RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/07/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PAMIDRONATE DE SODIUM RATIOPHARM 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pamidronate de sodium* ................................................................................................................ 3,000 mg

Equivalent à Acide Pamidronique .................................................................................................... 2,527 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

*Formé in situ pendant la fabrication du produit fini par réaction entre l'acide pamidronique et l'hydroxyde de sodium.

1 flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 15 mg de pamidronate de sodium.

1 flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 30 mg de pamidronate de sodium.

1 flacon de 20 ml de solution à diluer pour perfusion contient 60 mg de pamidronate de sodium.

1 flacon de 30 ml de solution à diluer pour perfusion contient 90 mg de pamidronate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des états liés à une augmentation de l'activité ostéoclastique:

· Hypercalcémie d'origine maligne.

· Lésions ostéolytiques chez les patients présentant des métastases osseuses associées à un cancer du sein, en complément du traitement spécifique de la tumeur.

· Myélome multiple de stade III avec lésions ostéolytiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

A utiliser exclusivement par voie intraveineuse. Ne jamais administrer pamidronate de sodium en injection en bolus. Il faut diluer la solution avant l'emploi (voir ci-dessous plus loin) et perfuser lentement la solution ainsi obtenue (voir aussi rubrique 4.4).

Pour les informations concernant la compatibilité avec les solutions pour perfusion, voir rubrique 6.6 «Instructions pour l'utilisation et la manipulation».

Le débit de la perfusion ne doit pas dépasser 60 mg/heure (1 mg/min) et la concentration de Pamidronate de sodium dans la solution à perfuser ne doit pas dépasser 90 mg dans 250 ml. En cas d'insuffisance rénale confirmée ou suspectée (par exemple patients atteints d'hypercalcémie maligne ou de myélome multiple), il est déconseillé d'utiliser un débit dépassant 20 mg/heure (voir aussi plus loin, rubrique 4.2 «Insuffisance rénale»). Une dose de 90 mg dans 250 ml de solution pour perfusion doit généralement être administrée en 2 heures. Pour atténuer les réactions locales au site de perfusion, il faut insérer soigneusement la canule dans une veine relativement grosse.

Le pamidronate de sodium doit être administré sous la surveillance d'un médecin disposant de tout le matériel nécessaire pour contrôler les effets cliniques et biochimiques.

Utiliser seulement des solutions diluées limpides et préparées extemporanément.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (<18 ans):

Les données cliniques sont insuffisantes pour justifier de l'utilisation du pamidronate chez les enfants et adolescents (<18 ans).

Hypercalcémie d'origine tumorale:

Avant et pendant le traitement, il est recommandé de réhydrater les patients avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v.

La dose totale de pamidronate de sodium à utiliser pour un cycle de traitement dépend de la calcémie initiale du patient. Les directives ci-dessous ont été établies à partir des valeurs non corrigées de la calcémie. Cependant, les intervalles de doses indiquées s'appliquent aussi aux calcémies corrigées en fonction de la protéinémie ou de l'albuminémie chez les patients réhydratés (voir rubrique 4.4).

La dose totale de pamidronate de sodium peut soit être administrée en une seule perfusion, soit être fractionnée en plusieurs perfusions, réparties sur 2 à 4 jours consécutifs. La dose maximale par cure est de 90 mg, pour la première cure comme pour les suivantes. Des doses plus élevées n'ont pas amélioré la réponse clinique.

La calcémie diminue généralement de façon significative 24-48 heures après l'administration de pamidronate de sodium et se normalise habituellement en l'espace de 3 à 7 jours. Si la calcémie ne se normalise pas dans ce délai, on peut administrer une dose supplémentaire. La durée de la réponse varie d'un patient à l'autre et le traitement peut être renouvelé chaque fois que l'hypercalcémie réapparaît. D'après l'expérience clinique acquise à ce jour, le pamidronate de sodium peut perdre de son efficacité avec l'accroissement du nombre de cures.

Lésions ostéolytiques du myélome multiple:

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines.

Lésions ostéolytiques des métastases osseuses associées à un cancer du sein:

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines. Si on le souhaite, on peut aussi administrer cette dose à des intervalles de 3 semaines, pour la faire coïncider avec la chimiothérapie.

Il faut poursuivre le traitement jusqu'à la survenue d'une grave détérioration de l'état général du patient.

Insuffisance rénale:

Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sauf en cas d'hypercalcémie d'origine maligne mettant en jeu le pronostic vital où le bénéfice dépasse le risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.2).

