RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/09/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NUVARING 15 microgrammes/120 microgrammes/24 heures, système de diffusion vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ethinylestradiol ............................................................................................................................... 2,70 mg

Etonogestrel ................................................................................................................................. 11,70 mg

Pour un anneau vaginal.

Chaque anneau libère en moyenne 15 microgrammes d'éthinylestradiol et 120 microgrammes d'étonogestrel par 24 heures, pendant une période de 3 semaines.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Système de diffusion vaginal.

Souple, transparent, quasiment incolore dont le diamètre externe est de 54 mm et le diamètre de section de 4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception.

NUVARING est destiné aux femmes en âge de procréer. La sécurité et l'efficacité ont été établies chez des femmes âgées de 18 à 40 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie :

Afin d’atteindre une efficacité contraceptive optimale, NUVARING doit être utilisé comme indiqué (voir rubrique « Mode d’emploi de NUVARING » et « Première utilisation de NUVARING »).

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité de NUVARING n’ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

Mode d’administration :

Mode d'emploi de NUVARING :

La femme peut elle-même mettre en place NUVARING dans le vagin. Le médecin doit expliquer à la femme comment mettre en place et retirer NUVARING. Pour l'insertion, la femme devra choisir la position lui paraissant la plus confortable, par exemple debout avec une jambe relevée, accroupie ou couchée. NUVARING doit être pincé et inséré dans le vagin jusqu'à ce qu'aucune gêne ne soit perçue. L'effet contraceptif de l'anneau est assuré quelle que soit sa place dans le vagin (voir Figures 1 à 4).

Une fois inséré dans le vagin (voir "Première utilisation de NUVARING"), NUVARING est laissé en place sans interruption pendant 3 semaines. La femme prendra l’habitude de vérifier régulièrement la présence de NUVARING. Si NUVARING est expulsé accidentellement, la femme doit suivre les instructions de la rubrique 4.2 « Que faire si l’anneau est temporairement resté en dehors du vagin (pour plus d’informations voir aussi la rubrique 4.4 « expulsions »). NUVARING doit être retiré après 3 semaines d'utilisation, le même jour de la semaine que celui où il a été inséré.

Après une période d'une semaine sans anneau, un nouvel anneau est inséré (par exemple, si NUVARING a été inséré un mercredi vers 22.00 heures, l'anneau doit être retiré également le mercredi vers 22.00 heures, 3 semaines plus tard. Un nouvel anneau doit être inséré le mercredi suivant). NUVARING peut être retiré soit en passant l'index sous l'anneau, soit en le saisissant entre l'index et le majeur (voir figure 5).

Une fois utilisé, l'anneau doit être remis dans son sachet (tenu hors de portée des enfants et des animaux de compagnie) et être jeté comme indiqué à la rubrique 6.6.

L'hémorragie de privation apparaît habituellement 2 à 3 jours après le retrait de NUVARING et peut ne pas être complètement terminée lors de l'insertion de l'anneau suivant.

	Figure 1 : Otez NUVARING du sachet. Figure 2: Pincez l'anneau.	Fig. 3 Fig. 3 Fig. 3 Figure 3 : Choisissez une position confortable pour insérer l'anneau.
	Figure 4A Figure 4B Figure 4C

Insérez l'anneau dans le vagin avec une main (Figure 4A), en écartant les lèvres à l'aide de l'autre main si nécessaire. Poussez l'anneau dans le vagin jusqu'à ce qu'aucune gêne ne soit perçue (Figure 4B). Laissez l'anneau en place pendant 3 semaines (Figure 4C).

Figure 5 :

NUVARING peut être retiré soit en passant l'index dans l'anneau, soit en le saisissant entre l'index et le majeur.

Première utilisation de NUVARING :

· Pas de contraception hormonale préalable au cours du cycle précédent :

NUVARING doit être inséré le 1^er jour du cycle (c'est-à-dire le premier jour des règles). La femme peut également commencer NUVARING entre le 2^ème et le 5^ème jour du cycle, mais, dans ce cas, il est recommandé d'utiliser une méthode contraceptive complémentaire au cours des 7 premiers jours de ce premier cycle d'utilisation de NUVARING.

· Relais d'un contraceptif hormonal combiné :

La femme doit insérer NUVARING au plus tard le jour suivant l'intervalle habituel sans comprimé ou sans patch, ou, le jour suivant le dernier comprimé placebo du contraceptif hormonal combiné. Si la méthode précédente a été utilisée correctement et conformément aux recommandations et si une grossesse peut être raisonnablement écartée, le relais par NUVARING peut également être effectué n’importe quel jour du cycle.

L’intervalle libre de la méthode précédente ne doit jamais excéder la durée recommandée.

