RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 12/07/2013
LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Clodronate de sodium tétrahydraté ................................................................................................ 649,73 mg
Quantité correspondant à Clodronate de sodium anhydre ................................................................ 520,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec ou sans hypercalcémie, en complément du traitement spécifique de la tumeur (voir rubrique 4.4).
· Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable.
Dans les cas d'hypercalcémie, le traitement doit être associé à une réhydratation optimale.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie recommandée est de 2 comprimés/jour (soit 1040 mg de clodronate disodique).
En cas de besoin, elle peut être augmentée jusqu'à 4 comprimés/jour (soit 2080 mg). La dose quotidienne totale peut être prise en une seule fois, par exemple au coucher au moins 2 heures après le dîner ou au réveil à jeun, 1 heure avant le petit déjeuner.Le cas échéant, elle peut être administrée en deux prises fractionnées, afin d'améliorer la tolérance digestive.
En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min.), la posologie doit être réduite de moitié (c'est-à-dire 1 comprimé/jour en règle générale).
La durée du traitement est fonction de l'évolution de la maladie. Le traitement par le clodronate disodique est habituellement un traitement à long terme.
Les comprimés de LYTOS doivent être pris à distance des repas. Ils doivent être avalés avec une grande quantité de liquide à faible teneur en calcium et en aucun cas avec du lait (voir les rubriques 4.4 et 4.5).
Le clodronate disodique est contre-indiqué dans les cas suivants:
· hypersensibilité au produit,
· insuffisance rénale sévère,
· allaitement.
Le clodronate disodique est généralement déconseillé en cas de grossesse.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant la période de traitement.
· La fonction rénale doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par voie orale. L'élimination de clodronate étant essentiellement rénale, l'administration sera modifiée voire interrompue en cas d'altération grave de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).
· La calcémie doit être régulièrement surveillée lors du traitement oral par le clodronate disodique. En cas d'hypocalcémie, réduire la posologie en fonction des besoins. Dans le traitement de l'hyperostéolyse d'origine maligne, le traitement par LYTOS ne doit pas remettre en cause l'instauration du traitement spécifique.
· Ne pas administrer avec des aliments à forte teneur en calcium par exemple lait et produits laitiers.
· En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.
Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Sels de calcium (voie orale),
+ Sels de fer (voie orale),
+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides (sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, aluminium et calcium):
Diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates.
Prendre ces produits à distance des bisphosphonates (plus de 2 heures, si possible).
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.
Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à des doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du clodronate lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du clodronate est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est CONTRE-INDIQUE.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Altération de la fonction rénale dans des cas isolés.
· Des réactions allergiques (cutanées en particulier) ont été rapportées dans des cas isolés.
· Un cas de bronchoconstriction a été rapporté dans la littérature chez un patient présentant un asthme à l'aspirine.
· 4 cas de leucémies ont été rapportés sur les 663 premiers malades traités jusqu'en 1981.
Depuis aucun cas n'a été rapporté, malgré les études sur plusieurs centaines de malades. La relation de causalité n'a pas été établie, justifiant ainsi jusqu'à plus ample information, la restriction de prescription dans les affections néoplasiques.
Examens biologiques
Une hypocalcémie peut apparaître au cours du traitement, des modifications réversibles des paramètres suivants ont été observées: diminution de la phosphatémie et augmentation des taux sériques des phosphatases alcalines, de la LDH et des transaminases.
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates).
Il n'existe à l'heure actuelle, aucune donnée sur un éventuel surdosage aigu par le clodronate disodique. Il faut cependant s'attendre à des nausées et des vomissements, dans ce cas le traitement consiste à prendre des mesures symptomatiques.
Théoriquement, l'ingestion d'une quantité importante de clodronate disodique devrait entraîner une hypocalcémie, en raison de son action complexante des ions calcium. Le traitement consisterait alors à corriger cette hypocalcémie en cas de manifestations cliniques par l'administration d'aliments à forte teneur en calcium (lait par exemple) ou, dans les cas sévères, par l'injection intraveineuse de gluconate de calcium.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
BISPHOSPHONATES, Code ATC: M05BA02.
(M: muscle et squelette).
Le clodronate disodique appartient à la famille des bisphosphonates, dont l'action s'exerce spécifiquement sur l'os. Cette action sélective repose sur leur forte affinité pour les composants minéraux du tissu osseux et se traduit par une inhibition de l'activité ostéoclastique.