L'ajustement des doses n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 61 et 90 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min). Chez ces patients, le débit de la perfusion ne devra pas excéder 90 mg/4 h (approximativement 20 à 22 mg/h).

Comme avec les autres biphosphonates intraveineux, une surveillance de la fonction rénale est recommandée, par exemple en mesurant la créatinine sérique avant chaque dose de pamidronate de sodium. Chez les patients recevant du pamidronate de sodium pour des métastases osseuses qui présentent une détérioration évidente de la fonction rénale, le traitement par le pamidronate de sodium devra être suspendu jusqu'à ce que la fonction rénale revienne à moins de 10% de différence de la valeur de départ.

Insuffisance hépatique:

Il n'existe pas de données publiées concernant l'emploi du pamidronate de sodium en cas d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, aucune recommandation particulière n'est donnée pour son utilisation chez ces patients (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement des doses n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à légère.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue ou suspectée au pamidronate de sodium ou à d'autres biphosphonates ou à tout autre excipient.

· L'usage de pamidronate de sodium solution à diluer pour perfusion n'est recommandé que chez l'adulte, tant que les informations concernant la pédiatrie sont insuffisantes.

· L'utilisation du pamidronate de sodium est contre-indiqué allaitement (voir aussi rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Pamidronate de sodium solution à diluer pour perfusion ne doit jamais être administré en injection en bolus, car cela risquerait de provoquer des réactions locales sévères et une thrombophlébite. Il faut diluer la solution avant l'emploi et perfuser lentement la solution ainsi obtenue (voir rubrique 4.2 «Posologie et mode d'administration»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose maximale (90 mg), c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Pamidronate de sodium solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administré avec d'autres biphosphonates. L'utilisation concomitante d'autres hypocalcémiants et de pamidronate de sodium est associée à un risque de grave hypocalcémie.

Chez quelques patients souffrant d'hypercalcémie d'origine tumorale, on a signalé des convulsions dues aux anomalies électrolytiques liées à cette maladie et à son traitement efficace.

Précautions d'emploi

Après l'instauration du traitement par le pamidronate de sodium, surveiller les électrolytes, la calcémie, la phosphatémie. Les patients présentant une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie doivent faire l'objet d'une surveillance hématologique régulière.

Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne peuvent faire une hypocalcémie, causée par un hypoparathyroïdisme relatif.

Bien que le pamidronate de sodium soit excrété inchangé par les reins, le médicament a été utilisé sans augmentation apparente des effets indésirables chez des patients présentant des taux élevés de créatininémie (incluant des patients en attente de greffe rénale, sous hémodialyse et dialyse péritonéale simultanées).

Quoi qu'il en soit, l'expérience du pamidronate de sodium chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatininémie > 440 micromol/l, ou 5 mg/dl chez les patients atteints d'hypercalcémie d'origine maligne; 180 micromol/l, ou 2 mg/dl chez les patients atteints de myélome multiple) est limitée. Si les données cliniques déterminent que le bénéfice potentiel est supérieur au risque, dans de tels cas, le pamidronate de sodium peut être utilisé avec précaution sous surveillance stricte de la fonction rénale.

La balance des fluides (urine émise, poids journalier) doit également être surveillée de près.

L'expérience de l'utilisation du pamidronate de sodium chez les patients hémodialysés est très restreinte.

Aucune recommandation particulière ne peut être donnée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère dans la mesure où aucune donnée clinique n'est disponible.

Les patients doivent subir des contrôles biologiques périodiques standards (créatininémie et uricémie) et une évaluation clinique périodique des paramètres de la fonction rénale, particulièrement pour ceux recevant des perfusions de pamidronate de sodium fréquemment ou pendant une durée prolongée, et chez ceux présentant une insuffisance rénale pré-existante ou une prédisposition à une altération rénale (par exemple les patients atteints d'un myélome malin ou d'une hypercalcémie d'origine maligne). Si la fonction rénale est altérée pendant le traitement par le pamidronate, la perfusion doit être arrêtée.

Une détérioration de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale) a été rapportée après un traitement prolongé par le pamidronate de sodium chez des patients atteints de myélome multiple. Toutefois la progression d'une maladie sous-jacente et/ou les complications associées étaient aussi présentes et par conséquent l'implication directe du pamidronate de sodium n'est pas prouvée.

Lors du traitement initial de l'hypercalcémie d'origine tumorale, il est essentiel d'instaurer une réhydratation intraveineuse afin de rétablir la diurèse. Il faut correctement hydrater les patients pendant tout le traitement, mais en évitant une hyperhydratation. En cas de cardiopathie, en particulier chez les patients âgés, une surcharge sodée supplémentaire peut déclencher une insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque congestive). La fièvre (symptômes de type grippal) peut également favoriser l'apparition d'une insuffisance cardiaque.

