RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 24/07/2012
MUPHORAN, poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fotémustine ................................................................................................................................ 208,00 mg
Pour un flacon.
La solution reconstituée représente un volume de 4,16 ml, soit 200 mg de fotémustine dans 4 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion).
4.1. Indications thérapeutiques
Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales).
Tumeurs cérébrales malignes primitives.
4.2. Posologie et mode d'administration
Préparer la solution extemporanément.
Dissoudre le contenu du flacon de fotémustine avec l'ampoule de 4 ml de soluté alcoolique stérile puis après calcul de la dose à injecter, diluer la solution dans du soluté glucosé isotonique à 5 % pour l'administration en perfusion intraveineuse.
La solution ainsi préparée doit être utilisée à l'abri de la lumière: par voie intraveineuse en perfusion d'une durée d'une heure.
· En monochimiothérapie, le traitement comprend:
o un traitement d'attaque: 3 administrations consécutives à une semaine d'intervalle, suivie d'un repos thérapeutique de 4 à 5 semaines;
o un traitement d'entretien: une administration toutes les 3 semaines.
La posologie habituelle est de 100 mg/m2.
· En polychimiothérapie, la 3ème administration du traitement d'attaque est supprimée. La dose reste de 100 mg/m2.
Association avec la dacarbazine
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte) ont été observés lorsque la fotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevées de dacarbazine.
L'administration simultanée doit être évitée (voir rubrique 4.5).
L'association doit être faite selon le schéma recommandé suivant:
Traitement d'attaque:
· fotémustine 100 mg/m2/jour aux jours 1 et 8,
· dacarbazine 250 mg/m 2/jour aux jours 15, 16, 17 et 18.
o cinq semaines de repos thérapeutique, puis:
Traitement d'entretien: toutes les 3 semaines.
· fotémustine 100 mg/m2/jour au jour 1,
· dacarbazine 250 mg/m2/jour aux jours 2, 3, 4 et 5.
· En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Eviter tout contact cutané, muqueux et toute absorption de la solution reconstituée. Le port d'un masque et de gants de protection est conseillé lors de la préparation de la solution. En cas de projection, laver abondamment à l'eau.
Le matériel contaminé doit être éliminé dans des conditions de sécurité.
Enfants: aucune étude n'a été effectuée chez l'enfant.
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
Il est conseillé de ne pas administrer le produit aux personnes ayant reçu une chimiothérapie depuis moins de 4 semaines (ou 6 semaines en cas de traitement antérieur par nitrosourée).
L'administration de MUPHORAN ne peut être envisagée que lorsque le nombre de plaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2 000/mm3.
Les numérations formules sanguines seront effectuées avant chaque nouvelle administration et les doses ajustées en fonction du statut hématologique. Le schéma suivant pourra servir de guide.
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Plaquettes |
Granulocytes |
Pourcentage de la dose à administrer |
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> 100 000 |
> 2 000 |
100 % |
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100 000≤ N>80 000 |
2 000≤ N>1 500 |
75 % |
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1 500≤ N>1 000 |
50 % |
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N≤ 80 000 |
≤ 1 000 |
Report du traitement |
Un délai de 8 semaines entre le début du traitement d'attaque et le début du traitement d'entretien est recommandé. Entre deux cycles d'entretien, un délai de 3 semaines est préconisé.
Le traitement d'entretien ne peut être envisagé que lorsque le nombre de plaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2 000/mm3.
Il est conseillé de pratiquer un contrôle des paramètres biologiques hépatiques au cours ou au décours du traitement d'attaque.
Ce médicament contient 80 % de volume d'éthanol (alcool), c'est-à-dire 1,3 g d'alcool pour 100 mg de fotémustine, ce qui équivaut à 32 ml de bière et à 13,3 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse chez les patients atteints d'alcoolisme. Elle doit également être prise en considération chez les patients à haut risque tels que ceux atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
INTERACTIONS SPECIFIQUES A LA FOTEMUSTINE
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Dacarbazine
Avec la dacarbazine à doses élevées: risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte).
Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d'une semaine entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure de dacarbazine (voir rubrique 4.2).
MUPHORAN est contre-indiqué durant la grossesse et l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Au cours des essais cliniques, les principaux effets indésirables ont été d'ordre hématologique, pouvant toucher les 3 lignées. Cette toxicité est retardée et caractérisée par une anémie (14%) ainsi que par une thrombopénie (40,3%) et par une leucopénie (46,3%) dont le nadir survient respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après la première administration au cours du traitement d'attaque. Des pancytopénies peuvent survenir.
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence: très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); peu fréquent (>1/1 000, <1/100); rare (>1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent:
· Thrombocytopénie, leucopénie (grade 3-4).
· Anémie (grade 3-4).
Affections du système nerveux
Peu fréquent:
· Troubles neurologiques transitoires et sans séquelle (troubles de la conscience, paresthésies, agueusie).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent:
· Nausées et vomissements modérés dans les 2 heures qui suivent l'injection.
Fréquent:
· Diarrhées, douleurs abdominales.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent:
· Elevation transitoire de l'urée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent:
· Prurit.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent:
· Episode fébrile.
· Veinite au point d'injection.
Affections hépato-biliaires
Très fréquent
Elevations modérées, transitoires et réversibles des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de l'adulte) ont été observés en association avec la dacarbazine (voir rubrique 4.5).
Les agents antinéoplasiques et particulièrement les agents alkylants ont été associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë. A doses cumulées élevées, de rares cas ont été rapportés avec Muphoran, en association ou non avec d'autres chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie.
Surveillance hématologique accrue.
Il n'y a pas d'antidote connue.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La fotémustine est un agent anti-cancéreux cytostatique de la famille des nitrosourées, à effet alkylant et carbamylant, à spectre d'activité anti-tumorale expérimentale large.
Sa formule chimique comporte un bioisostère de l'alanine (acide amino-1-éthylphosphonique) qui facilite la pénétration cellulaire et le franchissement de la barrière hématoencéphalique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez l'homme, après perfusion intraveineuse, la cinétique d'élimination plasmatique est mono ou bi-exponentielle avec une demi-vie terminale courte.
La molécule est pratiquement totalement métabolisée.
La fixation aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30%).
Fotémustine franchit la barrière hémato-meningée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Solvant: éthanol à 80 % v/v (soit éthanol à 95 % v/v et eau pour préparations injectables).
Sans objet.
2 ans à l'abri de la lumière.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre brun et ampoule de solvant en verre (4 ml).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LES LABORATOIRES SERVIER
50, rue Carnot
92284 SURESNES Cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 331 870-2: 208 mg de poudre en flacon (verre brun) + 4 ml de solvant en ampoule (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.