· Relais d'une méthode uniquement progestative (pilule microprogestative, implant ou injection) ou relais d’un système intrautérin libérant un progestatif (SIU) :

La femme peut commencer NUVARING n'importe quel jour de la prise d'une pilule microprogestative (dans le cas d'un implant ou d’un SIU, la mise en place de l'anneau se fait le jour du retrait de l'implant ou du SIU, et dans le cas d'une injection, le jour où aurait dû avoir lieu la prochaine injection) mais elle doit, dans tous ces cas, utiliser une méthode contraceptive complémentaire (de type barrière) pendant les 7 premiers jours d’utilisation de NUVARING.

· Après un avortement du premier trimestre :

La femme peut commencer immédiatement. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire qu'elle utilise une méthode contraceptive complémentaire. Si un passage immédiat à NUVARING n'est pas souhaitable, la femme devra respecter les recommandations mentionnées à la rubrique "Pas de contraception hormonale préalable au cours du cycle précédent". Pendant la période intermédiaire, il faut lui conseiller d'utiliser une autre méthode contraceptive.

· Après un accouchement ou un avortement du second trimestre :

Pour les femmes qui allaitent, voir la rubrique 4.6.

Il sera conseillé aux femmes de commencer NUVARING au cours de la quatrième semaine après l'accouchement ou après l’avortement du second trimestre. Si l'utilisation de NUVARING a été plus tardive, la femme doit utiliser en plus une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 premiers jours d'utilisation de NUVARING. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, toute grossesse devra être exclue avant de commencer NUVARING ou bien la femme devra attendre la survenue de ses premières règles normales.

Non respect des instructions d'utilisation :

L'efficacité contraceptive et le contrôle du cycle peuvent être compromis si la femme ne respecte pas les instructions d'utilisation. Dans ce cas, pour éviter la perte d'efficacité contraceptive, les recommandations suivantes peuvent être données :

· Que faire si la période sans anneau a excédé 7 jours :

Dès que la femme s'aperçoit de l'oubli, elle doit mettre en place un nouvel anneau. Une méthode contraceptive supplémentaire, comme le préservatif doit être utilisée pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu pendant l'intervalle de temps sans anneau, la possibilité d'une grossesse devra être évoquée. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que la durée de l'intervalle sans anneau est plus longue.

· Que faire si l'anneau est temporairement resté en dehors du vagin :

NUVARING doit être laissé en place dans le vagin en continu pendant une période de 3 semaines. Si l'anneau est accidentellement expulsé, il doit être rincé à l’eau froide ou tiède (mais pas chaude) et être réinséré immédiatement.

Si NUVARING est resté en dehors du vagin pendant moins de 3 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas réduite. La femme doit remettre l'anneau en place dès que possible, au plus tard dans un délai de 3 heures.

Si NUVARING est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures, ou en cas de doute sur la durée pendant laquelle l’anneau est resté en dehors du vagin, lors de la 1^ère ou de la 2^ème semaine du cycle, l'efficacité contraceptive peut être réduite. La femme doit remettre l'anneau en place dès qu'elle s'en rend compte et utiliser simultanément une méthode contraceptive supplémentaire, comme le préservatif pendant les 7 jours suivants. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que la période pendant laquelle NUVARING est resté en dehors du vagin est longue et proche de l'intervalle habituel sans anneau.

Si NUVARING est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures, ou en cas de doute sur la durée pendant laquelle l’anneau est resté en dehors du vagin, lors de la 3^ème semaine du cycle, l'efficacité contraceptive peut être réduite. La femme doit jeter cet anneau et choisir l'une des 2 options suivantes :

1. Insérer un nouvel anneau immédiatement.

Remarque : L'insertion de ce nouvel anneau marquera le début de la période suivante de 3 semaines d'utilisation. La femme peut ne pas avoir les règles correspondant à son précédent cycle. Cependant des spottings ou des saignements peuvent apparaître.

2. Attendre la survenue des règles et insérer un nouvel anneau au plus tard dans les 7 jours

(7x24 heures) qui suivent le retrait ou l'expulsion de l'anneau précédent.

Attention : Cette option ne devra être choisie que si l'anneau a été utilisé de façon continue pendant les 7 jours précédents.

· Que faire en cas d'une utilisation prolongée de l'anneau :

Si la durée d'utilisation de NUVARING n'a pas dépassé 4 semaines, l'efficacité contraceptive est toujours assurée, cependant cette durée d’utilisation n’est pas préconisée. La femme peut respecter l’intervalle d’une semaine sans anneau puis insérer un nouvel anneau. Si NUVARING est laissé en place pendant plus de 4 semaines, l'efficacité contraceptive peut être réduite et une grossesse doit être exclue avant la mise en place d'un nouvel anneau.

Si la femme n'a pas respecté les instructions d'utilisation et n'a pas d’hémorragie de privation durant l'intervalle suivant sans anneau, une grossesse doit être exclue avant la mise en place d'un nouvel anneau.

