RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/08/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate mofétil .................................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé en forme de gélule, biconvexe, de couleur violette, portant l'inscription en creux « AHI » sur une face et « 500 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le Mycophénolate Mofétil est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticostéroïdes pour la prévention des rejets aigus d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par Mycophénolate Mofétil doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale:

Adultes: Par voie orale, le Mycophénolate Mofétil doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans): La dose recommandée de Mycophénolate Mofétil est de 600 mg/m² administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés de Mycophénolate Mofétil 500 mg ne doivent être prescrits qu'aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², à une dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Etant donné que certains effets indésirables surviennent à une fréquence supérieure dans cette tranche d'âge (voir rubrique 4.8) par rapport aux adultes, une réduction temporaire de la dose ou une interruption peut être nécessaire; ceci devra prendre en compte les facteurs cliniques pertinents dont la gravité de la réaction.

Enfants (âgés de moins de 2 ans): Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque:

Adultes: Par voie orale, le Mycophénolate Mofétil doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Enfants: Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique:

Adultes: Le Mycophénolate Mofétil devra être administré par voie intraveineuse pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique, avec un relais du Mycophénolate Mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatique est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Enfants: Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les personnes âgées (65 ans ou plus): La dose recommandée de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale: Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après l'opération, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère: Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet: L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du Mycophénolate Mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose de Mycophénolate Mofétil ou une interruption du traitement n'est pas nécessaire. L'ajustement de la dose de Mycophénolate Mofétil en cas de rejet de greffe cardiaque n'est pas justifié. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au Mycophénolate Mofétil ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Par conséquent, le Mycophénolate Mofétil est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au Mycophénolate Mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients.

Le Mycophénolate Mofétil est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

Pour des informations sur l'utilisation pendant la grossesse et les exigences en matière de contraception, voir la rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant des associations de médicaments dont le Mycophénolate Mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs, en particulier de la peau (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port des vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par le Mycophénolate Mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections telles que les infections opportunistes, les infections mortelles ou les septicémies (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC comptent parmi les infections opportunistes.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Mycophénolate Mofétil. Les cas rapportés présentaient généralement des facteurs de risque de LEMP, notamment des traitements immunosuppresseurs et une altération de la fonction immunitaire. Chez les patients immunodéprimés, les médecins doivent envisager un diagnostic de LEMP parmi les diagnostics différentiels chez les patients présentant des symptômes neurologiques et une consultation auprès d'un neurologue doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement justifiée. Il doit être envisagé de réduire l'immunosuppression totale des patients qui développent une LEMP. Toutefois chez les patients transplantés, la réduction de l'immunosuppression peut présenter un risque pour le greffon.

Chez les patients traités par Mycophénolate Mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée au Mycophénolate Mofétil lui-même, aux traitements concomitants, aux infections virales, ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patients traités par Mycophénolate Mofétil la numération sanguine complète doit être contrôlée chaque semaine au cours du premier mois, deux fois par mois le second et le troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux absolu des polynucléaires neutrophiles <1,3 x 10³/µl) il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par Mycophénolate Mofétil.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par le Mycophénolate Mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par le Mycophénolate Mofétil. Toute modification du traitement par le Mycophénolate Mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet de greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients devront être avertis que pendant le traitement au Mycophénolate Mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins à virus vivant atténué (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination antigrippale.

Le traitement par Mycophénolate Mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, le Mycophénolate Mofétil devra être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le Mycophénolate Mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc en théorie, être évité chez les patients présentant un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) telle que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Le traitement par Mycophénolate Mofétil au cours de la grossesse ayant entraîné une augmentation du risque d'anomalies congénitales, le traitement par Mycophénolate Mofétil ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif (voir rubrique 4.6).

Il est recommandé de ne pas administrer le Mycophénolate Mofétil en même temps que l'azathioprine car une telle association n'a pas été étudiée.

Compte tenu de la réduction significative de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Mycophénolate Mofétil et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique car l'efficacité du Mycophénolate Mofétil pourrait être diminuée.

Le rapport bénéfice/risque du Mycophénolate Mofétil en association avec le tacrolimus ou le sirolimus n'a pas été établi (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

+ Aciclovir :

Des concentrations plasmatiques d'aciclovir plus élevées ont été observées lors de l'administration concomitante de Mycophénolate Mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucoronide phénolique du MPA) ont été minimales (augmentation du MPAG de 8 %) et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques du MPAG sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, tout comme les concentrations d'aciclovir, il est possible que le Mycophénolate Mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :

Une diminution de l’exposition à l'acide mycophénolique (AMP) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le CellCept. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par CellCept prenant des IPP par rapport aux patients traités par CellCept ne prenant pas d’IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au CellCept lorsqu’il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’il est co-administré avec les IPP.

