (qui risque de ne se manifester qu'après plusieurs semaines ou mois) et de la tolérance hématologique. Pour le traitement de l'hépatite chronique évolutive, la dose est d'habitude comprise entre 1,0 et 1,5mg/kg de poids corporel/jour. Quand un résultat thérapeutique est évident, il faut envisager de baisser la dose d'entretien jusqu'à la dose la plus basse qui est compatible avec le maintien de ce résultat. Si l'état du patient ne s'améliore pas dans un délai allant de trois mois à six mois, il faut envisager d'interrompre l'administration de ce médicament. La dose d'entretien requise peut varier entre 1 mg/kg de poids corporel/jour et 3mg/kg de poids corporel/jour, en fonction de la pathologie traitée et de la réponse individuelle du patient, ainsi que de la tolérance hématologique.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux:

Chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques (insuffisance bénigne à modérée), les doses administrées doivent se situer dans la fourchette inférieure des limites normales. L'azathioprine est contre-indiquée dans les insuffisances hépatiques et rénales sévères (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les enfants et les adolescents:

On manque de données pour recommander l'utilisation de l'azathioprine pour le traitement de l'arthrite idiopathique juvénile, du lupus érythémateux disséminé, de la dermatomyosite et de la périartérite noueuse (chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans).

Pour les autres indications, les recommandations posologiques fournies s'appliquent aux enfants et aux adolescents comme aux adultes.

Utilisation chez les personnes âgées:

Aucune information spécifique n'est disponible quant à la tolérance de l'azathioprine par les personnes âgées. Il est recommandé d'utiliser les doses limites inférieures prévues pour les adultes et les enfants (pour les contrôles hématologiques, voir rubrique 4.4)..

En cas d'administration concomitante d'allopurinol, d'oxipurinol ou de thiopurinol avec l'azathioprine, la posologie de cette dernière doit être réduite au quart de la dose originale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'apparition de l'effet thérapeutique peut demander plusieurs semaines ou mois.

Le médicament peut être administré au long cours, sauf si le patient ne le tolère pas.

Dans certaines maladies, la polyarthrite rhumatoïde ou certains troubles hématologiques par exemple, le traitement peut être arrêté sans problème au bout d'un certain temps.

L'azathioprine doit toujours être arrêtée progressivement, sous surveillance étroite.

Il convient d'éviter de fractionner les comprimés pelliculés, sauf pour permettre un arrêt progressif. Pour une administration correcte à long terme, le dosage de 25 mg doit être utilisé si besoin (voir rubriques 4.4 et 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de l'azathioprine) ou à l'un des excipients du médicament.

· Infections sévères.

· Insuffisance rénale, hépatique ou affection de la moelle osseuse sévères.

· Pancréatites.

· Tout vaccin vivant est contre-indiqué en association avec l'azathioprine, particulièrement le BCG, le vaccin de la fièvre jaune, le vaccin de la variole.

· Grossesse, sauf si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· L'usage des comprimés d'azathioprine implique des risques éventuels et, de ce fait, ils ne doivent être prescrits que s'il est possible de suivre convenablement le patient pendant tout le traitement afin de détecter l'apparition de tout effet toxique.

Durant les huit premières semaines de traitement, la numération sanguine et la formule leucocytaire, ainsi que la numération plaquettaire, doivent être déterminées au moins une fois par semaine. Les contrôles doivent être plus fréquents:

· en cas d'utilisation de doses élevées,

· chez les patients âgés,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi les rubriques 4.2 et 5.2),

· en cas d'insuffisance fonctionnelle légère à modérée de la moelle osseuse (voir aussi la rubrique 4.2),

· chez les patients souffrant d'hypersplénisme.

La fréquence des contrôles hématologiques peut être diminuée après 8 semaines. Il est recommandé de répéter chaque mois une numération sanguine complète ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois.

Les patients doivent avoir pour consigne d'informer immédiatement leur médecin s'ils présentent des ulcérations de la gorge, une fièvre, une infection, des hématomes, des saignements ou d'autres signes d'aplasie médullaire.

· La fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique.

· Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessaire quand l'azathioprine est administrée concomitamment avec:

o de l'allopurinol, de l'oxipurinol ou du thiopurinol (voir rubriques 4.2 et 4.5),

o des dérivés de l'acide aminosalicylique comme la mésalazine, l'olsalazine ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5),
o des inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine (voir rubrique 4.5),

o des agents possédant des propriétés cytotoxiques ou myélosuppressives (voir rubrique 4.5).