· Comment décaler ou retarder les règles :

De façon exceptionnelle, pour retarder les règles, la femme peut mettre en place un nouvel anneau à la suite du précédent sans respecter la semaine habituelle sans anneau. L'anneau suivant peut alors être utilisé pendant une période de 3 semaines. Des saignements ou des spottings peuvent apparaître. L'utilisation normale de NUVARING est ensuite reprise après l’intervalle habituel d’une semaine sans anneau.

Pour décaler la survenue des règles, on peut conseiller à la femme de raccourcir l'intervalle sans anneau, du nombre de jours qu'elle souhaite. Plus l'intervalle sans anneau sera court, plus le risque de ne pas avoir d'hémorragie de privation et de présenter des saignements et des spottings pendant l'utilisation de l'anneau suivant sera élevé.

4.3. Contre-indications

NUVARING ne doit pas être utilisé dans les conditions mentionnées ci-dessous. Si l'une de ces situations apparaît pour la première fois pendant l'utilisation de NUVARING, celui-ci doit être immédiatement retiré.

· Présence ou antécédents de thrombose veineuse qu'il y ait ou non embolie pulmonaire ;

· Présence ou antécédents de thrombose artérielle (par exemple : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) ou signes annonciateurs d'une thrombose (par ex : angine de poitrine, accident ischémique transitoire) ;

· Facteurs de risque connus des thromboses veineuses ou artérielles avec ou sans facteurs héréditaires comme : résistance à la protéine C activée (APC), déficit en anti-thrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S, hyperhomocystéinémie et anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulants de type lupique) ;

· Antécédents de migraine avec symptômes neurologiques focaux ;

· Diabète compliqué avec atteinte vasculaire ;

· La présence de facteur(s) de risque grave(s) ou multiple(s) de thrombose veineuse ou artérielle peut aussi constituer une contre-indication (voir rubrique 4.4) ;

· Présence ou antécédents d'affections hépatiques sévères jusqu'à normalisation des paramètres de la fonction hépatique ;

· Pancréatite ou antécédent de pancréatite surtout si associé à une hypertriglycéridémie sévère ;

· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) ;

· Diagnostic ou suspicion d'affections malignes hormonodépendantes des organes génitaux ou du sein;

· Hémorragies génitales non diagnostiquées ;

· Hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un des excipients de NUVARING (listés à la rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l'une des conditions ou de l'un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, les bénéfices et les risques de l'utilisation de NUVARING, devront être évalués individuellement pour chaque femme et discutés avec elle avant qu'elle ne prenne la décision de l'utiliser. En cas d'aggravation, d'exacerbation ou de première apparition d'un de ces états ou facteurs de risque, la femme doit contacter son médecin. Le médecin devra alors décider si l'utilisation de l'anneau doit être arrêtée.

1. Troubles circulatoires :

· L'utilisation de tout contraceptif hormonal combiné (CHC), y compris NUVARING, comporte un risque plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) comparée à sa non-utilisation. Le sur-risque thrombo-embolique veineux est plus élevé lors de la première année d’utilisation d’un CHC ou lors de la reprise d’un CHC après un intervalle d’arrêt d’au moins un mois.

· Les études épidémiologiques ont montré que l’incidence d’accidents thrombo-emboliques veineux, chez les femmes ne présentant pas d’autres facteurs de risques de thrombo-embolies veineuses, et qui utilisent des contraceptifs oraux combinés avec un dosage en estrogène faible (< 50 microgrammes d’éthinylestradiol) est d’environ 20 cas pour 100 000 femmes par an (pour les contraceptifs oraux combinés contenant du levonorgestrel) et de 40 cas pour 100 000 femmes par an (pour les contraceptifs oraux combinés contenant du desogestrel ou du gestodene). Ce risque est à comparer avec 5 à 10 cas pour 100 000 femmes par an pour les non utilisatrices et à 60 cas pour 100 000 grossesses. Ces accidents sont fatals dans 1 à 2 % des cas.

· Les études épidémiologiques ont montré des résultats contradictoires concernant le risque d’accidents thrombo-emboliques veineux avec l’utilisation de NUVARING. Sur la base d’études de cohortes prospectives et rétrospectives, le risque relatif de thrombo-embolie veineuse associé à l’utilisation de NUVARING comparé à l’utilisation de contraceptifs combinés oraux contenant du levonorgestrel (appelés aussi contraceptifs de 2ème génération) varie de 0.96 (non augmenté) à 1.90 (augmenté).

· Les études épidémiologiques ont également montré une augmentation du risque de thrombose artérielle (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) lié à l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés.

· Très rarement, chez les utilisatrices de COC, des cas de thromboses survenant dans d'autres vaisseaux sanguins ont été rapportés, tels que veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes. Il n'existe aucun consensus sur l'existence d'une relation éventuelle entre ces événements et l'utilisation de COC.

