RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 06/09/2013
DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque millilitre contient 20 mg de dorzolamide (sous forme de chlorhydrate de dorzolamide) et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).
Excipient à effet notoire: chaque ml de collyre en solution contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Collyre en solution.
Solution claire, incolore, légèrement visqueuse.
4.1. Indications thérapeutiques
Ce médicament est indiqué dans le traitement de la pression intra-oculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie par bêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.
4.2. Posologie et mode d'administration
En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalle au moins.
L’absorption systémique est diminuée par la compression naso-lacrymale ou par la fermeture des
paupières pendant deux minutes. Il peut en résulter une diminution des effets indésirables systémiques et
une augmentation de l’activité locale.
Utilisation chez l'enfant
L'efficacité n'a pas été établie chez l'enfant.
La tolérance chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas été établie (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations sur la tolérance chez l'enfant de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans).
Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation de ce collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil ou les parties avoisinantes.
Pour garantir la délivrance d'une dose conforme, l'embout ne doit pas être élargi.
Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite une perte de la vision.
Les patients doivent être informés de la manipulation correcte des flacons de DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN.
Mode d'emploi
1. La bague d'inviolabilité au niveau du col du flacon ne doit pas être rompue avant la première utilisation du collyre. Un espace entre le flacon et le bouchon est normal sur un flacon non ouvert.
2. Le bouchon du flacon doit être enlevé.
3. Le patient doit incliner la tête en arrière et sa paupière inférieure doit être légèrement tirée vers le bas pour former une petite poche entre la paupière et l'œil.
4. Renverser le flacon et le presser jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil. L'ŒIL OU LA PAUPIERE NE DOIT PAS ETRE TOUCHE AVEC L'EMBOUT DU COMPTE-GOUTTES.
5. Répéter les étapes 3 & 4 pour l'autre œil si nécessaire.
6. Remettre le bouchon en place et fermer le flacon immédiatement après son utilisation.
DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN est contre-indiqué chez les patients ayant:
· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou un antécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.
· une bradycardie sinusale, un syndrome sinusal du bloc atrio-venticulaire de second ou troisième degré, non contrôlé par un simulateur cardiaque, une insuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique.
· une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) ou une acidose hyperchlorémique.
· une hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions cardio-vasculaires/respiratoires
Comme d’autres agents ophtalmiques utilisés localement, le dorzolamide/timolol passe dans la circulation systémique. Du fait de sa composante bêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d’effets indésirables cardio-vasculaires, pulmonaires et autres observés avec les bêta-bloquants systémiques peuvent se produire. Après application ophtalmique locale, la fréquence des effets indésirables systémiques est moindre qu’après administration systémique. Pour diminuer l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Troubles cardiaques
Chez les patients atteints de cardiopathie (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) ou d’hypotension artérielle, l’administration d’un traitement bêta-bloquant doit être soigneusement pesée et un traitement par d’autres substances envisagé. Chez les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires, il convient de rechercher des signes de dégradation de ces maladies et d’effets indésirables. En raison de leur effet négatif sur la vitesse de conduction, les bêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec précaution aux patients présentant un bloc cardiaque du premier degré.
Troubles vasculaires
Des précautions doivent être prises en cas de traitement de patients atteints de troubles ou de maladies circulatoires périphériques sévères (formes sévères de maladie de Raynaud ou syndrome de Raynaud).
Troubles respiratoires
Des réactions respiratoires pouvant aller jusqu’au décès par bronchospasme chez des patients asthmatiques ont été décrites après l’administration de certains bêta-bloquants à usage ophtalmique. Dorzolamide/Timolol doit être utilisé avec précautions en cas de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et uniquement si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel.
Insuffisance hépatique
DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.
Immunologie et hypersensibilité
Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Le dorzolamide contient un groupe sulfonamido commun aux sulfonamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfonamides par voie générale peuvent survenir par voie locale. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.
Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec le collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN doit être envisagé.
Réactions anaphylactiques
Pendant la prise d’un bêta-bloquant, les patients qui ont des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique sévère à un certain nombre d’allergènes peuvent être plus sensibles à l’exposition répétée à ces allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d’adrénaline utilisées pour le traitement des réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Il n'est pas recommandé d'associer DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN avec:
· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux.
· les inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux.
Autres bêta-bloquants
L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés quand du timolol est administré à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie générale. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation de deux bêtabloquants topiques est déconseillée (voir rubrique 4.5)
Arrêt du traitement
Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.
Hypoglycémie/Diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec précautions aux patients sujets aux hypoglycémies spontanées ou aux patients souffrant d’un diabète labile, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes d’une hypoglycémie aiguë.
Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d’une hyperthyroïdie. L’arrêt brutal du traitement bêta-bloquant peut provoquer une aggravation des symptômes.
Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.
Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique
Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN.
Autres
La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesures thérapeutiques. DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.