Ni la sécurité d'emploi, ni l'efficacité du pamidronate de sodium n'ont été établies chez les enfants et adolescents (<18 ans) (voir rubrique 4.2).

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris l'ostéomyélite) a été rapportée chez des patients cancéreux recevant des protocoles thérapeutiques incluant des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. La plupart de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticoïdes. L'ostéonécrose de la mâchoire a également été signalée chez des patients souffrant d'ostéoporose et recevant des bisphosphonates oraux.

Avant instauration d'un traitement par les bisphosphonates, il faut envisager un examen dentaire avec des mesures préventives adaptées chez les patients qui présentent des facteurs de risque associés (par exemple cancer, chimiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter autant que possible les interventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire alors qu'ils sont sous traitement par bisphosphonates, les interventions chirurgicales dentaires risquent d'aggraver la situation. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de donnée disponible suggérant que l'arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction notable n'a été constatée à la suite de l'administration simultanée de pamidronate de sodium et de médicaments anti-tumoraux d'usage courant (tels que aminoglutéthimide, cisplatine, corticoïdes, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubucine, étoposide, fluoro-uracile, mégestrol, melphalan, méthotrexate, mitoxantrone, paclitaxel, tamoxifène, vinblastine et vincristine).

Il ne faut pas utiliser le pamidronate de sodium en même temps que d'autres biphosphonates.

Dans des cas d'hypercalcémie sévère, le pamidronate de sodium a été associé avec succès à la calcitonine et à la mithramycine dans le but d'accélérer et de potentialiser l'effet hypocalcémiant.

L'utilisation concomitante d'autres bisphosphonates, d'autres agents antihypercalcémiques et de la calcitonine peut entraîner une hypocalcémie avec des symptômes cliniques associés (paresthésie, tétanie, hypotension).

Etant donné que le pamidronate se fixe aux os, il peut théoriquement affecter la scintigraphie osseuse.

L'utilisation simultanée de pamidronate de sodium et d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques impose la prudence.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du pamidronate de sodium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité reproductive (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour la femme enceinte est inconnu. Le pamidronate peut induire un risque pour le fœtus et le nouveau-né en raison de son action pharmacologique sur l'homéostasie calcique. En conséquence, l'utilisation du pamidronate de sodium est déconseillée pendant la grossesse, sauf en cas de traitement d'urgence des hypercalcémies.

Allaitement

L'excrétion du pamidronate de sodium dans le lait maternel est inconnue. Des études chez l'animal ont montré une excrétion du pamidronate de sodium dans le lait, et un risque pour le nouveau né allaité ne peut être exclu. En conséquence, l'utilisation du pamidronate de sodium pendant l'allaitement est contre-indiqué (voir aussi rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le pamidronate de sodium exerce une influence faible à modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis des rares risques de somnolence ou de vertiges qui peuvent survenir après la perfusion de pamidronate de sodium. Et dans ces cas, ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines potentiellement dangereuses ou exercer des activités qui peuvent devenir dangereuses en raison d'une baisse de la vigilance.

4.8. Effets indésirables

a) Description Générale

Les effets indésirables du pamidronate de sodium sont généralement modérés et transitoires. Les effets indésirables les plus fréquents (>1/10, symptomatiques) sont des symptômes de type grippal et une légère fièvre. Cette fièvre modérée (augmentation de la température corporelle de 1-2°C) se manifeste généralement dans les premières 48 heures suivant l'administration de la première dose sous la forme d'une réaction spontanément résolutive proportionnelle à la dose, souvent non accompagnée d'autres symptômes, et ne persistant généralement pas plus de 24 heures. Les réactions aiguës «pseudo-grippales» ne surviennent généralement que lors de la première perfusion de pamidronate.

Une inflammation locale des tissus mous au site de la perfusion survient également fréquemment (>1/100, <1/10), en particulier à forte dose.

L'hypocalcémie symptomatique est peu fréquente (>1/1000, <1/100).