+ Cholestyramine :

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de Mycophénolate Mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours, a entrainé une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante car l'efficacité du Mycophénolate Mofétil pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entérohépatique :

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique car l'efficacité du Mycophénolate Mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A :

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par le Mycophénolate Mofétil.

Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 % doit être attendue.

+ Ganciclovir :

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration d'une dose unique selon les posologies recommandées de Mycophénolate oral et de ganciclovir par voie IV et d'autre part des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du Mycophénolate Mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses du Mycophénolate Mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par Mycophénolate Mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux :

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux n'ont pas été affectées lors de l'administration simultanée du Mycophénolate Mofétil (voir rubrique 5.2).

+ Rifampicine :

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de Mycophénolate Mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC0-12 h) de 18 % à 70 %. Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de Mycophénolate Mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

Sirolimus: Chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de Mycophénolate Mofétil et CsA a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30 à 50 % comparé aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de Mycophénolate Mofétil (voir rubrique 4.4).

+ Sévélamer :

Une diminution de la concentration maximale (C_max) du MPA et de l'ASC0-12h de 30 % et 25 % respectivement, a été observée lors de l'administration concomitante de Mycophénolate Mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le Mycophénolate Mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'existe aucune donnée sur le Mycophénolate Mofétil administré avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole :

Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été observé.

+ Norfloxacine et métronidazole :

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le Mycophénolate Mofétil était administré soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Toutefois, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de Mycophénolate Mofétil.

+ Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique : des diminutions d’environ 50% des concentrations minimales pré-dose du MPA ont été rapportées chez des patients transplantés rénaux dans les jours suivant immédiatement le commencement du traitement par ciprofloxacine ou amoxicilline orale plus acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer en poursuivant le traitement antibiotique et a disparu quelques jours après l’arrêt du traitement. Le changement de la concentration pré-dose peut ne pas représenter précisément les changements de l’exposition globale au MPA. Par conséquent, il ne devrait pas normalement être nécessaire de modifier la dose de mycophénolate mofétil en l’absence de preuves cliniques d’un dysfonctionnement du greffon. Toutefois, une surveillance clinique attentive s’impose pendant l’administration de l’association thérapeutique et peu après l’arrêt du traitement antibiotique.

+ Tacrolimus:

Chez les patients transplantés hépatiques recevant le Mycophénolate Mofétil et le tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif du Mycophénolate Mofétil, n'ont pas été affectées de manière significative par la administration concomitante de tacrolimus. Par contre une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de Mycophénolate Mofétil (1,5 g deux fois par jour) chez des patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les patients transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le Mycophénolate Mofétil (voir également rubrique 4.4).

Autres interactions: L'administration simultanée de probénécide et de Mycophénolate Mofétil chez le singe multiplie par trois l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent entrer en compétition avec le MPAG d'où une possible augmentation de concentration plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

Vaccins à virus vivant: Les vaccins à virus vivant ne devront pas être administrés aux patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par le Mycophénolate Mofétil avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par le Mycophénolate Mofétil, pendant le traitement et pendant six semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.5). Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse.

L'utilisation du Mycophénolate Mofétil n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles aucune autre alternative thérapeutique adaptée n'est disponible. Le Mycophénolate Mofétil ne doit être utilisé chez les femmes enceintes que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le fœtus. Les données concernant l'utilisation du Mycophénolate Mofétil chez la femme enceinte sont limitées. Toutefois, des malformations congénitales, incluant des malformations de l'oreille, c'est-à-dire oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées au Mycophénolate Mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au Mycophénolate Mofétil. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il a été montré que le Mycophénolate Mofétil est excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait maternel humain. Du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères au Mycophénolate Mofétil chez les enfants allaités, le Mycophénolate Mofétil est contre-indiqué chez les mères qui allaitent (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets du Mycophénolate Mofétil sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profil pharmacodynamique et les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques:

Les principaux effets indésirables liés à l'administration du Mycophénolate Mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont notamment: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. On a constaté une fréquence plus élevée de certains types d'infections (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes:

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, comportant plusieurs médicaments en association dont le Mycophénolate Mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant Mycophénolate Mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome.

Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients ; d'autres types de tumeurs sont survenus chez 1,1 % des patients. Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patients transplantés rénaux ou cardiaques.

Les patients transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an mais moins de 3 ans.

