RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 27/12/2012
DOXORUBICINE ACTAVIS 2 mg/ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de doxorubicine ................................................................................................................ 2 mg
Pour 1 ml de solution.
Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine.
Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate de doxorubicine.
Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine.
Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate de doxorubicine.
Un flacon de 75 ml contient 150 mg de chlorhydrate de doxorubicine.
Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate de doxorubicine.
Excipient: ce médicament contient 3,54 mg/ml de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour perfusion.
Solution transparente, rouge.
4.1. Indications thérapeutiques
· cancers du sein
· sarcomes des os et des parties molles
· maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens
· tumeurs solides de l'enfant
· cancers du poumon
· leucémies aiguës et chroniques
· cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie moyenne est de 40 à 75 mg/m2 par cycle.
Chaque cycle est séparé du précédent par un intervalle de 3 à 4 semaines. Les cycles sont répétés jusqu'à une dose totale maximale de 550 mg/m2.
On administre la dose de doxorubicine en 3 à 5 minutes minimum dans la tubulure d'une perfusion intra veineuse de solution de chlorure de sodium isotonique ou de solution de glucose à 5 %.
· soit en une seule fois
· soit en 2 fois au cours de la journée
· soit répartie sur 2 ou 3 jours.
Il n'est pas nécessaire de procéder à une longue perfusion, celle-ci pouvant être débutée peu de temps avant l'administration de la doxorubicine et arrêtée quelques minutes après.
ATTENTION
Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est bien endoveineuse.
Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants: dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.
Modalités de manipulation
|
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· grossesse et allaitement,
· toxicité cardiaque induite par une autre anthracycline ou doses cumulées maximales obtenue pour une autre anthracycline,
· association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
Ce médicament est généralement déconseillé:
· chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance cardiaque avérée. L'insuffisance coronarienne n'est pas une contre-indication si elle est contrôlée et ne se complique pas d'une altération franche de la fonction ventriculaire gauche,
· en association avec:
o les vaccins vivants atténués
o et la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement des éventuelles modifications toxiques.
La doxorubicine sous forme injectable s'administre par voie intraveineuse stricte.
Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée.
En conséquence, tout patient traité par la doxorubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.
Précautions d'emploi
Il est indispensable de diminuer les doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine ou transaminases élevées): chez ces sujets, en effet, les taux sanguins de doxorubicine et la demi-vie plasmatique de ce produit sont augmentés, d'où une majoration des effets secondaires (administrer alors 15 à 30 mg/m2 toutes les 4 semaines).
L'administration de la dose en une injection réduit considérablement l'incidence des stomatites.
L'espacement des cycles par un intervalle de 3 ou 4 semaines permet la réparation des cellules sanguines et des cellules immuno-compétentes.
Le respect de la dose totale maximale de 550 mg/m2 limite l'apparition de la myocardite congestive.
Il est évident qu'il faut néanmoins surveiller avant chaque cycle, la numération formule sanguine et effectuer régulièrement un examen cardiaque avec examen clinique, échographie et/ou ventriculographie isotopique surtout en cas de radiothérapie thoracique.
La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.
Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml de solution; en tenir compte chez les personnes suivants un régime hyposodé strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Vaccin contre la fièvre jaune:
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Phénytoïne, fosphénytoïne
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de grossesse et d'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· stomatites,
· hypoplasie médullaire chez environ 2/3 des malades,
· immuno-dépression rapidement régressive,
· alopécie dans 90 % des cas, mais réversible à l'arrêt du traitement,
· aménorrhée, azoospermie.
On a également signalé l'apparition d'accès fébriles, de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales et de diarrhées. Mais ces manifestations sont transitoires et ne posent pas de problème thérapeutique sérieux.
Quelques modifications de l'ECG peuvent apparaître: troubles du rythme, allongement de l'espace QT en particulier; des troubles aigus du rythme peuvent survenir dans les heures qui suivent l'injection. Des contrôles de l'ECG fréquents, éventuellement complétés par un enregistrement sur 24 heures (méthode Holter) doivent permettre d'en préciser la signification.
Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés.
Dans certains cas, une insuffisance cardiaque sévère, rebelle au traitement habituel, peut survenir. Ces réactions sont rares chez les malades ayant reçu une dose totale inférieure à 550 mg/m2, elles sont plus fréquentes au-delà de cette dose et peuvent dans ce cas atteindre 27 % des malades.
Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine.
Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir rubrique 4.4).
L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale.
En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondaires soient exagérés. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines pour guider d'éventuelles transfusions.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES,
Code ATC: L01DB01
(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs).
Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N. et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée.
La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.
La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en 7 jours).
L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).
Compte-tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Acide chlorhydrique 0,1 N (pour ajustement du pH), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en 4.2.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant dilution:
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Après dilution:
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore (de type I) muni d'un bouchon en caoutchouc et serti d'une capsule en aluminium et d'un disque polypropylène.
Les flacons peuvent être ou non enveloppés dans une poche protectrice.
1 flacon de 5 ml, 10 flacons de 5 ml, 1 flacon de 10 ml, 10 flacons de 10 ml, 1 flacon de 25 ml, 1 flacon de 50 ml, 1 flacon de 75 ml, 1 flacon de 100 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
reykjavikurvegi 76-78
220 hafnarfjordur
islande
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 581 312-7 ou 34009 581 312 7 1: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 581 313-3 ou 34009 581 313 3 2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.
· 581 315-6 ou 34009 581 315 6 1: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 581 316-2 ou 34009 581 316 2 2: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.
· 581 317-9 ou 34009 581 317 9 0: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 581 318-5 ou 34009 581 318 5 1: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 581 319-1 ou 34009 581 319 1 2: 75 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 581 321-6 ou 34009 581 321 6 2: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.