Définition des fréquences:

Très fréquent (>1/10)

Fréquent (>1/100, <1/10)

Peu fréquent (>1/1.000, <1/100)

Rare (>1/10.000, <1/1.000)

Très rare (<1/10.000), y compris cas isolés

b) Tableau des réactions indésirables

*Voir section c)

Beaucoup des effets indésirables énumérés ci-dessus étaient peut-être liés à la maladie sous-jacente.

c) Informations sur les réactions indésirables survenant fréquemment et/ou graves pour le sujet

Depuis la commercialisation: de très rares cas d'ostéonécrose (principalement de la mâchoire) ont été signalés chez des patients traités par bisphosphonates. Nombre d'entre eux avaient des signes d'infection locale, y compris d'ostéomyélite. La majorité des cas concernent des patients cancéreux après extraction dentaire ou toute autre intervention dentaire. L'ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque bien documentés, dont le diagnostic d'un cancer, des traitements associés (par exemple, la chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et des maladies associées (par exemple, l'anémie, coagulopathies, infection, affections buccales préexistantes). Bien que la causalité n'a pu être établie, il serait prudent d'éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Une surveillance clinique attentive est recommandée chez les patients qui auraient reçu une dose supérieure à la dose recommandée. Dans le cas où surviendrait une hypocalcémie entraînant des manifestations cliniques telles que paresthésie, tétanie et hypotension, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de gluconate de calcium.

Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement par le pamidronate entraîne une diminution progressive de la calcémie sur plusieurs jours.

Aucune donnée n'est disponible concernant un surdosage avec le pamidronate de sodium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: MEDICAMENTS AFFECTANT LA STRUCTURE ET LA MINERALISATION DE L'OS, BIPHOSPHONATES, Code ATC: M05BA03.

Le pamidronate de sodium est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique peut être due au moins en partie à la liaison du médicament au minéral de l'os.

Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur quand il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation de cellules tumorales. Les modifications des paramètres biochimiques, reflétant l'effet inhibiteur du pamidronate de sodium sur les hypercalcémies d'origine maligne, sont caractérisées par une diminution de la calcémie, de la phosphatémie et secondairement par une diminution de la calciurie, de la phosphaturie et de l'hydroxyprolinurie.

L'hypercalcémie peut conduire à une diminution du volume de liquide extracellulaire et à une réduction du taux de filtration glomérulaire (TFG). Dans la majorité des cas, la correction de l'hypercalcémie améliore le TFG et diminue les taux sériques de créatinine qui sont augmentés.

Une dose de 90 mg rétablit la calcémie chez plus de 90% des patients.

La normalisation du taux de calcium plasmatique peut aussi normaliser le taux plasmatique d'hormone parathyroidienne chez des patients correctement réhydratés.

Les taux sériques de protéine liée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP) sont inversement corrélés à la réponse au pamidronate. Les médicaments inhibants la réabsorption tubulaire du calcium et la sécrétion de la PTHrP peuvent aider les patients non répondeurs au pamidronate.

L'hypercalcémie peut entraîner une diminution du volume extracellulaire et une réduction du débit de filtration glomérulaire. En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate de sodium améliore le débit de filtration glomérulaire et réduit les niveaux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.

Utilisé parallèlement à un traitement anticancéreux systémique, le pamidronate retarde ou prévient des complications osseuses et leurs conséquences (fractures, recours à la chirurgie et à l'irradiation).

Le pamidronate peut aussi réduire la douleur osseuse chez environ 50 % des femmes atteintes de cancer du sein avancé et présentant des métastases osseuses. Chez les femmes présentant des scanographies osseuses anormales mais des radiographies ordinaires normales, la douleur doit être le premier critère à prendre en compte pour ajuster le traitement.

Le pamidronate a permis de réduire la douleur, le nombre de fractures pathologiques et la nécessité de radiothérapie, de normaliser la calcémie et d'améliorer la qualité de vie des patients atteints de myélome multiple avancé.

Une méta-analyse des bisphosphonates chez plus de 1100 patients atteints de myélome multiple a montré que le nombre de patients ayant nécessité un traitement préventif pour fracture vertébrale était de 10 et celui pour douleur était de 11 avec les meilleurs résultats observés avec pamidronate et clodronate.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques générales

Le pamidronate a une forte affinité pour les tissus calcifiés et il n'est pas totalement éliminé du corps pendant la durée des études expérimentales. Les tissus calcifiés sont donc considérés comme le site «d'élimination apparente».

Absorption

Le pamidronate de sodium est administré en perfusion intraveineuse. Par définition, son absorption est complète à la fin de la perfusion.

Distribution

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l'arrêt de la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi, les niveaux d'équilibre apparents sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur une heure. La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min.