· Un fort pourcentage de patients (10%) ont un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT) secondaire à un polymorphisme génétique. C'est pourquoi, ils peuvent métaboliser l'azathioprine de façon incomplète, et sont de ce fait exposés à un effet myélotoxique plus élevé. Une attention particulière est recommandée lors d'administration simultanée avec des dérivés de l'acide aminosalicylique (dont la sulphasalazine), qui sont des inhibiteurs de l'enzyme TPMT. Il est souhaitable d'établir le phénotype et le génotype du patient, quand cela est possible et approprié, avant l'administration de l'azathioprine, à la recherche d'un déficit possible en thiopurine méthyltransférase.

· Des données peu nombreuses indiquent que l'azathioprine n'est pas bénéfique chez les patients ayant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). C'est pourquoi, et considérant que le métabolisme chez ces patients est anormal, l'utilisation de l'azathioprine ne peut pas être recommandée chez ces patients.

· Quand un traitement concomitant avec l'allopurinol, l'oxipurinol ou le thiopurinol est instauré, la dose de l'azathioprine doit être réduite et ramenée à 1 quart de la dose initiale.

· Des précautions particulières doivent être prises lorsque l'azathioprine est co-administrée avec des médicaments à action neuromusculaire comme la tubocurarine ou la succinylcholine (voir rubrique 4.5). Elle peut également potentialiser le bloc neuromusculaire induit par les substances dépolarisantes telles que la succinylcholine (voir rubrique 4.5). Les patients doivent avoir pour consigne d'informer leur anesthésiste de leur traitement par l'azathioprine avant toute intervention chirurgicale

· La coagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante d'anticoagulants de type coumarinique et d'azathioprine (voir rubrique 4.5).

· L'arrêt de l'azathioprine peut entraîner une aggravation sévère de la maladie, par exemple du lupus érythémateux systémique avec atteinte néphritique, de la maladie de Crohn, de la recto-colite ulcéro-hémorragique ou de l'hépatite auto-immune.

· L'arrêt de l'azathioprine doit toujours se dérouler progressivement et sous surveillance étroite.

· En cas d'administration de vaccins inactivés ou de toxines vaccinales en même temps que l'azathioprine, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par une détermination du titre d'anticorps.

· Un nombre accru de tumeurs cutanées a été observé chez les patients recevant de l'azathioprine. Elles se localisaient principalement dans les zones de peau exposée au soleil. Il convient d'avertir les patients d'éviter de s'exposer inutilement au soleil ou aux rayons UV et de faire examiner régulièrement leur peau (voir aussi la rubrique 4.8).

· Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients souffrant d'une infection aiguë non traitée (voir également la rubrique 4.3).

· L'azathioprine ne doit être administrée à des patients prenant simultanément un traitement cytotoxique que sous surveillance médicale.

Note sur la manipulation du médicament:

L'azathioprine est mutagène et potentiellement carcinogène. Des précautions appropriées sont nécessaires pour manipuler cette substance, surtout par les infirmières enceintes (voir rubrique 6.6).

Si un comprimé pelliculé doit être fractionné, il convient d'éviter tout contact de la peau avec la poussière du comprimé ou la partie rompue (voir les rubriques 4.2 et 6.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

· L'allopurinol, l'oxipurinol et le thiopurinol exercent un effet inhibiteur sur le métabolisme de l'azathioprine en bloquant une enzyme, la xanthine oxydase. En cas de co-administration d'allopurinol, d'oxipurinol et/ou de thiopurinol avec l'azathioprine, la dose de cette dernière doit être réduite au quart de la dose originale (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

· Il existe des données cliniques indiquant que l'azathioprine antagonise l'effet des relaxants musculaires non dépolarisants tels que le curare, la d-tubocurarine et le pancuronium. Les résultats expérimentaux confirment que l'azathioprine inverse le blocage neuromusculaire provoqué par la d-tubocurarine et montrent que l'azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire provoqué par la succinylcholine (voir rubrique 4.4).

· Si l'azathioprine est associée à d'autres immunosuppresseurs, comme la ciclosporine et le tacrolimus, le risque accru d'immunosuppression excessive doit être pris en considération.

· Il existe un risque d'augmentation de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine, dû à l'inhibition de son métabolisme hépatique, quand elle est administrée simultanément avec des dérivés de l'acide aminosalicylique tels que l'olsalazine, la mésalazine, la sulfasalazine, (cf. 4.4 Mises en garde).

