RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/08/2013
MONTELUKAST SANDOZ 5 mg, comprimé à croquer
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à croquer contient 5 mg de montélukast sous forme de montélukast sodique.
L'arôme cerise contient du rouge allura (E129) 1,92 microgrammes par comprimé.
Excipients: 1,2 mg d'aspartam (E951) par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé rond, rose à rose légèrement moucheté, avec la gravure « 5 » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
MONTELUKAST SANDOZ est indiqué en traitement additif chez les patients âgés de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés «à la demande» n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.
MONTELUKAST SANDOZ peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients âgés de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d'asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l'incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).
MONTELUKAST SANDOZ est également indiqué en traitement préventif de l'asthme induit par l'effort pour les patients âgés de 6 à 14 ans.
4.2. Posologie et mode d'administration
Ce médicament doit être administré à l'enfant sous la surveillance d'un adulte.
Chez l'enfant de 6 à 14 ans, la posologie préconisée est de 1 comprimé à croquer à 5 mg par jour le soir. Le comprimé doit être croqué. Il conviendra de respecter un certain délai à distance des repas d'au moins 1 heure avant ou 2 heures après la prise alimentaire.
Les comprimés de MONTELUKAST SANDOZ ne sont pas adaptés aux enfants de moins de 6 ans.
Recommandations générales
L'effet thérapeutique de MONTELUKAST SANDOZ sur les symptômes de l'asthme apparaît dès le premier jour.
Les patients devront être informés que le traitement doit être poursuivi même si l'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation des symptômes.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même chez les patients de sexe feminin ou masculin.
MONTELUKAST SANDOZ 5 mg, comprimé à croquer, utilisé comme une alternative à la corticothérapie par voie inhalée à faibles doses dans l'asthme persistant léger:
Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patients présentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast comme alternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doit être envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger et n'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthme sévères ayant nécessité une corticothérapie par voie orale et dont l'incapacité à adhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voir rubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômes diurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois par jour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une fois par semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours du suivi, le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans le mois qui suit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel ou différent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape. Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez ces patients.
Administration de MONTELUKAST SANDOZ avec les autres traitements de l'asthme:
Lorsque MONTELUKAST SANDOZ est utilisé en traitement additif aux corticoïdes inhalés, il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).
Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour l'adulte et l'adolescent à partir de 15 ans.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'est pas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à les soulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient à augmenter.
Le montélukast ne doit pas se substituer aux corticoïdes administrés par voie inhalée ou par voie orale.
Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par le montélukast est instauré.
Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicaments antiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'une hyperéosinophilie parfois associée à des symptômes de vascularite s'inscrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie par voie systémique.
Ces cas ont souvent, mais pas toujours, été décrits lors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale.
L'imputabilité des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes dans l'émergence de syndrome de Churg-Strauss ne peut ni être affirmée ni être exclue. Les médecins doivent rester vigilants lors de l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'une aggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.
MONTELUKAST SANDOZ 5 mg, comprimé à croquer contient de l'aspartam, source de phénylalanine. En cas de phénylcétonurie, il convient de prendre en compte l'apport de 0,674 mg de phénylalanine par comprimé de 5 mg.
Ce médicament contient du colorant rouge allura (E129) et peut provoquer des réactions allergiques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le montélukast peut être administré avec les autres traitements habituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme. Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukast n'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à un effet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.
L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukast a entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, la prudence est requise, en particulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante de montélukast et de médicaments inducteurs du CYP3A4 comme la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.
Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissant inhibiteur du cytochrome CYP2C8. Néanmoins, les résultats d'une étude clinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast et rosiglitazone (substrat de référence du CYP2C8) n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP2C8 in vivo. Par conséquent, il n'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque le montélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal.
Des données limitées issues des bases de données disponibles sur la grossesse ne suggèrent pas de relation causale entre MONTELUKAST SANDOZ et des malformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au plan mondial depuis la mise sur le marché.
Le montélukast ne sera utilisé au cours de la grossesse que si nécessaire.
Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast est excrété dans le lait maternel humain.
Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si nécessaire.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il n'est pas attendu que le montélukast ait un effet sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, dans de très rares cas, des patients ont rapporté une somnolence ou des éblouissements.
La fréquence des effets indésirables qui peuvent survenir pendant le traitement est présentée de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques comme suit:
· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4000 patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,
· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1750 enfants âgés de 6 à 14 ans,
· en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à 5 ans.
Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, les effets indésirables suivants, liés au médicament, ont été rapportés fréquemment (>1/100, <1/10) chez des patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidence supérieure à celle des patients traités par placebo:
|
Classes organiques |
Adultes âgés de 15 ans et plus (deux études de 12 semaines; n=795) |
Enfants Agés de 6 à 14 ans |
Enfants âgés de 2 à 5 ans |
|
|
Troubles neurologiques |
Céphalées |
Céphalées |
|
|
|
Troubles gastro-intestinaux |
Douleurs abdominales |
|
Douleurs abdominales |
|
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
|
|
Soif |
Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 ans pour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.
Au total, 502 enfants de 2 à 5 ans ont été traités par montélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus et 534 patients pendant 12 mois ou plus. Le profil de sécurité ne s'est pas non plus modifié chez ces patients ayant reçu un traitement prolongé.
Après la mise sur le marché, les événements indésirables suivants ont été rapportés:
Troubles hématologiques et lymphatiques: augmentation du risque de saignements.
Troubles du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, infiltration éosinophile du foie.
Troubles psychiatriques: cauchemars ou rêves anormaux, hallucinations, insomnie, hyperactivité psychomotrice (fébrilité, anxiété, irritabilité, agitation y compris comportement agressif, et tremblements), dépression, idées suicidaires avec tentatives de suicide (dans des cas très rares).
Troubles neurologiques: étourdissements, somnolence, paresthésie/hypoesthésie, convulsions.
Troubles cardiaques: palpitations.
Troubles digestifs: diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, nausées, vomissements.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: épistaxis.
Troubles hépatobiliaires: augmentation des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT), cholestase hépatique.
Manifestations cutanées et sous-cutanées: angio-œdème, ecchymoses, urticaire, prurit, rash cutané, érythème noueux.
Manifestations musculo-squelettiques et du tissu conjonctival: arthralgies, myalgies et crampes musculaires.
Manifestations générales: asthénie/fatigue, malaise, œdème, fièvre.
De très rares cas de syndrome de Churg-Strauss ont été rapportés chez des patients asthmatiques traités par le montélukast (voir rubrique 4.4).
Il n'y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'un surdosage par le montélukast. Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast a été administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événements indésirables importants au plan clinique.
Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marché et au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces cas concernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à 1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirable dans la majorité des cas décrits. Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profil de sécurité connu du montélukast, incluant: douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.
Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: anti-asthmatique pour usage systémique, antagoniste des récepteurs aux leucotriènes, Code ATC: R03DC03.
Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire; ils sont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) humains et induisent une bronchoconstriction, la sécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et le recrutement des éosinophiles.
Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement au récepteur CysLT1 avec une grande affinité.
Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast. L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration de montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, le traitement par montélukast a entraîné une diminution significative du taux d'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l'asthme.
Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration de montélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorations significatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport au placebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques «à la demande » (-26,1 % contre -4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plus importante que sous placebo.
Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique du montélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée (% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernant respectivement: le VEMS: 5,43 % contre 1,04 %; la consommation de bêta-mimétiques à la demande: -8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administration de montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début de l'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernant respectivement le VEMS: 7,49 % contre 13,3 %; la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande »: -28,28 % contre -43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patients traités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).
Dans une étude de 12 semaines menée chez des enfants de 2 à 5 ans, contrôlée contre placebo, le montélukast 4 mg administré en une prise par jour a amélioré les paramètres utilisés pour l'évaluation du contrôle de l'asthme par rapport au placebo, indépendamment des traitements concomitants (corticothérapie ou traitement à base de cromoglycate de sodium par voie inhalée ou par nébulisation); 60 % des patients ne prenaient pas d'autres traitements. Le montélukast a amélioré les symptômes diurnes (y compris toux, sifflement, difficulté à respirer et limitation de l'activité) et nocturnes par rapport au placebo. Comparé au placebo, le montélukast a également permis la diminution de la consommation de bêta-2-mimétiques "à la demande" et le recours aux corticoïdes administrés en cas d'aggravation de l'asthme. Les patients recevant le montélukast ont eu plus de jours sans asthme que ceux sous placebo. L'effet du traitement a été obtenu dès la première prise.
