Résumé des Caractéristiques du Produit

Le traitement bêta-bloquant par voie intra-veineuse doit se faire chez les malades hospitalisés, sous contrôle de l'ECG, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. L'injection doit être interrompue devant l'apparition d'une chute tensionnelle (systolique < 90 mm Hg), d'une bradycardie (< 45 battements/minute), d'un bloc auriculo-ventriculaire (PR > 0,26 sec).

Dans le traitement de l'urgence hypertensive la dose sera adaptée de manière à ce que la baisse de pression artérielle ne dépasse pas 25% du niveau initial dans l'heure suivant l'institution du traitement injectable; en effet une chute trop abrupte de pression peut entraîner une ischémie myocardique, cérébrale ou rénale.

Les injections doivent être pratiquées sur le patient en position couchée. Afin de prévenir tout risque d'hypotension orthostatique, le patient ne sera autorisé à se remettre debout que 3 heures après l'administration du produit par voie I.V.

· En I.V. directe: une dose de charge de 1 mg/kg injectée lentement sur une minute donne, dans la plupart des cas, des résultats satisfaisants.

· Si cependant une amélioration cliniquement significative n'est pas observée dans un délai de 10 minutes, on peut répéter cette même dose en I.V. directe lente.
Cette deuxième injection est interrompue dès que les chiffres tensionnels recherchés sont atteints.

Dans un cas comme d'autre, cette dose de charge peut être suivie:

· soit d'un relais per os par la forme comprimé (200 mg ou 400 mg) renouvelé toutes les 6 heures. Une adaptation posologique se fait dans les jours suivants;

· soit d'une perfusion d'entretien à débit continu, cette dernière étant réservée aux formes les plus sévères.

A partir d'une solution de labétalol de 1 mg/ml (2 ampoules de 100 mg diluées dans 160 ml de sérum glucosé), se basant sur le fait que la durée d'action du Trandate se maintient pendant 8 à 12 heures, une dose d'entretien moyenne de 0,1 mg/kg/heure constitue une posologie d'entretien basale qui permet d'obtenir, dans la majorité des cas, une rapide normalisation tensionnelle. En cas de formes hypertensives particulièrement sévères, on peut être amené à doubler voire tripler cette posologie d'entretien. Le relais per os par la forme comprimé est possible dès qu'une bonne stabilité hémodynamique est acquise. L'administration du premier comprimé se fait une demi-heure avant l'arrêt de la perfusion.

Les comprimés sont ensuite renouvelés toutes les 6 heures. Une adaptation posologique se fait dans les jours suivants.

En anesthésie

· La dose à utiliser varie avec la technique anesthésique et le degré d'hypotension recherchée.
La posologie rapportée au poids peut varier de 0,25 à 2 mg/kg.

· En général, après l'induction de l'anesthésie et la récupération d'une stabilité tensionnelle, une première dose de 20 à 30 mg est injectée par voie I.V. Une ou plusieurs réinjections égales au 1/4 ou 1/3 de la dose initiale sont possibles lorsque l'hypotension obtenue n'est pas suffisante.

· L'effet hypotenseur et bradycardisant peut être inversé en fin d'intervention par l'injection intraveineuse d'atropine (0,5 à 1 mg).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:

· asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives,

· insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· choc cardiogénique,

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés,

· angor de Prinzmetal,

· maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· bradycardie (< 45 - 50 contractions par minute),

· phéochromocytome non traité,

· hypotension,

· hypersensibilité au labétalol,

· atteintes hépatiques aiguës ou chroniques,

· antécédent de réaction anaphylactique,

· association à la floctafénine et au sultopride (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec l'amiodarone (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux: l'arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

· De très rares cas d'insuffisance hépatiques chez des patients traités par le labétalol ont été rapportés. Ces cas étaient généralement réversibles et sont survenus lors de traitements de courte ou longue durée. Des tests biologiques appropriés doivent être effectués dès l'apparition de troubles hépatiques. Si les tests biologiques montrent une insuffisance hépatique ou si le patient présente un ictère, le traitement devra être arrêté et ne devra pas être repris.

· Hypertension au cours de la grossesse: en raison du risque de menace voire de mort fœtale, la baisse tensionnelle devra être progressive et toujours contrôlée.

· La poussée hypertensive qui accompagne souvent l'accident vasculaire cérébral n'est pas une indication au traitement antihypertenseur en urgence. La décision doit être prise en fonction de la présence de complications viscérales menaçant le pronostic vital à court terme.

· L'allaitement est déconseillé en cas de traitement par labétalol injectable (voir rubrique 4.6).

Précautions d'emploi

· Arrêt du traitement:le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit être diminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines, en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation de l'angor.

· Insuffisance cardiaque:une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance cardiaque ou une altération de la fonction systolique ventriculaire gauche. L'insuffisance cardiaque doit être contrôlée par un traitement adapté avant le début d'un traitement par labétalol.

· Insuffisance hépatique:Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance hépatique, car ces patients métabolisent le labétalol plus lentement que les patients sans insuffisance hépatique. Des doses plus faibles peuvent être nécessaires.