Affections cornéennes
Les bêta-bloquants ophtalmique peuvent induire une sécheresse oculaire. Les patients atteints de pathologie cornéenne doivent être traités avec prudence.
Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.
Décollement de la choroïde
Des décollements de la choroïde ont été rapportés avec l’administration d’un traitement suppresseur de la sécrétion de l’humeur aqueuse (par exemple : timolol ou acetazolamide) après des interventions de filtration.
Anesthésie chirurgicale
Les préparations ophtalmologiques de bêta-bloquants peuvent inhiber les effets bêta-agonistes systémiques, par exemple de l’adrénaline. L’anesthésiste doit être informé que le patient prend du timolol.
Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.
Utilisation de lentilles de contact
En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer une irritation des yeux.
Eviter le contact avec les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.
Le chlorure de benzalkonium peut décolorer les lentilles de contact souple.
Utilisation chez l'enfant
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faite avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN.
Dans les études cliniques, DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN a été utilisé sans interaction indésirable patente avec les médicaments suivants: inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et des hormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).
Il existe un risque d’additivité des effets aboutissant à une hypotension artérielle et/ou une bradycardie importante lorsqu’un collyre bêta-bloquant est administré en même temps que des inhibiteurs calciques, des bêta-bloquants, des anti-arythmiques (y compris l’amiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques ou de la guanéthidine pris par voie orale
Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxetine, paroxetine) et le timolol.
Le dorzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré localement, est absorbé par voie systémique. Dans les études cliniques, aucun déséquilibre acido-basique n'a été rapporté avec ce médicament. Néanmoins, un traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale a été associé de tels troubles et, dans certains cas, a entraîné des interactions médicamenteuses (par exemple, toxicité associée à de fortes doses de salicylates). En conséquence, la possibilité de telles interactions médicamenteuses doit être prise en compte chez les patients utilisant DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN.
Quelques cas occasionnels de mydriase consécutive à l’utilisation concomitante de bêta-bloquants ophtalmiques et d’adrénaline ont été rapportés.
Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.
Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond de l'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.
DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Dorzolamide
Il n'y a pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation chez la femme enceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).
Timolol
Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf s’il s’avère absolument nécessaire. Pour diminuer l’absorption systémique, voir rubrique 4.2. Les études épidémiologiques n’ont pas mis de malformations en évidence, mais elles montrent qu’il existe un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque des bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, des signes et symptômes de blocage bêta-adrénergique (bradycardie, hypotension artérielle, insuffisance respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque des bêtabloquants ont été administrés jusqu’au moment de l’accouchement. Si [Dorzolamide/Timolol] est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement au cours de ses premiers jours de vie.
Allaitement
Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Avec les doses thérapeutiques de timolol en collyre, il est cependant peu probable d’en observer une quantité suffisante dans le lait maternel pour induire des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Pour diminuer l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN est contre-indiqué pendant l’allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Des effets indésirables possibles tels que vision trouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.
Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités par DORZOLAMIDE/TIMOLOL. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par DORZOLAMIDE/TIMOLOL en raison d'événements indésirables oculaires et approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels que inflammation de la paupière et conjonctivite).
Comme d’autres médicaments ophtalmiques à usage topique, Dorzolamide/Timolol passe dans la circulation systémique. Il peut en résulter les mêmes effets indésirables qu’avec les bêta-bloquants systémiques. Après administration ophtalmique topique, la fréquence des effets indésirables est moindre qu’après administration systémique. Les effets indésirables mentionnés incluent les réactions indésirables observées au sein de la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec DORZOLAMIDE / TIMOLOL ou l'un de ses composants soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché:
Très fréquent (≥1/10).
Fréquent (≥1/100 et <1/10).
Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100).
Rare (≥1/10 000 et < 1/1 000).
Très rare (≤ 10 000).
Fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Données tirées d’études cliniques, y compris les fréquences (le cas échéant).
D’autres effets indésirables ont été observés avec des bêta-bloquants ophtalmiques et sont susceptibles de se produire avec Dorzolamide/Timolol :
Affections du système immunitaire :
Maléate de timolol collyre :
Réactions allergiques systémiques : oedème angio-neurotique, urticaire, éruption cutanée localisée ou généralisée, prurit, réactions anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Maléate de timolol collyre :
Hypoglycémie
Affections psychiatriques :
Maléate de timolol collyre :
Rare : Insomnie, dépression, cauchemars, pertes de mémoire
Troubles du système nerveux
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Fréquent: céphalées*.
Rare: étourdissements*, paresthésies*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Fréquent: céphalées*.
Peu fréquent: étourdissements*, dépression*, syncope.
Rare: paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie, diminution de la libido*, accidents vasculaires cérébraux*, accident ischémique.
Troubles oculaires
Dorzolamide/Timolol collyre en solution:
Très fréquent: brûlures et picotements.
Fréquent: hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Fréquent: inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.
