Résumé des Caractéristiques du Produit

Clarithromycine ............................................................................................................................. 500,0 mg

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées chez l'adulte aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.

· sinusites aiguës. Compte tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêta-lactamine est impossible.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

· Angines : 500 mg/j en une prise. La durée du traitement des angines est de 5 jours.

· Exacerbations de bronchites chroniques : 1000 mg/j en une prise. La durée de traitement est de 5 jours.

Pour des valeurs de la clairance de la créatinine < 30 ml/min, il peut être recommandé de réduire la posologie de moitié. Dans certains cas une autre présentation de clarithromycine peut être plus adaptée et doit être alors privilégiée.

L'emploi de la clarithromycine n'est pas recommandé. Si l'emploi de la clarithromycine est nécessaire (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi), il ne semble pas utile de modifier les posologies.

Lorsque la fonction rénale est nettement diminuée, il peut être prudent de réduire la posologie.

o les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthylsergide

Des colites pseudo-membraneuses ont été observées avec pratiquement tous les agents anti-infectieux dont les macrolides. Elles peuvent être de gravité modérée ou engager le pronostic vital.

Ne pas associer à d'autres médicaments ototoxiques, et en particulier les aminosides.

La prise concomitante de clarithromycine avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques, l'alfuzosine, la colchicine, l'ebastine, l'halofantrine, la lumefantrine, la toltérodine, le tacrolimus est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d'acouphènes ou de baisse de l'acuité auditive.

En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de la clarithromycine n'est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), l'allongement de la demi-vie impose soit un espacement des prises, soit une réduction de la posologie. Dans certains cas une autre présentation de clarithromycine peut être plus adaptée et doit être alors privilégiée.

Chez le sujet âgé, l'allongement de la demi-vie et l'augmentation des surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques n'impliquent théoriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la durée courte du traitement (voir rubrique 5.2).

Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d'autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine.

Certains médicaments possèdent la capacité d'inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l'activité de cette enzyme est inhibée, elle n'est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s'accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu'il n'y a pas d'autre voie métabolique efficace, le risque d'observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant.

Augmentation importante des concentrations de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique, avec baisse des concentrations de son métabolite actif.

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle du QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).

Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas d'association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.

Risque de majoration des effets indésirables de l'irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.

Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique, et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran si nécessaire.

Elévation de la digoxinémie par augmentation de l'absorption de la digoxine. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.

Augmentation importante des concentrations plasmatiques de vardénafil avec risque d'hypotension sévère. Diminution de la posologie de vardénafil.

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'inhibiteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.

+ Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil sauf vardénafil)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale.

Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique.

Risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par le ritonavir. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Risque d'hypoglycémie par augmentation de l'absorption et des concentrations plasmatiques de l'antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'auto surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés par le CYP 3A par diminution de leur métabolisme. Surveillance clinique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam ou de triazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam ou de triazolam pendant le traitement par la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la clarithromycine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sur un nombre limité de grossesses sont rassurantes mais les études chez la souris ont mis en évidence un effet malformatif (fentes palatines) à la dose de 1000 mg/kg.

En cas d'exposition au 1er trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale peut être envisagée.

Bien qu'il n'y ait pas de données concernant le passage de la clarithromycine dans le lait maternel, le fait que les macrolides qui ont été étudiés passent dans le lait, indique que le passage de la clarithromycine dans le lait maternel ne peut être exclu.

L'allaitement est possible en cas de prise de clarithromycine, toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.

En cas de prise de cisapride par le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration de clarithromycine à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes).

· Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, colite à Clostridium difficile, candidose buccale, glossite, coloration (noire) de la langue, stomatite.

· Bien qu’aucun lien n’ait pu être formellement établi, des cas de colorations dentaires, habituellement réversibles avec des soins dentaires, ont été rapportés.

· Troubles du système immunitaire : des réactions cutanées bulleuses, dont d’exceptionnels érythèmes polymorphes, syndromes de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell, ont été rapportées.

· Troubles hépatobiliaires : augmentation généralement transitoire des transaminases ASAT-ALAT et des phosphates alcalines, pouvant aboutir exceptionnellement à une cytolyse et/ou cholestase symptomatiques.

· Troubles cardiaques : allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes, tachycardie ventriculaire.

· Troubles de l’oreille interne : des cas d’acouphènes et d’hypoacousie, en règle générale réversibles à l’arrêt du traitement, ont été rapportés à une posologie supérieure ou égale à 1g/jour sur des périodes de traitement prolongées.

