RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/08/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE SANDOZ 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide ................................................................................................................................ 50,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydrate (60,15 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc et rond.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Association thérapeutique avec Bicalutamide Sandoz 50 mg, comprimé pelliculé

Traitement du cancer de la prostate avancé, en association avec un analogue de la LH-RH (hormone de libération de l'hormone lutéinisante) ou une castration chirurgicale.

Monothérapie avec 3 comprimés de Bicalutamide Sandoz 50 mg, comprimé pelliculé (150 mg de bicalutamide)

Le bicalutamide à la dose 150 mg est indiqué chez les patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soit en traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Association thérapeutique avec Bicalutamide Sandoz 50 mg, comprimé pelliculé

Hommes adultes, y compris sujets âgés: un comprimé (50 mg) une fois par jour, avec ou en dehors des repas. Le traitement par le bicalutamide peut être entrepris soit 3 jours avant soit au début du traitement par l'analogue de la LH-RH ou en même temps que la castration chirurgicale.

Insuffisance rénale: Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique: Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance hépatique légère. L'accumulation peut être accentuée en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Monothérapie avec 3 comprimés de Bicalutamide Sandoz 50 mg, comprimé pelliculé (150 mg de bicalutamide)

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé: trois comprimés (150 mg) par jour, avec ou en dehors des repas. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 2 ans ou tout au long de la progression de la maladie.

Insuffisance rénale: Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique: Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance hépatique légère. L'accumulation peut être accentuée en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voir rubrique 4.6)

Le bicalutamide ne doit pas être administré à un patient qui a montré une réaction d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients de ce produit figurant en rubrique 6.

L’administration concomitante de terfénadine, astémizole ou cisapride avec le bicalutamide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement doit être initié sous la responsabilité d’un spécialiste.

Le bicalutamide est largement métabolisé dans le foie. Des données indiquent que son élimination peut être ralentie en cas d'insuffisance hépatique sévère, ce qui pourrait provoquer une augmentation de l'accumulation du bicalutamide. Il faut donc utiliser ce produit avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère et envisager une surveillance régulière de la fonction hépatique en raison de la possibilité d'altérations hépatiques. La plupart des modifications surviennent au cours des 6 premiers mois du traitement par le bicalutamide.

Dans de rares cas, des perturbations hépatiques sévères et une insuffisance hépatique ont été observées sous traitement par le bicalutamide et des cas d’issue fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il faut arrêter le traitement si les anomalies sont sévères.

Il est établi que le bicalutamide inhibe le cytochrome P450 (iso-enzyme CYP 3A4); il faut donc être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments essentiellement métabolisés par l'iso-enzyme CYP 3A4 (voir rubrique 4.5).

Association thérapeutique avec Bicalutamide Sandoz 50 mg, comprimé pelliculé

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant des agonistes de la LH-RH. Cela se manifeste par des signes tels que diabète ou perte du contrôle de la glycémie chez les patients souffrant déjà de diabète. Une surveillance de la glycosémie doit donc être envisagée chez les patients recevant du bicalutamide en association avec des agonistes de la LH-RH.

Monothérapie avec 3 comprimés de Bicalutamide Sandoz 50 mg, comprimé pelliculé (150 mg de bicalutamide)

Chez les patients montrant une progression réelle de la maladie avec une élévation des PSA, le traitement par le bicalutamide doit être arrêté.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares tels qu'intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Rien n'indique l'existence d'interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques entre le bicalutamide et les analogues de la LH-RH.

Des études menées in vitro montrent que le R-bicalutamide est un inhibiteur de l'iso-enzyme CYP 3A4 et exerce des effets inhibiteurs moins marqués sur les iso-enzymes CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Bien que les études cliniques menées avec l'antipyrine comme marqueur de l'activité du cytochrome P450 (CYP) n'aient pas montré de potentiel d'interaction médicamenteuse avec le bicalutamide, l'exposition moyenne au midazolam (évaluée par l'AUC) a augmenté de 80% lors de l'administration simultanée de bicalutamide pendant 28 jours. Pour les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite, une telle augmentation pourrait avoir des conséquences importantes. Ainsi, l'administration concomitante de bicalutamide et de médicaments tels que terfénadine, astémizole, cisapride est contre-indiquée et il faut être prudent lors de la co-administration avec des composants tels que la ciclosporine et les antagonistes du calcium. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments, en particulier s'il y a des signes d'accentuation de l'effet ou des effets indésirables. Pour la ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations et l'état clinique après l'instauration ou l'arrêt d'un traitement par le bicalutamide.