· Une inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine et de la phenprocoumone a été rapportée quand elle est administrée avec l'azathioprine (voir rubrique 4.4).

· L'administration concomitante de l'azathioprine avec les inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime, sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine augmente le risque d'aplasie médullaire (voir rubrique 4.4).

· L'administration concomitante de l'azathioprine avec des agents dotés de propriétés myélosuppressives ou cytotoxiques peut accroître les effets myélotoxiques. Cela s'applique également aux traitements myélosuppresseurs achevés peu avant l'instauration du traitement par l'azathioprine (voir rubrique 4.4).

· In vitro, le furosémide s'est avéré perturber le métabolisme de l'azathioprine par le tissu hépatique humain. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.

· L'activité immunosuppressive de l'azathioprine pourrait générer une réponse atypique et éventuellement nocive aux vaccins à virus vivants; sur ces bases théoriques, l'administration de vaccins à virus vivants à des patients traités par l'azathioprine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Une réponse atténuée aux vaccins morts est probable et une telle réponse au vaccin contre l'hépatite B a été observée chez des patients recevant une association d'azathioprine et de corticoïdes.

· Une petite étude clinique a indiqué que les doses thérapeutiques standard d'azathioprine n'affectent pas négativement la réponse au vaccin pneumococcique polyvalent, au vu du titre moyen des anticorps anti-capsulaires spécifiques (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'azathioprine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sans que les risques et bénéfices aient été soigneusement évalués.

L'azathioprine et ses métabolites sont retrouvés en faibles concentrations dans le sang fœtal et le liquide amniotique après administration à la mère. Leucopénie et thrombocytopénie ont été rapportées chez des prématurés dont les mères ont reçu de l'azathioprine pendant la grossesse.

Un suivi hématologique tout particulier doit être mis en place pendant la grossesse. Des mesures contraceptives doivent être prises chez les patients hommes, comme chez les patientes femmes en âge de procréer, pendant toute la durée du traitement et au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Cela s'applique également aux patientes présentant des troubles de la fertilité secondaires à une urémie chronique, car on assiste habituellement à une normalisation après une transplantation. Il est rapporté que l'azathioprine diminue l'efficacité des dispositifs contraceptifs intra-utérins.

Une altération temporaire de la fonction immunitaire a été remarquée après exposition in utero à l'azathioprine associée à la prednisone. Un retard de croissance intra-utérin et un accouchement avant terme ont été rapportés lors de l'association azathioprine-prednisolone. Les conséquences à long terme de ces propriétés de l'azathioprine ne sont pas connues, mais de nombreux enfants ayant été exposés à ces produits in utero ont maintenant vécu pendant dix ans sans avoir présenté de problème.

Allaitement

La mercaptopurine a pu être détectée dans le colostrum et le lait de femmes traitées par l'azathioprine. L'allaitement est contre-indiqué chez la femme traitée par l'azathioprine (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Quinze pour cent environ des patients sont susceptibles de ressentir des effets indésirables. La nature, la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose d'azathioprine et de la durée du traitement, ainsi que de la maladie sous -jacente du patient et de ses traitements associés.

Le principal effet indésirable attribué à l'azathioprine est une dépression de la fonction de la moelle osseuse, dose-dépendante et généralement réversible, qui se manifeste sous forme de leucopénie, de thrombocytopénie et, dans de rares cas, d'anémie. Une leucopénie peut se produire chez plus de 50% des patients recevant des doses classiques d'azathioprine. Les autres manifestations de la dépression médullaire osseuse, à savoir la thrombopénie, l'anémie, la macrocytose et les anomalies mégaloblastiques de la moelle osseuse, sont moins fréquentes.

La nature et la fréquence des effets indésirables de l'azathioprine sont résumées dans le tableau ci-après.

Affections du système immunitaire

En cas de réaction d'hypersensibilité, l'arrêt immédiat de l'azathioprine et l'instauration éventuelle d'une assistance circulatoire ont permis une récupération dans la plupart des cas. L'azathioprine ne doit pas être reprise après une réaction d'hypersensibilité au produit.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les troubles prédisposants à la toxicité médullaire de l'azathioprine sont la carence en TPMT, l'insuffisance hépatique et l'insuffisance rénale.