· Les symptômes de thrombose veineuse ou artérielle peuvent être les suivants : douleur et/ou gonflement unilatéraux inhabituels au niveau d'une jambe ; douleur aiguë et soudaine au niveau thoracique irradiant ou non dans le bras gauche ; dyspnée soudaine ; apparition soudaine d'une toux ; toute céphalée sévère, prolongée et inhabituelle ; perte soudaine, partielle ou totale de la vision ; diplopie ; trouble de l'élocution ou aphasie ; vertige ; collapsus associé ou non à une crise d'épilepsie localisée ; faiblesse ou insensibilité très marquée touchant soudain un côté ou une partie du corps ; troubles moteurs ; abdomen "chirurgical".

· Le risque thrombo-embolique veineux augmente avec :

o l'âge ;

o l'existence d'antécédents familiaux (c'est-à-dire accident thrombo-embolique veineux chez un frère, une sœur ou un parent relativement jeunes). Si une prédisposition héréditaire est suspectée, la femme doit être adressée à un spécialiste pour avis avant de décider d'utiliser une quelconque contraception hormonale ;

o l'immobilisation prolongée, une intervention chirurgicale majeure, toute opération au niveau des membres inférieurs ou tout traumatisme important. Dans ces situations, il est conseillé d'arrêter l'utilisation de NUVARING (au moins quatre semaines à l'avance dans le cas d'une intervention chirurgicale prévue) et de ne reprendre NUVARING que deux semaines après une remobilisation complète ;

o l'obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²) ;

o et éventuellement aussi avec les thrombophlébites superficielles et les varices. Il n'existe aucun consensus sur le rôle éventuel de ces conditions dans la survenue de la thrombose veineuse.

· Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles augmente avec :

o l'âge ;

o le tabagisme (le risque s'accroît encore plus avec l'âge et en cas de tabagisme important, notamment chez les femmes de plus de 35 ans) ;

o la dyslipoprotéinémie ;

o l'obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²) ;

o l'hypertension ;

o les migraines ;

o les cardiopathies valvulaires ;

o la fibrillation auriculaire ;

o l'existence d'antécédents familiaux (thrombose artérielle chez un frère, une sœur ou un parent relativement jeunes). Si une prédisposition héréditaire est suspectée, la femme doit être adressée à un spécialiste pour avis avant de décider d'utiliser une quelconque contraception hormonale.

· Les facteurs biochimiques pouvant indiquer une prédisposition héréditaire ou acquise aux thromboses veineuses ou artérielles sont les suivants : résistance à la protéine C activée (APC), hyperhomocystéinémie, déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S, anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant de type lupique).

· Les autres maladies associées à des événements indésirables circulatoires sont les suivantes : diabète sucré, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique-urémique, entéropathie inflammatoire chronique (exemple : maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) et drépanocytose.

· Le risque élevé d'accidents thrombo-emboliques du post-partum doit être envisagé (pour toute information, se reporter à la rubrique ”Grossesse et allaitement”).

· Une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des migraines (pouvant constituer un signe prédictif d'un événement vasculaire cérébral) peut imposer l'arrêt immédiat de l'utilisation de NUVARING.

· On signalera spécifiquement aux femmes utilisant des CHC de contacter leur médecin en cas de symptômes possibles de thrombose. En cas de thrombose suspectée ou confirmée, l'utilisation des CHC doit être interrompue. Un mode de contraception adéquat doit être initié en raison de la tératogénicité des traitements anti-coagulants (coumarines).

2. Tumeurs :

· Certaines études épidémiologiques rapportent que l'utilisation à long terme de contraceptifs oraux est un facteur de risque de développement du cancer du col de l'utérus chez les femmes contaminées par le papillomavirus humain (HPV).

Cependant il persiste une controverse sur l'importance de cette conclusion en raison de la présence de facteurs confondants (tels que les différences dans le nombre de partenaires sexuels, ou l'utilisation de méthodes contraceptives mécaniques). Aucune donnée épidémiologique sur le risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de NUVARING n'est disponible (voir rubrique ”Examen Médical/Consultation”).

· Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a rapporté qu'il existait un risque relatif légèrement plus élevé (RR = 1,24) de diagnostiquer un cancer du sein chez les femmes prenant régulièrement des COC. L'augmentation de ce risque disparaît progressivement dans les 10 ans qui suivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, l'augmentation des cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices récentes et régulières de COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Les cas de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices au long cours tendent à être à un stade moins avancé que ceux des patientes n'ayant jamais utilisé de COC.

L'augmentation du risque observé chez les utilisatrices de COC peut être liée à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques des COC ou à l'association des deux.

· Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et plus rarement encore, des tumeurs hépatiques malignes ont été rapportées chez des utilisatrices de COC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. En conséquence, en cas de douleur épigastrique aiguë, d'hépatomégalie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez des femmes utilisant NUVARING, une tumeur hépatique doit être recherchée.