Il faut être prudent lors de la prescription simultanée de bicalutamide et d'autres médicaments susceptibles d'inhiber l'oxydation médicamenteuse, tels que la cimétidine et le kétoconazole. En théorie, il pourrait en résulter une augmentation des concentrations plasmatiques de bicalutamide, ce qui pourrait théoriquement en accentuer les effets indésirables.

Des études menées in vitro montrent que le bicalutamide peut déplacer la warfarine, un anticoagulant dérivé de la coumarine, de ses sites de fixation aux protéines. Il est donc recommandé de surveiller étroitement le temps de Quick si un traitement par le bicalutamide est entrepris chez des patients qui reçoivent déjà des anticoagulants coumariniques.

4.6. Grossesse et allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué chez la femme et ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'est pas attendu d'impact de ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, étant donné que le traitement provoque parfois des sensations vertigineuses ou une somnolence, les patients affectés par ces effets indésirables doivent être prudents.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des réactions indésirables est définie comme suit:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Observés dans une étude pharmaco-épidémiologie des agonistes de la LH-RH et des anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque semble être augmenté lorsque le bicalutamide 50 mg est utilisé en association avec des agonistes de la LH-RH, mais aucune augmentation du risque n’a été mise en évidence lorsque le bicalutamide 150 mg est utilisé en monothérapie pour traiter le cancer de la prostate.

² Inscrite comme un effet indésirable suite à l'étude des données de post-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l'incidence des effets indésirables de pneumonie interstitielle rapportés pendant le traitement randomisé par le bicalutamide 150 mg lors des études du cancer de la prostate au stade précoce.

³ Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et ont souvent été transitoires, disparaissant ou s'améliorant pendant la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

⁴ Inscrite comme un effet indésirable suite à l'étude des données de post-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l'incidence des effets indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chez les patients traités par le bicalutamide 150 mg dans le bras de l’étude ouverte avec le bicalutamide lors des études du cancer de la prostate au stade précoce.

⁵ En raison des conventions de codage utilisé dans les études du cancer de la prostate au stade précoce, les effets indésirables « sécheresse de la peau » ont été codifiées par « rougeurs » selon les termes standards du thesaurus des effets indésirables (COSTART). La fréquence de ces effets indésirables lors du traitement par le bicalutamide 150 mg ne peut être déterminée. Cependant, elle correspond à la même fréquence qu’avec le traitement par le bicalutamide 50 mg.

⁶ La plupart des patients traités avec du bicalutamide à la dose de 150 mg en monothérapie ont présenté une gynécomastie et/ou une douleur de la poitrine. Au cours des essais cliniques, ces symptômes ont été considérés comme graves dans 5% des cas. La gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément à l'arrêt du traitement, en particulier après un traitement prolongé (≤ 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

⁷ Ce phénomène peut être atténué par une castration concomitante.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé chez l'homme. Il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement est symptomatique. La dialyse est inefficace étant donné que le bicalutamide est fortement lié aux protéines et n'est pas retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Il convient de mettre en œuvre des mesures générales de soutien, y compris surveillance fréquente des signes vitaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTES HORMONAUX ET MOLECULES APPARENTEES, ANTI-ANDROGENES, code ATC : L02BB03.

Mécanisme d’action

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, dénué d'autre activité endocrinienne. Il se lie aux récepteurs des androgènes sans activer l'expression génique et il inhibe ainsi la stimulation androgénique. Cette inhibition provoque une régression des tumeurs prostatiques. Chez certains patients, l'arrêt du traitement par le bicalutamide peut provoquer un syndrome de sevrage de l'anti-androgène.

Le bicalutamide est un racémique. Son activité anti-androgénique est presque exclusivement exercée par l'énantiomère (R).

Efficacité clinique et sécurité

Le bicalutamide 150 mg a été étudié dans le traitement des patients présentant un cancer de la prostate non métastasé, localisé (T1 -T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3-T4, tout stade N, M0; T1 -T2, N+, M0) par l'analyse combinée des résultats de trois études cliniques en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 8113 patients, au cours desquelles le produit a été administré en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie (principalement irradiation externe). Après un suivi d'une durée moyenne de 7,4 ans, 27,4 % des patients traités par bicalutamide et 30,7 % des patients ayant reçu le placebo ont présenté des signes objectifs d'évolution de la maladie.