Infections opportunistes:

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes ; ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant le Mycophénolate Mofétil (2 g ou 3g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an, les infections opportunistes les plus fréquemment observées étaient les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus (CMV) et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à CMV était de 13,5 %.

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de Mycophénolate Mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables ont été généralement semblables à ceux observés chez les patients adultes ayant reçu 1 g de Mycophénolate Mofétil deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirables suivants, considérés comme liés au traitement, étaient plus fréquents parmi la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans, comparés aux adultes: diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie et infections.

Personnes âgées (65 ans ou plus):

Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent présenter un risque plus élevé d'effets indésirables dus aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par Mycophénolate Mofétil comme composante d'un traitement, peuvent présenter un risque accru, par rapport aux patients plus jeunes, d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Autres effets indésirables:

Les effets indésirables, probablement ou possiblement liés au Mycophénolate Mofétil, rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par le Mycophénolate Mofétil lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables, probablement ou possiblement liés au Mycophénolate Mofétil, rapportés chez les patients traités au Mycophénolate Mofétil lors des essais cliniques réalisés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes.

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100) ; rare (≥1/10,000 à < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Remarque: Lors d'études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention du rejet en transplantation rénale par 2 g de Mycophénolate Mofétil par jour ; en transplantation cardiaque 289 ont reçu 3g de Mycophénolate Mofétil par jour et en transplantation hépatique 277 ont été traités par 2g de Mycophénolate Mofétil en perfusion IV avec un relais de 3g de Mycophénolate Mofétil par jour par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observés depuis la commercialisation: Le type d'effets indésirables observés depuis la commercialisation est semblable à ceux constatés lors des essais contrôlés en greffe rénale, cardiaque ou hépatique. Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-dessous avec les fréquences rapportées entre parenthèses si sont connues.

Troubles digestifs:

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite, dont colite par cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et atrophie intestinale villeuse.

Troubles liés à l'immunosuppression:

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, incluant, méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), parfois mortels, ont été rapportés chez les patients traités au Mycophénolate Mofétil. Les cas rapportés présentaient généralement des facteurs de risque de LEMP, parmi lesquels des thérapies immunosuppressives et une altération de la fonction immunitaire. Des cas d'agranulocytose (≥ 1/1000 à <1/100) et de neutropénie ont été rapportées, par conséquent une surveillance régulière des patients prenant le Mycophénolate Mofétil est conseillé (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et de dépression médullaire dont certains d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités au Mycophénolate Mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas liés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ils peuvent suggérer un « décalage vers la gauche » de la maturité des neutrophiles dans les investigations hématologiques, qui peut être interprété à tort comme un signe d’infection chez des patients immunosupprimés, tels que ceux qui reçoivent un traitement par le mycophénolate mofétil.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Quelques cas isolés de maladie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par le Mycophénolate Mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs, dont certains ont été d’issue fatale.

Hypersensibilité:

Des réactions d'hypersensibilité, incluant œdème angioneurotique et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections congénitales: voir informations complémentaires à la rubrique 4.6.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage au Mycophénolate Mofétil ont été rapportés au cours d'essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans un grand nombre de ces cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, ces événements reflétaient le profil de tolérance connu du médicament.

On s'attend à ce qu'un surdosage de Mycophénolate Mofétil entraîne éventuellement une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). S'il apparaît une neutropénie, le traitement par Mycophénolate Mofétil doit être immédiatement interrompu ou la dose réduite (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement importantes de MPA ou de MPAG. Les agents chélateurs des acides biliaires, tels que la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents immunosuppresseurs, code ATC: L04AA06.

Le Mycophénolate Mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanidine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes T et B dépend essentiellement de la synthèse de novo des purines et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques de suppléance, le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le Mycophénolate Mofétil subit une absorption rapide et complète et est complètement transformé en son métabolite actif, le MPA. La suppression du rejet aigu suite à une transplantation rénale montre que l'activité immunosuppressive du Mycophénolate Mofétil est corrélée à la concentration du MPA. La biodisponibilité moyenne du Mycophénolate Mofétil oral, basée sur l'ASC du MPA, est de 94 % par rapport au Mycophénolate Mofétil IV. L'alimentation n'a aucun effet sur l'absorption (ASC du MPA) du Mycophénolate Mofétil lorsqu'il est administré à des doses de 1,5 deux fois par jour à des patients transplantés rénaux. Toutefois, la C_max du MPA a été diminuée de 40 % en présence d'aliments. Le Mycophénolate Mofétil n'est pas mesurable dans le plasma après administration orale. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Du fait du cycle entérohépatique, on observe en général 6 à 12 heures après l'administration du médicament des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA lLASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entérohépatique.