3. Autres affections :

· Les femmes ayant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux peuvent présenter un risque plus élevé de pancréatite lors de l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

· Des cas d'augmentation modérée de la pression artérielle ont été observés chez de nombreuses patientes utilisant des contraceptifs hormonaux ; les augmentations ayant des conséquences cliniques sont cependant rares. L’existence d’une relation certaine de cause à effet entre l'utilisation d'un contraceptif hormonal et une hypertension artérielle clinique n'a pas été établie. Néanmoins, si une hypertension artérielle prolongée et cliniquement significative survient pendant l'utilisation de NUVARING, la prudence impose alors au médecin de suspendre l'utilisation de l'anneau et de traiter l'hypertension. Dans certains cas, l'utilisation de NUVARING peut être reprise si des valeurs normales de pression artérielle sont obtenues sous traitement antihypertenseur.

· Les affections suivantes sont apparues ou se sont aggravées en cas de grossesse ou d'utilisation de contraceptifs hormonaux, mais leur imputabilité n'est pas certaine : ictère et/ou prurit en relation avec une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome urémique et hémolytique, chorée de Sydenham, herpes gestationis, perte de l'audition liée à une otosclérose, angioedème (héréditaire).

· Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer l'arrêt de l'utilisation de NUVARING jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. La réapparition d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit lié à une cholestase après une première apparition au cours d'une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, impose l'arrêt de l'utilisation de l'anneau.

· Chez les diabétiques utilisant une contraception hormonale, il n'existe aucun élément imposant une modification du schéma thérapeutique même si les estrogènes et les progestatifs peuvent avoir un effet sur la sensibilité périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques doivent néanmoins être attentivement suivies pendant l'utilisation de NUVARING, notamment pendant les premiers mois d'utilisation.

· Une aggravation de la maladie de Crohn et des colites ulcéreuses a été associée à l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

· Un chloasma peut occasionnellement survenir, notamment chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant des prédispositions au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux ultraviolets pendant l'utilisation de NUVARING.

· Si une femme présente l'une des affections suivantes, il est possible qu'elle ne parvienne pas à placer correctement NUVARING ou qu'elle perde l'anneau : prolapsus du col utérin, cystocèle et/ou rectocèle, constipation sévère ou chronique.

· Très rarement, il a été rapporté que NUVARING pouvait être inséré par inadvertance dans l’urètre et arriver dans la vessie. Donc un mauvais positionnement doit être évoqué dans un diagnostic différentiel devant des symptômes de cystite.

· Chez les femmes utilisant NUVARING, des vaginites peuvent occasionnellement survenir. Il n'existe aucun élément indiquant que l'efficacité de NUVARING est affectée par le traitement de la vaginite ou que l'utilisation de NUVARING affecte le traitement de la vaginite (cf. Rubrique 4.5).

· Très rarement, il a été rapporté que l’anneau a pu adhérer à la paroi du vagin, nécessitant l’intervention d’un médecin pour le retrait.

Examen médical/Consultation :

Avant le début ou la reprise de l'utilisation de NUVARING, un interrogatoire médical complet (incluant les antécédents médicaux familiaux) doit être réalisé et une grossesse doit être exclue. La mesure de la pression artérielle et un examen clinique doivent être effectués, en fonction des contre-indications (rubrique 4.3) et des mises en garde (rubrique 4.4).

On conseillera à la femme de lire attentivement la notice et de suivre les conseils donnés. La fréquence et la nature des examens médicaux périodiques doivent être basées sur la pratique clinique habituelle et être adaptées en fonction de chaque femme.

Les femmes doivent être informées que NUVARING ne protège pas du VIH (SIDA) ni des autres maladies sexuellement transmissibles.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité de NUVARING peut être réduite en cas de mauvaise observance (rubrique 4.2) ou de traitement médicamenteux concomitant (rubrique 4.5).

Anomalie du contrôle du cycle :

Pendant l'utilisation de NUVARING, des saignements irréguliers (spottings ou métrorragies) peuvent survenir. Si des saignements irréguliers surviennent alors que les cycles antérieurs étaient réguliers et que NUVARING a été utilisé conformément aux instructions, des causes non-hormonales devront être recherchées et des mesures diagnostiques appropriées devront être prises pour exclure une affection maligne ou une grossesse.

Ces mesures peuvent inclure un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir pendant l'intervalle sans anneau. Si NUVARING a été utilisé conformément aux instructions décrites à la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Néanmoins, si NUVARING n'a pas été utilisé conformément à ces instructions avant la première absence de règles ou si les règles sont absentes 2 fois de suite, une grossesse doit être exclue avant de poursuivre l'utilisation de NUVARING.

Exposition masculine à l'éthinylestradiol et à l'étonogestrel :

L'importance et l’effet pharmacologique possible de l'exposition des partenaires sexuels masculins à l'éthinylestradiol et à l'étonogestrel par absorption par le pénis n'ont pas été étudiés.

