RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 14/08/2013
MYCOPHENOLATE MOFETIL EG 250 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 250 mg de mycophénolate mofétil.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule.
Gélule en gélatine de taille 1, contenant une poudre de couleur blanche à blanc cassé, dont la coiffe est de couleur bleue opaque et dont le corps est de couleur rose opaque portant les mentions imprimées en noir «APO» et « M250».
4.1. Indications thérapeutiques
MYCOPHENOLATE MOFETIL EG est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticostéroïdes pour la prévention des rejets aigus d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.
4.2. Posologie et mode d'administration
La mise en œuvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL EG doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.
Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées.
Utilisation en transplantation rénale:
Adultes:
Par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe rénale. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).
Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):
La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Le mycophénolate mofétil ne doit être prescrit qu'aux patients dont la surface corporelle est d'au moins 1,25 m2. Lorsque la surface corporelle est comprise entre 1,25 et 1,5 m2, la posologie de mycophénolate mofétil est de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est supérieure à 1,5 m2, la posologie de mycophénolate mofétil est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez les adultes (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.
Enfants (âgés de moins de 2 ans):
Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.
Utilisation en transplantation cardiaque:
Adultes: Par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).
Enfants: Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.
Utilisation en transplantation hépatique:
Adultes: Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique, avec un relais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).
Enfants: Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.
Utilisation chez les personnes âgées (65 ans ou plus): Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale: Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (taux de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).
Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère: Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.
Traitement pendant les épisodes de rejet: L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose de mycophénolate mofétil ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de mycophénolate mofétil en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
· Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8). Le mycophénolate mofétil est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'acide mycophénolique.
· Hypersensibilité à l'un des excipients.
· Le mycophénolate Mofétil est contre-indiqué chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).
· Pour des informations sur l'utilisation pendant la grossesse et les mesures contraceptives requises voir rubrique 4.6.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.
Les patients traités par le mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC comptent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, aux infections virales, ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, la numération sanguine complète doit être contrôlée chaque semaine au cours du premier mois, deux fois par mois le second et le troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux absolu des polynucléaires neutrophiles <1,3 x 103/µl) il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par mycophénolate mofétil.
Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par le mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.
Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, le mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.
Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc en théorie être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley -Seegmiller.
Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.
Compte tenu de la réduction significative de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.
Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
+ Aciclovir:
Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.
+ Anti-acides avec hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium:
Il a été observé une diminution de l'absorption du mycophénolate mofétil en co-administration avec des antiacides.
+ Cholestyramine:
L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.
+ Médicaments interférant avec le cycle entéro-hépatique:
La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.
+ Ciclosporine A:
Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A par le mycophénolate mofétil n'a été observée. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %.
+ Ganciclovir:
Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraîne des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues, comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.
+ Contraceptifs oraux:
La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir rubrique 5.2).
+ Rifampicine:
Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC0-12 h) de 18 % à 70 %. Par conséquent lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante, il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique.
+ Sirolimus:
Chez les transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de ciclosporine A a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30-50 % comparé aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).
+ Sevelamer:
Une diminution de la Cmax et de l'ASC0-12 h du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c.-à-d. rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.
+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole:
Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.
+ Norfloxacine et métronidazole:
Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque du mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.
+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique:
Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.
+ Tacrolimus:
Chez les patients transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif du mycophénolate mofétil, n'ont pas été affectées de manière significative par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (1,5 g deux fois par jour) chez des patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les patients transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).
+ Autres interactions:
L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par trois l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG et entrainer une augmentation de la concentration plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la une sécrétion tubulaire.
+ Vaccins à virus vivant:
Les vaccins à virus vivant ne doivent pas être administrés aux patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse immune aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par du mycophénolate mofétil avant d'avoir obtenu le résultat négatif d'un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par le mycophénolate mofétil, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.5). Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse.
L'utilisation du mycophénolate mofétil n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles aucune autre alternative thérapeutique adaptée n'est disponible. Le mycophénolate mofétil ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le fœtus. Les données concernant l'utilisation du mycophénolate mofétil chez la femme enceinte sont limitées. Toutefois, des malformations congénitales, incluant des malformations de l'oreille, c'est-à-dire oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Il a été montré que le mycophénolate mofétil est excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait humain. Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femme allaitante en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profil pharmacodynamique et les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.
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(≥ 1/10) |
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Fréquent |
(≥ 1/100 à <1/10) |
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Peu fréquent |
(≥ 1/1 000 à <1/100) |
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Rare |
(≥ 1/10 000 à <1/1 000) |
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Très rare |
(<1/10,000), |
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Inconnus |
(ne peut être estimé à partir des données disponibles) |
Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques:
Les principaux effets indésirables liés à l'administration du mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticostéroïdes sont: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).
Tumeurs malignes:
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients; d'autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 1,1 % des patients. Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patients transplantés rénaux ou cardiaques. Les patients transplantés hépatiques ont été suivis pendant plus d'1 an mais moins de 3 ans.
Infections opportunistes:
Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an, les infections opportunistes les plus fréquemment observées étaient les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus (CMV) et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à CMV était de 13,5 %.
Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):
Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans par rapport à la population adulte: diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie et infections.
Personnes âgées (65 ans ou plus):
Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent présenter un risque plus élevé d'effets indésirables dus aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.
Autres effets indésirables:
Les effets indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau ci-dessous:
Effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et à la corticothérapie lors d'essais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.
Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100); rare (≥1/10,000 à < 1/1,000); très rare (< 1/10,000); fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
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Classe de systèmes-organes |
Effets indésirables |
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Infections et infestations |
Très fréquent |
Septicémie, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona. |
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Fréquent |
Pneumonie, syndrome grippal, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastro-entérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, mycose cutanée, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite. |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) |
Fréquent |
Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne. |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Leucopénie, thrombopénie, anémie. |
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Fréquent |
Pancytopénie, leucocytose. |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie. |
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Affections psychiatriques |
Fréquent |
Agitation, confusion, dépression, anxiété, troubles de la pensée, insomnie. |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, céphalées, paresthésies, dysgueusie. |
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Affections cardiaques |
Fréquent |
Tachycardie |
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Affections vasculaires |
Fréquent |
Hypotension, hypertension vasodilatation. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Epanchement pleural, dyspnée, toux |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, nausées. |
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Fréquent |
Hémorragie gastro-intestinale, péritonite, iléus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, œsophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation. |
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Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Hépatite, ictère, hyperbilirubinémie. |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent |
Hypertrophie cutanée, rash, acné, alopécie. |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquent |
Arthralgie. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Altération de la fonction rénale. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent |
Œdème, fièvre, frissons, douleurs, malaise, asthénie |
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Investigations |
Fréquent |
Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, hyperurémie, augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques, perte de poids |
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Note: Lors d'études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention du rejet en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate mofétil oral par jour; en ce qui concerne la transplantation cardiaque, 289 patients ont reçu 3 g de mycophénolate mofétil oral par jour et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par 2 g de mycophénolate mofétil IV avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.
Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observés depuis la commercialisation:
Les effets indésirables observés avec le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont comparables à ceux observés lors d'études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique. Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-dessous avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses lorsqu'elles sont connues.
Troubles gastro-intestinaux: Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite y compris colite à cytomégalovirus, (≥1/100 à <1/10), pancréatite, (≥1/100 à <1/10) et des cas d'atrophie villositaire intestinale.
Troubles liés à l'immunosuppression: Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil. Des cas d'agranulocytoses (≥1/1000 à <1/100) et de neutropénies ont été rapportées, par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.
Affections hématologiques et du système lymphatique: Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).
Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou «left shift») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil.
Hypersensibilité: Des réactions d'hypersensibilité, incluant angio-œdème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.
Affections congénitales: Voir rubrique 4.6 pour des informations complémentaires.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Des cas de surdosage au mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, ces événements reflétaient le profil de tolérance connu du médicament.
Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par le mycophénolate mofétil doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).
L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AGENTS IMMUNOSUPPRESSEURS.
Code ATC: L04AA06.
Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo de la synthèse des nucléotides à base de guanidine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes T et B est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques « de suppléance », le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorption rapide et complète puis est transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration du MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil par voie orale, correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil par voie intraveineuse. L'alimentation n'a aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des patients transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments.
Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique. Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6 à 12 heures après l'administration du médicament des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.
Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase en glucoronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif. Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose administrée). En administrant par voie orale du mycophénolate mofétil radio-marqué, on retrouve intégralement la dose administrée à raison de 93 % de la dose administrée dans l'urine et 6 % dans les selles. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.
Aux doses utilisées en clinique, le MPA et MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Toutefois, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées.
Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (moins de 40 jours après la greffe), chez les patients transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (3 à 6 mois après la greffe).
Insuffisance rénale:
Dans une étude en dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/ 1,73 m2) était 28 à 75 % supérieures aux ASC moyennes observées chez les sujets sains ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.
Retard à la reprise de fonction du greffon rénal:
Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après transplantation, l'ASC(0-12 h) moyenne du MPA était comparable à celle de patients transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. L'ASC(0-12 h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut se produire une élévation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon. Il n'apparaît pas nécessaire d'adapter la posologie de mycophénolate mofétil.
Insuffisance hépatique:
Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.
Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.
Personnes âgées (65 ans ou plus):
Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujet âgé n'ont pas été totalement évalués.
Contraceptifs oraux:
La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Une étude a été menée chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) auxquelles étaient administrés simultanément du mycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) et des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) sur 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée lors des études animales d'oncogénèse a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des patients transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle observée chez les patients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.
Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moëlle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro mettant en évidence la mutation génique n'ont pas démontré d'activité génotoxique.
Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose recommandée de 2 g/jour chez les patients transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle à la dose recommandée de 3 g /jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle chez les patients transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été constaté chez les femelles de première génération ni à la génération suivante.
Lors d'études de tératogénèse, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique à ces doses était environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les patients transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les patients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g/jour. Se reporter à la rubrique 4.6.
Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient les principaux organes affectés dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à ceux observés chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition clinique aux doses recommandées. Des effets digestifs et rénaux correspondant à une déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus élevée (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Le profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal semble correspondre aux effets indésirables observés lors des essais cliniques humains. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).
Contenu de la gélule: Croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule: gélatine, laurilsulfate de sodium, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).
Encre d'impression noire: gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
100 ou 300 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
100 gélules en flacons (PEHD).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Etant donné qu'il a été démontré que le mycophénolate mofétil a des effets tératogènes sur les rats et les lapins, les gélules de mycophénolate mofétil ne devront pas être ouvertes ou écrasées. Eviter d'inhaler la poudre contenue dans les gélules de mycophénolate mofétil ainsi que tout contact direct de cette poudre avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, laver abondamment la zone affectée à l'eau et au savon; rincer les yeux à l'eau claire.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
"LE QUINTET" - BATIMENT A
12, RUE DANJOU
92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 494 659-9 ou 34009 494 659 9 6: 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 494 660-7 ou 34009 494 660 7 8: 300 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 494 661-3 ou 34009 494 661 3 9: 100 gélules en flacons (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Prescription initiale hospitalière semestrielle.