Un pourcentage similaire (approximativement 50 %) de la dose est retenu dans le corps après administration de différentes doses (30-90 mg) de pamidronate de sodium indépendamment du temps de perfusion (4 ou 24 heures). Ainsi l'accumulation de pamidronate dans l'os n'est pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée. Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (moins de 50 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Elimination

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20-55 % de la dose se retrouvent dans les urines en l'espace de 72 heures sous forme de pamidronate inchangé. Pendant la durée des études expérimentales, la fraction restante de la dose est retenue dans l'organisme. La fraction retenue ne dépend ni de la dose (avec des doses de 15 à 180 mg) ni du débit de la perfusion (débit compris entre 1,25 et 60 mg/h).

L'élimination urinaire du pamidronate se déroule en 2 phases, avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min et la clairance rénale est généralement corrélée à la clairance de la créatinine.

Catégories particulières de patients

Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont négligeables. Il n'y a donc pas lieu de penser qu'une perturbation de la fonction hépatique modifie les paramètres pharmacocinétiques du pamidronate de sodium. Avec le pamidronate de sodium, le risque d'interactions médicamenteuses est faible, aussi bien au niveau métabolique qu'au niveau de la liaison aux protéines (voir rubrique 5.2 ci-dessus).

Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients atteints de cancer n'a montré aucune différence de l'AUC du pamidronate plasmatique entre les patients à fonction rénale normale et ceux présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'AUC du pamidronate était approximativement 3 fois plus grande que chez les patients à fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 90 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les rates gestantes, on a observé que le pamidronate traverse le placenta et s'accumule dans les os du fœtus d'une façon similaire à celle observée chez les animaux adultes. On a montré que le pamidronate disodique accroît la durée de la gestation et de la parturition conduisant à un accroissement de la mortalité du nouveau-né quand il est administré par voie orale à des doses journalières de 60 mg/kg (à peu près équivalent à 1,2 mg/kg par voie intraveineuse) et supérieures (0,7 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme pour une perfusion intraveineuse unique).

Il n'y a pas de preuve réelle de tératogénicité dans les études avec administration intraveineuse de pamidronate disodique à des rates gestantes, bien que des doses importantes (12 et 15 mg/kg/jour) étaient associées à une toxicité maternelle et à des anomalies de développement fœtal (œdème fœtal et os raccourcis) et des doses de 6 mg/kg et au-delà à une ossification réduite. Des doses inférieures intraveineuses de pamidronate disodique (1-6 mg/kg/jour) ont interféré (détresse du pré-partum et fœtotoxicité) avec la parturition normale chez le rat, ceci peut être expliqué par l'hypercalcémie de la mère.

Seules de faibles doses administrées par voie intraveineuse ont été étudiées chez des lapines gestantes, en raison de la toxicité maternelle. La dose la plus élevée utilisée (1,5 mg/kg/jour) était associée à un taux de résorption accru et une ossification réduite. Toutefois, aucune tératogénicité n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Le pamidronate forme des complexes avec les cations divalents, si bien qu'il ne faut pas l'ajouter à des solutions intraveineuses contenant du calcium.

Les solutions de pamidronate de sodium sont insolubles dans les solutions nutritives lipophiles telles que par exemple huile de soja.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant l'ouverture du flacon: 4 ans.

Après dilution dans une solution de glucose 5 % (50 mg/ml) ou dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml): la stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 96 heures à 25°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur), à moins que la dilution n'ait été réalisée sous conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre incolore de 5 ml/10 ml/20 ml/30 ml (type 1) et bouchons en caoutchouc bromobutyl (type 1), avec capsules de sécurité en aluminium.

Présentations:

1, 4 ou 10 flacons contenant 5 ml de solution à diluer pour perfusion

1, 4 ou 10 flacons contenant 10 ml de solution à diluer pour perfusion

1, 4 ou 10 flacons contenant 20 ml de solution à diluer pour perfusion

1, 4 ou 10 flacons contenant 30 ml de solution à diluer pour perfusion

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Il faut diluer le produit avec une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) avant l'administration.

La concentration de pamidronate de sodium dans la solution à perfuser ne doit pas dépasser 90 mg/250 ml.

Pamidronate de sodium 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, est destiné à un usage unique.

Il faut inspecter la solution pour perfusion avant l'emploi et ne l'utiliser que si elle est limpide et pratiquement dénuée de particules.

Tout reste de solution inutilisée doit être jeté.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GMBH

GRAF-ARCO-STRASSE 3

89079 ULM

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 371 265-2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 371 266-9: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 371 267-5: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 371 268-1: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 371 269-8: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 371 270-6: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 371 271-2: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 371 272-9: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 371 273-5: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 371 274-1: 30 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 371 275-8: 30 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 371 276-4: 30 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.