RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/07/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montéluskast...................................................................................................................................... 10 mg

Sous forme de montélukast sodique................................................................................................. 10,40 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient : chaque comprimé pelliculé contient 90,74 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés beiges, carrés, biconvexes, avec « M » gravé sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· MONTELUKAST EVOLUGEN est indiqué en traitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « à la demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.
Pour ces mêmes patients, chez qui MONTELUKAST EVOLUGEN est indiqué pour l'asthme, MONTELUKAST EVOLUGEN peut en même temps apporter un soulagement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

· MONTELUKAST EVOLUGEN est également indiqué en traitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sans rhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de 1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales: l'effet thérapeutique de MONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg sur les symptômes de l'asthme apparaît dès le premier jour. MONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg peut être pris avec ou sans aliments. Informer les patients qu'ils doivent poursuivre leur traitement même si l'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation des symptômes. MONTELUKAST EVOLUGEN ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres médicaments contenant le même principe actif (le montelukast).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés, les sujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

La posologie est la même quel que soit le sexe du patient.

Administration de MONTELUKAST EVOLUGEN avec les autres traitements de l'asthme

Ce médicament peut s'associer au traitement en cours de l'asthme.

· Corticoïdes administrés par voie inhalée: MONTELUKAST EVOLUGEN peut être ajouté au traitement en cours lorsque la corticothérapie inhalée et l'utilisation d'un béta2mimétique de courte durée d'action « à la demande » pour le traitement des symptômes n'apportent pas un contrôle suffisant des symptômes. Le traitement par MONTELUKAST EVOLUGEN ne doit pas se substituer à la corticothérapie par voie inhalée (voir rubrique 4.4.).

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, des comprimés à croquer dosés à 5 mg sont disponibles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montelukast par voie orale n'est pas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à les soulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient à augmenter.

Le montelukast ne doit pas se substituer aux corticoïdes administrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données permettant de démontrer qu'il est possible de diminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par le montelukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicaments antiasthmatiques dont fait partie le montelukast, la survenue d'une hyperéosinophilie parfois associée à des symptômes de vascularite s'inscrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont souvent, mais pas toujours, été décrits lors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale. L'imputabilité des inhibiteurs des récepteurs aux leucotriènes dans l'émergence de syndrome de Churg-Strauss ne peut ni être affirmée ni être exclue. Les médecins doivent rester vigilants lors de l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'une aggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montelukast ne dispense pas les patients intolérants à l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le montelukast peut être administré avec les autres traitements habituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme. Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montelukast n'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à un effet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montelukast a entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques du montelukast. Le montelukast est métabolisé par le CYP 3A4. Par conséquent, la prudence est requise, en particulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante de montelukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4 comme la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un puissant inhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étude clinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montelukast et rosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteur du montelukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, il n'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque montelukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple: paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

4.6. Grossesse et allaitement

Utilisation pendant la grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur la grossesse ne suggèrent pas de relation causale entre MONTELUKAST EVOLUGEN et des malformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au plan mondial depuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST EVOLUGEN ne sera utilisé au cours de la grossesse que si nécessaire.

Utilisation pendant l'allaitement

Des études chez le rat ont montré que le montelukast est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montelukast est excrété dans le lait maternel.

MONTELUKAST EVOLUGEN ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'est pas attendu que le montelukast ait un effet sur l'aptitude d'un patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, dans de très rares cas, des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques comme suit:

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patients asthmatiques adultes âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patients asthmatiques adultes âgés de 15 ans et plus présentant une rhinite allergique saisonnière,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfants asthmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputables au médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chez des patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidence supérieure à celle des patients traités par placebo:

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 ans pour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Expérience acquise depuis la mise sur le marché

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et par terminologie conventionnelle des effets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la base des essais cliniques correspondants.

* Catégorie de fréquence: définie pour chaque effet indésirable par l'incidence rapportée dans la base des essais cliniques: Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100; < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000; < 1/100), Rare (≥ 1/10 000; < 1 000), Très rare (< 10 000).

^† Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patients ayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Très fréquent chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

^‡ Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patients ayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Fréquent chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'un surdosage par le montelukast. Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montelukast a été administré aux patients à des doses allant jusqu'à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marché et au cours des études cliniques réalisées avec le montelukast. Ces cas concernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à 1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirable dans la majorité des cas décrits. Les évènements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profil de sécurité connu du montelukast, incluant douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements, et hyperactivité psychomotrice.

Aucune donnée permettant d'établir si le montelukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: anti-asthmatique pour usage systémique.

Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes

Code ATC: R03DC03

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire; ils sont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés de type I (CysLT1) sont présents dans les voies aériennes respiratoires de l'Homme (au niveau des cellules du muscle lisse et des macrophages des voies aériennes) et dans d'autres cellules pro-inflammatoires (comme les éosinophiles et certaines cellules ciliées). Les leucotriènes cystéinés (CysLT) interviennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l'asthme, les effets médiés par les leucotriènes, comprennent la bronchoconstriction la sécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et le recrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènes cystéinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasale après une exposition allergénique aussi bien à la phase précoce qu'en phase tardive et sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests de provocation intranasale par les leucotriènes cystéinés, une augmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômes d'obstruction nasale a été observée.

Le montelukast est actif par voie orale et se lie sélectivement au récepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniques réalisées, le montelukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montelukast. L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par le montelukast. Le traitement par montelukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration de montelukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, le traitement par montelukast a entraîné une diminution significative du taux d'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration de montelukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorations significatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/mn contre 3,3 L/mn par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport au placebo de la consommation totale de bêta-2-mimétique « à la demande » (-26,1 % contre -4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique du montelukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée (% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association béclométasone inhalée et montelukast contre béclométasone, concernant respectivement: le VEMS: 5,43 % contre 1,04 %; la consommation de bêta-mimétique à la demande: -8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administration de montelukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début de l'étude pour le montelukast contre la béclométasone, concernant respectivement le VEMS: 7,49 % contre 13,3 %; la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande »: -28,28 % contre -43,89 %).

Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patients traités par montelukast, il a été observé une réponse clinique similaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montelukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée chez des patients asthmatiques âgés de 15 ans ou plus présentant une rhinite allergique saisonnière. Cette étude, a montré une amélioration statistiquement significative du score symptomatique journalier de rhinite dans le groupe de patients traités par montelukast 10 mg administré une fois par jour comparé au placebo. Le score symptomatique journalier de rhinite est la moyenne du score symptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestion nasale, de rhinorrhée, d'éternuement, de démangeaison nasale) et du score symptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, de difficultés d'endormissement et de réveil nocturne). L'évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et par le médecin a été significativement améliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait pas pour objectif principal l'évaluation de l 'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montelukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeurs initiales; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mn par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstriction induite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semaines menée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupe traité par montelukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo; temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial: 44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a également été mise en évidence dans une étude à court terme menée chez les enfants (chute maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 %; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial: 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitement par montelukast a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre -1,74 % par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale de bêta-mimétique, -27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeurs initiales).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le montelukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) est atteinte 3 heures (T_max) après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibilité orale et la C_max ne sont pas influencées par un repas standard. La sécurité d'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montelukast ont été administrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la C_max a été observée deux heures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études menées chez des rats ont montré un faible passage du montelukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 h après la prise étaient faibles.

Biotransformation

Le montelukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montelukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et chez les enfants.

Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlent que les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montelukast. D'après d'autres résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montelukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montelukast est minimale.

Elimination

La clairance plasmatique moyenne du montelukast est de 45 ml/mn chez l'adulte sain.

Après l'administration orale d'une dose de montelukast radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du montelukast, ceci indique que le montelukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.

Patients à risque

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eu d'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Le montelukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montelukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques de théophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins: transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé une augmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômes gastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique > 17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée à la dose thérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montelukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dose thérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importante d'ossification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'a été observée chez les rats. Chez l'animal, le montelukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après une administration orale unique de doses de montelukast sodique allant jusqu'à 5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à 25000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un homme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montelukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montelukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des tests réalisés in vitro et in vivo. Le montelukast ne s'est pas révélé être carcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry II beige 31F27012 : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 et 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON

Z.I. D’auneuil

60390 auneuil

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 224 187-7 ou 34009 224 187 7 3 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 188-3 ou 34009 224 188 3 4 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 190-8 ou 34009 224 190 8 4 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 191-4 ou 34009 224 191 4 5 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 192-0 ou 34009 224 192 0 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 193-7 ou 34009 224 193 7 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 194-3 ou 34009 224 194 3 5 : 49 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 196-6 ou 34009 224 196 6 4 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 197-2 ou 34009 224 197 2 5 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 198-9 ou 34009 224 198 9 3 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 224 199-5 ou 34009 224 199 5 4 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 582 987-8 ou 34009 582 987 8 3 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 582 988-4 ou 34009 582 988 4 4 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 582 989-0 ou 34009 582 989 0 5 : 140 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 582 990-9 ou 34009 582 990 9 4 : 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.