Ruptures d'anneaux :

De très rares cas de rupture d'anneau ont été rapportés durant leur utilisation (cf. rubrique 4.5). Il est conseillé à la femme de retirer l'anneau rompu et de réinsérer un nouvel anneau dès que possible. Une méthode contraceptive mécanique complémentaire, comme le préservatif, doit être utilisée simultanément pendant les 7 jours suivants. L'éventualité d'une grossesse doit être évoquée et la femme doit contacter son médecin.

Expulsion :

Des expulsions de l’anneau ont été rapportées, par exemple quand l’anneau n’a pas été correctement mis en place, lors du retrait d’un tampon, pendant les rapports sexuels, ou en cas de constipation sévère ou chronique. Une expulsion prolongée de l’anneau peut entraîner un échec contraceptif ou des saignements irréguliers. En conséquence pour assurer l’efficacité de NUVARING, il faut conseiller à la femme de vérifier régulièrement la présence de NUVARING.

Si NUVARING est accidentellement expulsé et resté en dehors du vagin pendant moins de 3 heures, l’efficacité contraceptive n’est pas réduite. La femme doit rincer l’anneau à l’eau froide ou tiède (mais pas chaude) et le réinsérer dès que possible, au plus tard dans les 3 heures.

Si NUVARING est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures, ou en cas de doute sur la durée pendant laquelle l’anneau est resté en dehors du vagin, l’efficacité contraceptive peut être réduite. Dans ce cas, les instructions de la rubrique 4.2 « Que faire si l’anneau est temporairement resté en dehors du vagin » doivent être suivies.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions médicamenteuses

Des interactions entre les contraceptifs hormonaux et d'autres médicaments peuvent conduire à des saignements irréguliers et/ou à des échecs contraceptifs. Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Métabolisme hépatique : Des interactions peuvent se produire avec des inducteurs enzymatiques microsomiaux, entraînant une augmentation de la clairance des hormones sexuelles (tels que, phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine, rifampicine mais aussi, oxcarbazépine, topiramate, felbamate, ritonavir, griséofulvine, et produits contenant du millepertuis).

Les femmes traitées par l'un de ces produits doivent temporairement associer à NUVARING une méthode de contraception complémentaire non hormonale ou choisir une autre méthode de contraception. En cas de prise concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques microsomiaux, la méthode de contraception complémentaire non hormonale doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et pendant les 28 jours suivant son arrêt.

Si la prise de ces médicaments en association avec NUVARING dépasse les 3 semaines du cycle avec l'anneau, l'anneau suivant devra être inséré immédiatement sans respecter l'intervalle habituel sans anneau.

Des échecs de l'effet contraceptif ont aussi été observés avec les antibiotiques, tels que les pénicillines et les tétracyclines. Le mécanisme de cet effet n'a pas été élucidé. Dans une étude pharmacocinétique sur les interactions, l'administration orale d'amoxiciline (875 mg 2 fois par jour) ou de doxycycline (200 mg le premier jour, suivi de 100 mg par jour) pendant 10 jours concomitamment à l'utilisation de NUVARING n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol et de l'étonogestrel. Les femmes sous traitement antibiotique (à l'exception de l'amoxiciline et de la doxycycline) doivent utiliser une méthode contraceptive mécanique pendant le traitement et jusqu'à 7 jours après l'arrêt de celui-ci. Si l'administration concomitante de l'un de ces médicaments dépasse les 3 semaines du cycle avec anneau, l'anneau suivant devra être inséré immédiatement sans respecter l'intervalle habituel sans anneau.

D'après les données pharmacocinétiques, il est peu probable que les antimycosiques administrés par voie vaginale ainsi que les spermicides affectent l'efficacité contraceptive et la sécurité d'emploi de NUVARING. Pendant l’utilisation concomitante d’ovules antimycosiques, le risque de rupture d’anneau peut être légèrement plus élevé (cf. rubrique 4.4 « Ruptures d’anneaux »).

Les contraceptifs hormonaux peuvent interférer avec le métabolisme d’autres médicaments. En conséquence, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent augmenter (par ex. ciclosporine) ou diminuer (par ex. lamotrigine).

Les résumés des caractéristiques des autres produits utilisés de façon concomitante doivent être consultés pour identifier les interactions potentielles.

Analyses biologiques

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains paramètres biologiques dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, les taux sériques de protéines porteuses (par exemple la "corticosteroid binding globulin" et la "sex hormone binding globulin"), les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les valeurs normales.

Interactions avec les tampons

Les données pharmacocinétiques montrent que l'utilisation de tampons n'a aucun effet sur l'absorption systémique des hormones libérées par NUVARING. Dans de rares cas, NUVARING peut être expulsé lors du retrait du tampon (cf. "Que faire si l'anneau est temporairement resté en dehors du vagin").

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Grossesse et allaitement

Fertilité

NUVARING est indiqué pour prévenir les grossesses. Si la femme veut arrêter NUVARING pour débuter une grossesse, il lui est conseillé d’attendre d’avoir eu un cycle naturel avant d’essayer de concevoir car cela facilitera le calcul de la date de la naissance.