Une réduction du risque d'évolution objective de la maladie a été observée dans la plupart des groupes de patients mais elle a été plus prononcée chez les patients à haut risque d'évolution de la maladie. Par conséquent, les cliniciens pourraient décider que la stratégie thérapeutique optimale pour les patients qui présentent un risque faible de progression de la maladie, en particulier en traitement adjuvant à une prostatectomie totale, peut consister à différer le traitement hormonal à l'apparition de signes d'évolution de la maladie.

Concernant la survie globale, aucune différence n'a été observée à 7,4 ans de suivi médian avec 22,9% de mortalité (HR = 0,99; 95 %, intervalle de confiance: 0.91 à 1.09). Cependant, certaines tendances étaient visibles dans les analyses exploratoires de sous-groupes.

Les données de survie sans évolution et de survie globale des patients au stade localement avancé sont résumées dans les tableaux ci-après:

Tableau 1

Survie sans progression au stade localement avancé de la maladie en fonction du traitement.

Tableau 2

Survie globale au stade localement avancé de la maladie en fonction du traitement

Chez les patients présentant un cancer localisé, recevant du bicalutamide seul, il n'a pas été observé de différence significative concernant la survie sans évolution. Chez ces patients, il a été aussi observé une tendance à la réduction de la survie en comparaison aux patients recevant le placebo. (R=1,16, IC 95% 0,99 à 1,37). Le rapport bénéfice-risque d'un traitement par bicalutamide n'est donc pas favorable chez ce groupe de patients.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bicalutamide est bien résorbé après administration orale. Rien n'indique un effet cliniquement notable des aliments sur la biodisponibilité.

Distribution

L'énantiomère (S) est éliminé plus rapidement que l'énantiomère (R); la demi-vie d'élimination plasmatique de ce dernier est d'environ 1 semaine.

Lors de l'administration quotidienne de bicalutamide, les concentrations plasmatiques d'énantiomère (R) sont multipliées par environ 10 en raison de la longue demi-vie de cet énantiomère.

A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de l'énantiomère (R) sont d'environ 9 µg/ml pendant un traitement par 50 mg de bicalutamide une fois par jour. A l'état d'équilibre, l'énantiomère R, qui est le principal principe actif, représente 99% des énantiomères totaux circulants.

La pharmacocinétique de l'énantiomère (R) n'est affectée ni par l'âge, ni par l'insuffisance rénale, ni par l'insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'énantiomère (R) est éliminé plus lentement du plasma.

Biotransformation et élimination

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines (racémate: 96%, R-bicalutamide 99,6%) et largement métabolisé (par oxydation et glucuronidation): ses métabolites sont éliminés en proportions à peu près égales par voie rénale et biliaire. Après l'excrétion biliaire, les glucuronides sont hydrolysés. Dans les urines, on ne trouve que très peu de bicalutamide métabolisé.

Lors d'un essai clinique, la concentration moyenne de l'énantiomère (R) dans le sperme d'hommes traités avec 150 mg de bicalutamide a été de 4,9 microgrammes/ml. La quantité de bicalutamide pouvant être transmis à une partenaire durant un rapport sexuel est faible et est équivalent à 0,3 microgrammes/kg. Cette valeur est en-dessous de la dose nécessaire pour provoquer des modifications dans la descendance chez l'animal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, le bicalutamide est un puissant anti-androgène et un inducteur des enzymes oxydases à fonction mixte. Les modifications des organes cibles, y compris induction tumorale, constatées chez l'animal sont liées à ces activités. Aucun des résultats des études précliniques n'est considéré comme pertinent pour le traitement clinique du cancer de la prostate au stade évolué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY Y 1-18128 : méthylcellulose, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 385 201-1 ou 34009 385 201 1 8 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 385 202-8 ou 34009 385 202 8 6 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 385 203-4 ou 34009 385 203 4 7 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 385 205-7 ou 34009 385 205 7 6 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 385 208-6 ou 34009 385 208 6 6 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 385 209-2 ou 34009 385 209 2 7 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 385 210-0 ou 34009 385 210 0 9 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 385 211-7 ou 34009 385 211 7 7 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 572 698-3 ou 34009 572 698 3 8 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 572 700-8 ou 34009 572 700 8 7 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.