Bien que les effets indésirables sur l'hématopoïèse se produisent surtout au début du traitement par l'azathioprine, leur survenue tardive a également été rapportée. Un contrôle soigneux du nombre des cellules sanguines est donc recommandé, même chez les patients recevant un traitement stable à long terme (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Il est possible de diminuer les troubles gastro-intestinaux en administrant l'azathioprine en plusieurs prises et/ou au cours des repas.

Il faut se rappeler que l'azathioprine peut induire une exacerbation de la diarrhée chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

Affections hépato-biliaires

Une maladie hépatique veino-occlusive rare, mais menaçant le pronostic vital, a été décrite au cours du traitement chronique par l'azathioprine, essentiellement chez des patients transplantés. Dans des cas isolés, l'arrêt de l'azathioprine a entraîné une normalisation temporaire ou définitive de l'histologie et des symptômes hépatiques.

La cholestase et la dégradation de la fonction hépatique sont généralement réversibles à l'arrêt de l'azathioprine.

Tumeurs bénignes et malignes

Un risque accru de développement d'une tumeur existe en cas d'utilisation après une transplantation et dans d'autres indications. Cependant, les doses sont généralement plus élevées pour les indications en rapport avec les transplantations. Le risque de développement d'une tumeur est donc plus grand dans un contexte de transplantation que dans les autres indications. Le type de tumeur ne diffère cependant pas selon les indications. Les tumeurs surviennent typiquement dans un contexte d'immunosuppression (induite par oncovirus ou par irradiation naturelle).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Une perte de cheveux a été décrite en un certain nombre d'occasions chez des patients recevant de l'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, le problème a été résolu spontanément sans avoir eu à interrompre le traitement.

4.9. Surdosage

L'effet indésirable le plus probable lors d'un surdosage est une dépression de la moelle hématopoïétique qui, dans certains cas, n'atteindra un maximum qu'entre le 9^ème et le 19^ème jour après administration de la dose. Les principaux signes d'une aplasie médullaire sont des ulcérations de la gorge, une fièvre et des infections. Des hématomes, des saignements et une fatigue sont également possibles. Une forte dose unique d'azathioprine est moins susceptible d'avoir un effet toxique qu'un surdosage chronique mineur par rapport à la dose prescrite. Bien que les effets d'un surdosage puissent être retardés, il n'est pas inhabituel qu'une amélioration se manifeste après le 12^ème jour, à condition que le patient n'ait pas reçu de fortes doses pendant la période d'intervention.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage. Si un surdosage se produit, il sera nécessaire de contrôler les paramètres hématologiques et, en particulier, la fonction hépatique. On sait que l'azathioprine est dialysable et une dialyse peut être effectuée dans des cas graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

L04AX01: Autres Immunosuppresseurs

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs)

L'azathioprine est utilisée comme antimétabolite immunodépresseur, seule ou, plus fréquemment, en association avec d'autres agents (habituellement des corticoïdes) influant sur la réponse immunitaire.

L'azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine (6-MP). Elle est rapidement décomposée in vivo en 6-MP, et en 1-méthyl-4-nitro-5-thio-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est convertie intracellulairement en un certain nombre de thioanalogues puriques, parmi lesquels se trouve le principal nucléotide actif, soit l'acide thioinosinique. L'activité de la fraction méthylnitroimidazole n'a pas été clairement définie. Cependant, dans plusieurs systèmes, elle modifie l'activité de l'azathioprine, comparée à celle de la 6-MP.

L'azathioprine exerce un effet à la fois au niveau de la réponse immunologique et de la croissance tumorale. Elle agit principalement en tant qu'agent suppresseur de la réponse immunitaire, et bien que le mécanisme exact suivant lequel elle exerce cet effet ne soit pas connu, les mécanismes d'action suivants ont été avancés:

1. La libération de 6-MP agit comme un antimétabolite purique.

2. Les groupes SH pourraient être bloqués par alkylation.

3. De nombreuses voies de la biosynthèse des acides nucléiques pourraient être inhibées, et empêcher ainsi la prolifération des cellules immunes et des cellules intervenant dans l'amplification de la réponse immunitaire.

4. L'acide désoxyribonucléique (ADN) pourrait être altéré en raison de l'incorporation de thio-analogues puriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'azathioprine est rapidement absorbée après administration orale. Le pic de concentration plasmatique est atteint 1 à 2 heures après la prise d'une dose. L'azathioprine se distribue rapidement dans tout le corps. La demi-vie plasmatique est de 3 à 5 heures. Trente pour cent seulement du médicament se lient aux protéines du plasma; 12,5% passent dans le liquide céphalo-rachidien.