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase en glucoronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif.

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose administrée). En administrant par voie orale du Mycophénolate Mofétil radiomarqué on retrouve intégralement la dose administrée à raison de 93 % de la dose administrée dans l'urine et 6 % dans les selles. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Toutefois, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (moins de 40 jours après la greffe), chez les patients transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de C_max du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (3 à 6 mois après transplantation).

Insuffisance rénale

Dans un essai en dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) était 28 à 75 % supérieures aux ASC moyennes observées chez les sujets sains ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples de Mycophénolate Mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique grave.

Retard à la reprise de fonction du greffon rénal:

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après transplantation, l'ASC moyenne du MPA (entre 0 et 12h) était comparable à celle observée chez les patients transplantés qui ne présentaient pas de retard à la reprise de fonction du greffon. L'ASC moyenne du MPAG plasmatique (entre 0 et 12h) était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients qui ne présentaient pas de retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut se produire une élévation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon. Il n'apparait pas nécessaire d'adapter la posologie de Mycophénolate Mofétil.

Atteinte hépatique:

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de Mycophénolate Mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant CellCept à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Personnes âgées (65 ans ou plus):

Les paramêtres pharmacocinétiques du Mycophénolate Mofétil chez le sujet âgé n'ont pas été totalement évalués.

Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de Mycophénolate Mofétil (voir rubrique 4.5). Une étude a été menée chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) auxquelles on administrait simultanément Mycophénolate Mofétil (1g deux fois par jour) et des œstro-progestatifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) sur 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement pertinente du Mycophénolate Mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de la LH, FSH et de la progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux le Mycophénolate Mofétil n'a fait preuve d'aucun effet tumorigène. La dose la plus forte testée lors des études animales de carcinogénicité a conduit à une exposition systémique (ASC ou C_max) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des patients transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle observée chez les patients transplantés cardiaques à la dose recommandée de 3g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le Mycophénolate Mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro mettant en évidence la mutation génique n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le Mycophénolate Mofétil n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose recommandée de 2 g/jour chez les patients transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle à la dose recommandée de 3g /jour chez les patients transplantés cardiaques.

Dans une étude sur la fertilité et la reproduction femelle menée sur des rates, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (dont une anophtalmie, une agnathie, et une hydrocéphalie) chez les descendants de première génération en l'absence de toxicité maternelle. L'exposition systémique à cette dose représentait environ 0,5 fois l'exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2g/jour chez les patients transplantés rénaux et environ 0,3 fois celle à la dose clinique recommandée de 3g /jour chez les patients transplantés cardiaques. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été constaté chez les femelles de première génération ni à la génération suivante.

Lors d'études de tératogénèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des anomalies fœtales se sont produites chez le rat à 6 mg/kg/jour (dont anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à 90 mg/kg/jour (parmi lesquelles des anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu' ectopia cordis (ectopie cardiaque) et reins ectopiques, hernie diaphragmatique ou ombilicale), en l'absence de toxicité maternelle. L'exposition systémique à ces doses était environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les patients transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de 2g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les patients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3g /jour (voir rubrique 4.6).

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient les principaux organes affectés dans les études de toxicologie menés avec le Mycophénolate Mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition clinique observée à la dose recommandée de 2g/jour pour les transplantés rénaux. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition clinique aux doses recommandées. Des effets gastro-intestinaux et des effets rénaux correspondant à une déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus élevée (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs à l'exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du Mycophénolate Mofétil semble correspondre aux effets indésirables observés lors des essais cliniques humains. Les données de tolérance chez les patients sont ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Cellulose microcristalline, povidone K-90, hydroxypropylcellulose, talc, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

OPADRY 03B50110 violet [hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, indigotine (E132), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172)].

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver la plaquette thermoformée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ou 150 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées blanc opaque en PVC/PVDC/Alu.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Etant donné qu'il a été démontré que le Mycophénolate mofétil a des effets tératogènes sur les rats et les lapins, les comprimés pelliculés de Mycophénolate mofétil 500 mg ne devront pas être écrasés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE Limited

Sage House

319 Pinner Road - North Harrow

HA1 4HF Middlesex

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 394 162-5 ou 34009 394 162 5 0: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Alu).

· 394 163-1 ou 34009 394 163 1 1: 150 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament à prescription initiale hospitalière de 6 mois.