Grossesse

NUVARING n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient lors de l'utilisation de NUVARING, l'anneau devra être retiré. De larges études épidémiologiques n’ont pas montré d’augmentation du risque de malformation chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant la grossesse, ni d'effet tératogène chez les femmes ayant utilisé des COC par mégarde au début de la grossesse.

Une étude clinique chez un nombre restreint de femmes a montré que malgré l’administration intravaginale, les concentrations intra-utérines des stéroïdes contraceptifs chez les utilisatrices de NUVARING sont comparables aux concentrations observées chez les utilisatrices de COC (voir rubrique 5.2). L'expérience clinique des conséquences des grossesses exposées à NUVARING n'est pas connue.

Allaitement

Les estrogènes peuvent influencer la lactation en diminuant la quantité du lait maternel et en modifiant sa composition. Par conséquent, l'utilisation de NUVARING n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent passer dans le lait mais il n'existe aucun élément indiquant un effet néfaste sur la santé des nourrissons.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacodynamique de NUVARING, l'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est négligeable voire nul.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques avec NUVARING ont été les céphalées, les infections vaginales et les pertes vaginales, chaque effet ayant été rapporté par 5 à 6% des femmes.

Les évènements indésirables ayant été rapportés dans les essais cliniques avec NUVARING sont listés dans le tableau ci-dessous. Les termes MedDRA (version 9.1) les plus appropriés pour décrire un type d'effet indésirable ont été retenus. Les synonymes ou les symptômes apparentés ne sont pas listés, mais devront être aussi pris en compte.

¹ Les données sont issues de l’expérience post-marketing, il n’est pas possible de déterminer la fréquence de survenue de ces évènements.

² Données d’études de cohortes observationnelles : ≥ 1/10000 à < 1/1000 femmes par an.

Depuis sa commercialisation, dans de rares cas, les partenaires de femmes utilisant NUVARING ont rapporté des troubles au niveau du pénis.

Un certain nombre d'effets indésirables ont été rapportés chez les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux combinés, lesquels sont présentés plus en détail dans la rubrique 4.4. Ils comprennent : les accidents thromboemboliques veineux, les accidents thromboemboliques artériels, l'hypertension artérielle, les tumeurs hormono-dépendantes (tumeurs hépatiques, cancer du sein) et chloasma.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable grave n'a été observé suite à un surdosage avec les contraceptifs hormonaux. Les symptômes pouvant apparaître dans ce cas sont : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légers saignements vaginaux. Il n'existe aucun antidote ; le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments gynécologiques, contraceptifs intravaginaux, anneau vaginal contenant un progestatif et un estrogène, code ATC : G02BB01

Mécanisme d’action

NUVARING contient de l'étonogestrel et de l'éthinylestradiol. L'étonogestrel est un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone ; il se lie avec une grande affinité aux récepteurs de la progestérone au niveau des organes cibles. L'éthinylestradiol est un estrogène largement utilisé dans les contraceptifs. L'effet contraceptif de NUVARING repose sur divers mécanismes, le plus important étant l'inhibition de l'ovulation.

Sécurité et efficacité clinique

Des essais cliniques ont été réalisés à travers le monde (Etats-Unis, Europe, et Brésil) chez des femmes entre 18 et 40 ans. L’efficacité contraceptive semble au moins comparable à l’efficacité connue des contraceptifs oraux combinés. Le tableau suivant montre les indices de Pearl (nombre de grossesses pour 100 années-femme) retrouvés dans les études cliniques avec NUVARING.

1 Intention de traiter

2 Per protocol

Le risque de cancer de l'endomètre et des ovaires est diminué avec l'utilisation de COC fortement dosés (0,05 mg d'éthinylestradiol). Il reste à déterminer si ceci s'applique aussi à des contraceptifs faiblement dosés comme NUVARING.

Profil de saignements

Une vaste étude comparative avec un contraceptif oral contenant 150 µg de lévonorgestrel/30 µg d'éthinylestradiol (n=512 vs n=518) évaluant le profil des saignements vaginaux sur 13 cycles a montré une faible incidence des spottings ou des saignements irréguliers chez les utilisatrices de NUVARING (2,0 – 6,4 %). De plus, les hémorragies de privation sont survenues exclusivement pendant l'intervalle sans anneau chez la plupart des utilisatrices (58,8 – 72,8 %).

Effets sur la densité minérale osseuse

Les effets de NUVARING (n=76) sur la densité minérale osseuse (DMO) ont été étudiés chez la femme en comparaison à un dispositif intra-utérin non hormonal (DIU) (n=31) sur une période de 2 ans. Aucun effet indésirable sur la masse osseuse n'a été observé.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de NUVARING n’ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

ETONOGESTREL

Absorption

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'étonogestrel libéré par NUVARING est rapide. Des concentrations sériques maximales d'étonogestrel d'environ 1700 pg/ml sont atteintes environ une semaine après l'insertion. Les concentrations sériques présentent de légères fluctuations et diminuent lentement jusqu'à environ 1600 pg/ml après 1 semaine, 1500 pg/ml après 2 semaines et 1400 pg/ml après 3 semaines d’utilisation. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %, ce qui est supérieur à celle observée après administration par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d’étonogestrel ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant NUVARING ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables dans les 2 groupes.