L'azathioprine est en grande majorité métabolisée en acide 6-thioinosinique et en ribonucléotide appelé méthylmercaptopurine, à qui l'on doit, en partie, l'action du médicament.

In vivo, l'effet est compliqué par l'action du méthyl-nitroimidazole que l'on retrouve également.

Jusqu'à 50 % de la dose est excrété dans les urines durant les premières 24 heures suivant l'administration, dont 10 % sous forme inchangée. 12,6% seulement de la dose est excrétée en 48 heures dans les selles. Rien ne démontre l'existence d'un cycle entéro-hépatique.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, il peut être nécessaire de réduire la posologie, probablement en raison de la diminution de l'élimination des métabolites actifs de l'azathioprine.

Le métabolisme de l'azathioprine est également altéré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La conversion en forme active est diminuée et, en particulier, la dégradation en métabolites éliminables est diminuée (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dans le colostrum et le lait des femmes soumises à un traitement par l'azathioprine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie chez l'animal ont montré que le système hématopoïétique est le plus affecté avec une dépression, principalement de la granulopoïèse, et une épargne relative des mégacaryocytes et, de ce fait, de la production des plaquettes. Chez le chien, 10 mg/kg de poids corporel d'azathioprine donnés pendant 10 jours ont provoqué la mort de l'animal en raison d'une agranulocytose. L'effet sur l'hématopoïèse se double d'un effet sur le système lymphatique avec, chez le singe rhésus, une atrophie du tissu lymphoïde à une dose quotidienne de 1 mg/kg de poids corporel.

Tout comme la 6-mercaptopurine, l'azathioprine peut être responsable d'atteintes hépatiques. Une hépatotoxicité réversible a été observée chez le chien. Le chien est très sensible à cette réaction, une hépatotoxicité se produisant avec une dose quotidienne de seulement 5 mg/kg de poids corporel.

Une tératogénicité a été observée chez un certain nombre d'animaux, avec un degré variable de sensibilité.

Chez la lapine, une dose de 5-15 mg/kg de poids corporel par jour du 6^ème jour au 14^ème jour de la gestation a produit des anomalies du squelette; chez la souris et la rate, des doses de 1-2 mg/kg de poids corporel par jour entre le 3^ème jour et le 12^ème jour ont été létales pour les embryons.

In vitro, une dose de 50 µg/ml d'azathioprine a induit des lésions cytogénétiques sur les lymphocytes humains, et des anomalies cytogénétiques se sont produites dans les lymphocytes de lapins ayant reçu 5-20 mg/kg de poids corporel d'azathioprine par jour. L'azathioprine a aussi montré son pouvoir mutagène dans le test d'Ames. Des études de cancérogénicité ont été réalisées dans les Laboratoires de recherche de Wellcome avec des souris CDI (100 mâles et 100 femelles) recevant 0; 0,3 et 10 mg/kg de poids corporel par jour d'azathioprine pendant 18 mois. Les souris recevant la dose forte n'avaient pas pris le médicament pendant les semaines 21 à 38. On a observé un excès dose-dépendant de lymphosarcome chez les mâles comme chez les femelles. Une étude analogue chez le rat a produit des cancers chez les animaux traités mais l'incidence n'était pas liée à la dose.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, amidon de maïs, povidone K25, croscarmellose sodique, stéarylfumarate de sodium.

Pelliculage: hypromellose, macrogol 8000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans le conditionnement primaire d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 50, 100, 500 et 1000 comprimés pelliculés sécables en pot (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

20, 30, 50, 100, 500 et 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

20, 30, 50 et 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation des comprimés ne présente aucun danger si le pelliculage est intact. Aucune précaution particulière n'est nécessaire dans ce cas.

Les agents cytotoxiques doivent cependant être manipulés en suivant scrupuleusement les instructions quand les infirmières ont partagé en deux le comprimé (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Les médicaments en excès et le matériel contaminé doivent être conservés temporairement dans des récipients clairement étiquetés, puis éliminés en conformité avec les procédures de sécurité. L'incinération à haute température est recommandée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 354 497-6: 20 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 498-2: 30 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 499-9: 50 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 500-7: 100 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité..

· 354 501-3: 500 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 503-6: 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 504-2: 20 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 505-9: 30 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 506-5: 50 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 507-1: 100 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 508-8: 500 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 509-4: 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 510-2: 20 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 354 511-9: 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 354 512-5: 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 354 513-1: 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.