Dans une étude de 12 mois, contrôlée contre placebo, chez des enfants de 2 à 5 ans présentant un asthme léger avec des épisodes d'exacerbation, le montélukast 4 mg administré en une prise par jour a diminué de façon significative (p ≤ 0,001) le taux annuel d'épisodes d'exacerbation par rapport au placebo (respectivement, 1,60 vs 2,34), le taux d'épisodes d'exacerbation étant défini par ≥ 3 jours consécutifs avec des symptômes diurnes nécessitant soit l'utilisation de bêta-2-mimétiques ou de corticoïdes (par voie orale ou inhalée), soit une hospitalisation en raison de l'asthme. Le pourcentage annuel d'épisodes d'exacerbation d'asthme a diminué de 31,9 % (IC 95 % = [16,9; 44,1]).
Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeurs initiales; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/min par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation de bêta-2-mimétiques «à la demande» (-11,7 % contre + 8,2 % par rapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.
Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukast (5 mg/jour) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/jour) sur le contrôle de l'asthme, chez des enfants et adolescent de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger. Concernant le pourcentage de jours sans recours à un traitement symptomatique de secours, l'analyse des résultats retrouve une non infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone. En moyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sans utilisation d'un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à 84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupes de -2,8 % (IC 95 % = [-4,7 %; - 0,9 %])., était statistiquement significative (méthode des moindres carrés) mais dans les limites de non-infériorité clinique prédéfinies. Le montélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré les critères secondaires choisis dans l'étude pour évaluer le contrôle de l'asthme au cours des 12 mois de traitement:
· La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupe montélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différence entre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast et fluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de - 0,02 L (IC 95 % = [-0,06 L; 0,02 L]). Ces augmentations moyennes du VEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeurs individuelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de 2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critère entre les deux groupes de - 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC 95 % = [- 3,6 %; - 0,7 %]) était significative.
· Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de 38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur ce critère de 2,7 % était significative (IC 95 % = [0,9; 4,5]).
· Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définie dans l'étude par la nécessité soit d'une corticothérape orale, soit d'une consultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soit d'une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio était d'une valeur de 1,38 (IC 95 % = [1,04; 1,84]).
· Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiques durant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans le groupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différence entre les deux groupes était significative: 7,3 % (IC 95 % = [2,9; 11,7]).
Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstriction induite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semaines menée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupe traité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo; temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial: 44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a également été mise en évidence dans une étude à court terme menée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 %; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial: 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparant chaque prise.
Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou oraux, le traitement par montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo du contrôle de l'asthme (variation du VEMS: +8,55 % contre -1,74 % par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale de bêta-mimétique: -27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeurs initiales).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibilité orale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécurité d'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont été administrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.
Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deux heures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 h après la prise étaient faibles.
Biotransformation
Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et chez les enfants.
Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlent que les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montélukast. D'après d'autres résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukast est minimale.
Elimination
La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chez l'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukast radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.
Patients à risque
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eu d'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Le montélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).
L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques de théophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins: transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé une augmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômes gastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique > 17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée à la dose thérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dose thérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importante d'ossification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'a été observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.
Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après une administration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à 5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à 25000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un homme adulte d'un poids de 50 kg).
Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).
Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des tests réalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé être carcinogène lors des études menées chez les rongeurs.
Mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer rouge (E172), croscarmellose sodique, arôme cerise (contient du colorant rouge allura (E129)), aspartam (E951), stéarate de magnésium.
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 et 200 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 388 897-7 ou 34009 388 897 7 2: 7 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 388 997-1 ou 34009 388 997 1 9: 10 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 306-2 ou 34009 389 306 2 7: 14 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 308-5 ou 34009 389 308 5 6: 15 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 309-1 ou 34009 389 309 1 7: 20 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 314-5 ou 34009 389 314 5 7: 28 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 315-1 ou 34009 389 315 1 8: 30 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 316-8 ou 34009 389 316 8 6: 49 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 317-4 ou 34009 389 317 4 7: 50 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 318-0 ou 34009 389 318 0 8: 56 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 319-7 ou 34009 389 319 7 6: 60 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 320-5 ou 34009 389 320 5 8: 84 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 321-1 ou 34009 389 321 1 9: 90 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 389 322-8 ou 34009 389 322 8 7: 140 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 577 312-6 ou 34009 577 312 6 7: 98 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 577 313-2 ou 34009 577 313 2 8: 100 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 577 314-9 ou 34009 577 314 9 6: 140 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 577 315-5 ou 34009 577 315 5 7: 200 comprimés à croquer sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.