Distribution

L'étonogestrel est lié à l'albumine sérique et à la "Sex Hormone Binding Globulin" (SHBG). Le volume de distribution apparent de l'étonogestrel est de 2,3 l/kg.

Biotransformation

L'étonogestrel est métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes. La clairance sérique apparente est d'environ 3,5 l/heure. Aucune interaction directe n'a été constatée avec l'éthinylestradiol administré de manière concomitante.

Elimination

Les concentrations sériques d'étonogestrel diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 29 heures. L'étonogestrel et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,7/1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 6 jours.

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'éthinylestradiol libéré par NUVARING est rapide. Des concentrations sériques maximales d'environ 35 pg/ml sont atteintes 3 jours après l'insertion et diminuent jusqu'à 19 pg/ml après 1 semaine, 18 pg/ml après 2 semaines et 18 pg/ml après 3 semaines d’utilisation. L’exposition systémique mensuelle à l’éthinylestradiol (AUC 0-¥) avec NUVARING est 10,9 ng.h/ml. La biodisponibilité absolue est d'environ 56 %, ce qui est comparable à l'administration de l'éthinylestradiol par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d’éthinylestradiol ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant NUVARING ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables dans les 2 groupes.

Distribution

L'éthinylestradiol est fortement lié à l'albumine sérique, mais de manière non spécifique. Le volume de distribution apparent est d'environ 15 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique mais il existe une grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et sous forme sulfo ou glucuronoconjugués. La clairance apparente est de 35 l/h environ.

Elimination

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une variation individuelle importante de la demi-vie, aboutissant à une médiane de demi-vie d'environ 34 heures. L'ethinylestradiol, sous forme inchangée n'est pas éliminé; les métabolites de l'éthinylestradiol sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,3/1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 1,5 jours.

Populations spécifiques

Population pédiatrique:

La pharmacocinétique de NUVARING n’a pas été étudiée chez les adolescentes menstruées en bonne santé de moins de 18 ans.

Effet d’une dysfonction rénale

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’une dysfonction rénale sur la pharmacocinétique de NUVARING

Effet d’une dysfonction hépatique

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’effet des maladies hépatiques sur la pharmacocinétique de NUVARING. Cependant, les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les femmes souffrant d’une dysfonction hépatique.

Groupes ethniques

Aucune étude formalisée n’a été réalisée pour étudier la pharmacocinétique de NUVARING dans les groupes ethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques avec l'éthinylestradiol et l'étonogestrel issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère d'éthylène d'acétate de vinyle (28 % d'acétate de vinyle), copolymère d'éthylène d'acétate de vinyle (9 % d'acétate de vinyle), stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

40 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant la délivrance à la patiente : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Au moment de la délivrance à la patiente : Le pharmacien inscrit la date de délivrance sur les articles de conditionnement. Le produit ne doit pas être inséré plus de 4 mois après la date de délivrance, mais dans tous les cas avant la date de péremption, la date la plus précoce devant être respectée.

Après la délivrance à la patiente : 4 mois. A conserver à une température en dessous de 30°C et dans le conditionnement primaire d'origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Système de diffusion vaginal (anneau vaginal) en sachet ; boîte de 1 ou 3. Le sachet est constitué d'un film d'aluminium comportant une couche interne de polyéthylène de faible densité et une couche externe de polyéthylène téréphtalate (PET). Il est étanche et peut être refermé. Le sachet est inclus dans la boîte avec la notice. Chaque boîte contient 1 ou 3 anneaux.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Voir rubrique 4.2 “Posologie et mode d'administration”. Le pharmacien doit préciser la date de délivrance sur les articles de conditionnement. Il est recommandé pour la présentation par 3 sachets d'indiquer cette date sur l'étui et sur chaque sachet. NUVARING ne doit pas être inséré plus de 4 mois après la date de délivrance mais dans tous les cas avant la date de péremption, la date la plus précoce devant être respectée. Après retrait, NUVARING devra être conservé dans le sachet refermable. NUVARING devra être jeté avec les déchets domestiques normaux de manière à éviter tout contact accidentel. NUVARING ne devra pas être jeté dans les toilettes. Les anneaux non utilisés (périmés) doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MSD FRANCE

34 avenue Léonard de Vinci

92400 Courbevoie

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 363 081 3 8 : anneau vaginal en sachet (Aluminium/PE/Polyester) ; boîte de 1.

· CIP 34009 363 083 6 7 : anneau vaginal en sachet (Aluminium/PE/Polyester) ; boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.