· Troubles neurologiques : vertiges, de rares cas de dysgueusies d’anosmie et d’agueusie ont été rapportés.

· Lors de la surveillance post-marketing, des cas de dépression ont été rapportés.

· Troubles rénaux : des cas de néphrites interstitielles ont été rapportés coïncidant avec l’usage de la clarithromycine.

Conduite à tenir en cas de surdosage: lavage gastrique et traitement symptomatique.

La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C 14).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques	50 - 70 %
Lactobacillus
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable	30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Helicobacter pylori	10 - 20 %
Legionella
Moraxella
Neisseria
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides	30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus	30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycobactéries
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus influenzae**
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Leptotrichia
Autres
Mycoplasma hominis

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

A l'état d'équilibre, après administration répétée pendant 5 jours de 2 comprimés à 500 mg en une prise par jour, les concentrations maximales de la clarithromycine et de la 14-OH clarithromycine sont respectivement atteintes en 5 à 8 heures et 6 à 9 heures.

L'administration des comprimés au cours d'un repas favorise leur biodisponibilité.

Les concentrations sériques, les pics de concentration et les aires sous la courbe de la molécule-mère et de son métabolite à l'état d'équilibre (vers J5) après prises répétées, aux doses respectives de 1000 mg/j et de 500 mg /j en 1 prise, sont les suivantes:

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.

Le volume de distribution est d'environ 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 μg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 μg/ml dans les amygdales et environ 0,9 μg/ml dans les liquides interstitiels.

La clarithromycine et son métabolite actif se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l'os alvéolaire. Les concentrations en clarithromycine ont été mesurées chez l'homme dans le sérum et ces différents milieux, 2 heures après administration de 250 mg de clarithromycine à libération immédiate, 2 fois par jour pendant 3 jours. Les résultats obtenus, exprimés en μg/ml ou μg/g, sont les suivants:

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

Une étude réalisée avec la clarithromycine 500 mg, comprimé à libération modifiée administrée à la dose de 2 x 500 mg en une prise par jour pendant 5 jours a montré que les concentrations de la clarithromycine et de son métabolite actif étaient plus élevées dans le film alvéolaire (en moyenne 4 à 25 fois plus élevées) et les macrophages alvéolaires (en moyenne 150 à 250 fois plus élevées) que les concentrations plasmatiques.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées.

Composé	C_max (mcg/ml)	C_min (mcg/ml)	T_max (h)	ASC_{0-24 h} (mcgh/ml)
Clarithromycine à libération modifiée, 1000 mg/j, une prise:
· Clarithromycine	2.59 ± 0.71	0.76 ± 0.37	7.8 ± 4.0	42.1 ± 13.2
· 14-OH-Clarithromycine	0.79 ± 0.17	0.42 ± 0.13	8.7 ± 5.2	15.1 ± 3.2
Clarithromycine à libération modifiée, 500 mg/j, une prise:
· Clarithromycine	1.45± 0.43	0.31± 0.23	5.6 ± 2.1	20.4± 8.7
· 14-OH-Clarithromycine	0.58 ± 0.17	0.23 ± 0.13	6.0± 2.3	9.5± 3.5

· chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine.

· l'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites,

· l'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des Concentrations Maximales, Concentrations Résiduelles, des Surfaces Sous Courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.

En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses Surfaces Sous Courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Chez le sujet âgé (> 65 ans), il existe une augmentation des C_max et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (> 7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les Surfaces Sous Courbes des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont le double de celles observées chez le sujet adulte jeune.

Pelliculage : OPADRY TM (hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol, saccharine sodique).

5, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 30, 60, 120 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 494 085-2 ou 34009 494 085 2 8 : 5 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 494 086-9 ou 34009 494 086 9 6 : 6 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 494 087-5 ou 34009 494 087 5 7 : 7 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 494 088-1 ou 34009 494 088 1 8 : 8 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 494 089-8 ou 34009 494 089 8 6 : 10 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 494 090-6 ou 34009 494 090 6 8 : 14 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 494 091-2 ou 34009 494 091 2 9 : 16 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 494 092-9 ou 34009 494 092 9 7 : 20 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 494 093-5 ou 34009 494 093 5 8 : 30 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 578 199-9 ou 34009 578 199 9 6 : 60 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 578 200-7 ou 34009 578 200 7 7 : 120 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

Concentrations	Sérum	Salive	Gencive saine	Gencive inflammatoire	Os alvéolaire
Clarithromycine	1,68 ± 0,40	2,22 ± 0,93	2,90 ± 0,91	3,65 ± 1,10	2,00 ± 0,37