Peu fréquent: iridocyclite*.
Rare: irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteuses palpébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), œdème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Fréquent: signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple : brûlure, picotement, démangeaison, déchirure, empressement), blépharites*, kératites*, hypoesthésie et sécheresse oculaire*.
Peu fréquent: troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques)*.
Rare: ptosis, diplopie, décollement de la choroïde après traitement chirurgical*.(voir rubrique 4.4). Vision trouble, érosion de la cornée.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Maléate de timolol, collyre en solution:
Rare: sifflements d'oreille*.
Troubles cardiaques
Maléate de timolol, collyre en solution:
Peu fréquent: bradycardie*.
Rare: douleur thoracique*, palpitations*, œdème*, arythmie*, insuffisance cardiaque congestive*, insuffisance cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire*, arrêt cardiaque*, claudication, bloc auriculo-ventriculaire.
Maladies vasculaires :
Maléate de timolol, collyre en solution:
Rare : hypotension, phénomène de Raynaud, froideur des extrémités.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Dorzolamide / Timolol collyre en solution:
Fréquent: sinusite.
Rare: essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Rare: épistaxis*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Peu fréquent: dyspnée*.
Rare: bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladie bronchospastique pré-existante)*, toux*.
Troubles gastrointestinaux
Dorzolamide / Timolol collyre en solution:
Très fréquent: altération du goût.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Fréquent: nausées*.
Rare: irritation de la gorge, sécheresse de la bouche*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Peu fréquent: nausées*, dyspepsie*.
Rare: diarrhée, sécheresse buccale*, dysgueusie, douleurs abdominales, vomissements.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Dorzolamide / Timolol collyre en solution:
Rare: dermite de contact.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Rare: rash*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Rare: alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*, éruption cutanée.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Maléate de timolol, collyre en solution:
Rare: lupus érythémateux disséminé, myalgie.
Troubles rénaux et urinaires
Dorzolamide / Timolol collyre en solution:
Peu fréquent: lithiase urinaire.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Maléate de timolol, collyre en solution:
Rare: maladie de La Peyronie*.
Dysfonctionnement sexuel, baisse de la libido.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Dorzolamide / Timolol collyre en solution:
Rare: signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angio-œdème, urticaire, prurit, rash, anaphylaxie, rarement bronchospasme.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Fréquent: asthénie/fatigue*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Peu fréquent: asthénie/fatigue*.
* Ces effets indésirables ont également été observés avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN depuis sa mise sur le marché.
Examens biologiques
DORZOLAMIDE/TIMOLOL collyre en solution n'a pas été associé à des troubles électrolytiques dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN.
Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissements, céphalées, dyspnée, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.
Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale: somnolence; en application locale: nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.
Le traitement doit être symptomatique et adapté. L'ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antiglaucomateux et myotiques, bêta-bloquants, Timolol, associations
Code ATC: S01ED51
Mécanisme d'action
DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN est une association de deux constituants: le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.
Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les processus ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le timolol est un bêta-bloquant non cardio-sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée. L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituants administrés séparément.
Après administration locale, DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN diminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome.
DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques
Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la PIO de DORZOLAMIDE/TIMOLOL, administré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet de DORZOLAMIDE/TIMOLOL administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet de DORZOLAMIDE/TIMOLOL administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour.
L'effet de DORZOLAMIDE/TIMOLOL administré deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration au long cours.
Utilisation chez l'enfant
Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide ou timolol en monothérapie ont reçu DORZOLAMIDE/TIMOLOL dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l'administration biquotidienne de DORZOLAMIDE/TIMOLOL a généralement été bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chlorhydrate de dorzolamide
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acidobasique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations du principe actif et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actif sous forme libre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique furent observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.
Maléate de timolol
Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chez six patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants pris séparément est bien établi.
Dorzolamide
Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.
Timolol
Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.
De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN.
Mannitol (E421), hydroxyéthyl cellulose, citrate de sodium (E331), hydroxyde de sodium (E524) pour l'ajustement du pH, chlorure de benzalkonium, eau pour préparations injectables.
Sans objet.
Avant ouverture: 2 ans.
Après ouverture: 28 jours après la première ouverture du flacon.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon à usage ophtalmique blanc opaque (PE de densité intermédiaire), muni d'un embout compte-gouttes scellé (PEBD) et avec un bouchon à vis (PEHD) et une bague d'inviolabilité au niveau du col.
Boîte de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN SAS
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 419 606-9 ou 34009 419 606 9 7: 1 flacon (PE) de 5 ml avec embout compte-gouttes (PEBD).
· 419 607-5 ou 34009 419 607 5 8: 3 flacons (PE) de 5 ml avec embout compte-gouttes (PEBD).
· 419 608-1 ou 34009 419 608 1 9: 6 flacons (PE) de 5 ml avec embout compte-gouttes (PEBD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.