A des concentrations entraînant une inhibition de l'ostéolyse, le clodronate disodique n'a aucun effet sur la minéralisation normale de l'os.
Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériques élevés et chez les patients normocalcémiques, l'action anti-ostéolytique du clodronate disodique est démontrée par une diminution de l'excrétion urinaire du calcium et de l'hydroxyproline.
L'administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelles lésions ostéolytiques et ralentit l'extension des lésions osseuses existantes.
Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseuses en rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement des lésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également une diminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Comme tous les bisphosphonates, le clodronate disodique est faiblement absorbé par l'intestin après administration orale (1 - 3%). Environ 70 % de la quantité absorbée sont excrétés par voie rénale et la plus grande partie restante se fixe sur l'os. En raison de sa haute affinité pour les composants minéraux du tissu osseux, le clodronate disodique agit sélectivement sur l'os.
Il ne subit pas de métabolisation et est éliminé dans les urines, sous forme inchangée.
La mesure des concentrations sériques d'acide clodronique pendant une durée suffisamment longue révèle l'existence de plusieurs demi-vies, correspondant à un mode multicompartimental. On observe 3 demi-vies, de respectivement 1 heure, 5 à 6 et 10 à 16 heures. La demi-vie calculée à partir des données urinaires est d'environ 10 heures. Les valeurs des demi-vies et les observations à long terme suggèrent l'absence de risque d'accumulation du produit après administration aux doses quotidiennes recommandées. Il n'est donc pas nécessaire d'utiliser une dose de charge, l'ingestion orale des doses quotidiennes recommandées suffit pour que le traitement soit efficace.
Chez des patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale, les clairances systémique et rénale du clodronate disodique dépendent de l'état de la fonction rénale. Il y a lieu de réduire la posologie de moitié lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min.
La demi-vie du clodronate disodique dans le tissu osseux dépend du taux de renouvellement de ce dernier.
Lors de la résorption osseuse, la libération du clodronate lié à l'os induit des concentrations agissant localement au site de l'ostéolyse, ayant donc une action inhibitrice directe sur les ostéoclastes et les autres cellules de la résorption osseuse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë
Chez la souris, la DL5O est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale et de l'ordre de 240 mg/kg par voie intraveineuse.
Le rat est plus sensible (DL50 = 1700 mg/kg par voie orale et 65 mg/kg par voie intraveineuse).
Toxicité sub-chronique et chronique
Après 4 semaines d'administration par voie intraveineuse, les doses de 45 mg/kg chez le chien et de 80 mg/kg chez le rat se sont situées dans les limites admises de tolérance.
Par voie orale, la tolérance est restée dans les limites admises après un traitement de:
· 40 mg/kg/j, pendant 9 mois chez le chien
· 250 mg/kg/j, jusqu'à 52 semaines chez le rat
· 300 mg/kg/j, pendant 12 mois chez le mini-porc
A des doses plus élevées, ont été observées des modifications de la muqueuse et de la sous-muqueuse gastro-intestinales, des enzymes hépatiques, de l'urée (à forte dose I.V.)
Cancérogenèse et Mutagénicité
Des études de cancérogenèse ont été conduites chez le rat et la souris à des doses ayant induit une légère toxicité et des modifications intenses de la structure de l'os (ex. des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour chez le rat et 400 mg/kg/jour chez la souris).
Ces études n'ont révélé aucun potentiel cancérogène du clodronate.
Le clodronate disodique n'a fait preuve d'aucun potentiel mutagène au cours des nombreux tests in vitro et in vivo réalisés.
Toxicité de la reproduction
Une étude publiée consacrée au potentiel tératogène de fortes doses intrapéritonéales de clodronate disodique chez la souris a mis en évidence une incidence accrue d'anomalies fœtales externes.
Les différentes études de toxicité sur la reproduction n'ont révélé aucune anomalie péri-ou post-natale.
Talc, amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, amidon de maïs modifié, hypromellose, copolymère d'acrylates/métacrylates neutre (Eudragit E 308), macrogol 10 000, lactose monohydraté, dioxyde de titane, polysorbate 80, citrate de sodium dihydraté.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les comprimés doivent être avalés avec une grande quantité de liquide à faible teneur en calcium, et en aucun cas avec du lait.
Lors de la prise de Lytos 520 mg comprimés, tenir compte des interactions possibles avec des produits contenant du fer, du calcium ou du magnésium (anti acides par exemple, voir rubrique 4.5).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
An der wiek 7
17493 greifswald – insel riems
allemagne
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 340 424-1: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.