· Bradycardie:si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

· Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré:étant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

· Maladies vasculaires périphériques:le labétalol pouvant aggraver les symptômes des maladies vasculaires périphériques, il devra être administré avec prudence chez ces patients.

· Phéochromocytome:l'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.
Chez les patients présentant un phéochromocytome, TRANDATE peut être administré uniquement après qu'un blocage-alpha adéquat ait été atteint.

· Sujet âgé:chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite.

· De très rares cas d'insuffisance hépatique chez des patients traités par le labétalol ont été rapportés. Ces cas étaient généralement réversibles et sont survenus lors de traitements de courte ou de longue durée. Des tests biologiques appropriés doivent être effectués dès l'apparition d'un signe ou symptôme de troubles hépatiques. Si les tests biologiques montrent une insuffisance hépatique ou si le patient présente un ictère, le traitement devra être arrêté et ne devra pas être repris.
Chez les patients insuffisants hépatiques, le labétalol devra être administré avec prudence, en raison d'une métabolisation du labétalol plus lente que chez les patients normaux.

· Sujet diabétique:prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

· Psoriasis:des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquant, l'indication mérite d'être pesée.

· Réactions allergiques: chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.
La survenue du syndrome de l'iris flasque peropératoire (SIFP, une variante du syndrome des pupilles étroites) a été observée au cours d'interventions chirurgicales de la cataracte chez certains patients, sous ou préalablement traités par tamsulosine. Des cas isolés ont été reportés avec d'autres alpha-1 bloquants et la possibilité d'un effet de classe ne peut pas être exclue. Comme le SIFPS peut conduire à une augmentation des difficultés techniques au cours de l'opération de la cataracte, l'utilisation actuelle ou passée d'alpha-1 bloquants devra être signalée au chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention.

· Anesthésie générale:
Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêtabloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. II convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant. Si I'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.
Le labétalol peut potentialiser les effets hypotenseurs de I'halothane.
Dans certains cas, le traitement bêtabloquant ne peut être interrompu:

o chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à I'arrêt brutal des bêtabloquants;

o en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel a des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

· Thyrotoxicose:les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signes cardiovasculaires.
L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive), par addition des effets bradycardisants.

Associations déconseillées

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. (L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil).

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets). Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.

+ Antiarythmiques (propafénone et classe Ia: quinidine, hydroquinidine, disopyramide). Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance attentive clinique et électrocardiographique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Cimétidine (≥ 800 mg/j)

Augmentation des concentrations plasmatiques du labétalol par inhibition métabolisme hépatique avec majoration de l'activité et des effets indésirables, par exemple bradycardie importante.

Surveillance clinique accrue; si besoin adaptation de la posologie du labétalol pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Clonidine, guanfacine

En cas d'arrêt brutal du traitement par la clonidine, augmentation importante de la pression artérielle avec risque d'hémorragie cérébrale par effet sympathomimétique. Arrêter de façon progressive la clonidine.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: les palpitations et la tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine.

+ Lidocaïne

Décrit pour le propranolol, le métoprolol, le nadolol.

Augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne avec majoration possible effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution du métabolisme hépatique de la lidocaïne).

Adapter la posologie de la lidocaïne. Surveillance clinique, électrocardiographique et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant le traitement bêta-bloquant et après son arrêt.

+ Produits de contraste iodés

En cas de choc ou d'hypotension dus aux produits de contraste iodés, réduction par les bêta-bloquants des réactions cardiovasculaires de compensation;

Le traitement par le bêta-bloquant doit être arrêté chaque fois que cela est possible avant l'exploration radiologique. En cas de poursuite indispensable du traitement, le médecin doit disposer des moyens de réanimation adaptés.

+ Tacrine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique régulière.

Associations à prendre en compte

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Antagonistes du calcium (dihydropyridines type nifédipine)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Méfloquine

Risque de bradycardie (addition des effets bradycardisants).

Interactions avec les examens biologiques

Le labétalol interfère avec le dosage fluorimétrique des catécholamines urinaires en donnant des valeurs faussement élevées. Utiliser de préférence une méthode spécifique par Chromatographie Liquide Haute Performance.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une baisse de la capacité de tachycardie à la stimulation, une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie; mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage dans le lait lors de l'administration intraveineuse, l'allaitement est déconseillé en cas d'utilisation du labétalol par cette voie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Il n'y pas de documentation clinique récente concernant le labétalol pouvant être utilisée pour déterminer la fréquence des effets indésirables.

Les fréquences ont été définies comme suit:

· très fréquent: ≥ 1/10

· fréquent: ≥ 1/100, < 1/10

· peu fréquent: ≥1/1000, < 1/100

· rare: ≥ 1/10000, < 1/1000

· très rare: < 1/10000

Les effets indésirables indiqués par un ^«*» sont généralement transitoires et surviennent pendant les premières semaines de traitement.

Affections du système immunitaire:

· Fréquent: hypersensibilité.
Des réactions d'hypersensibilité incluant un rash cutané, un prurit, une dyspnée et très rarement une fièvre d'origine médicamenteuse ou œdème de Quincke ont été rapportés.

Affections du système nerveux:

· Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses, tremblements, fourmillement du cuir chevelu.

Affections cardiaques:

· Rare: bradycardie,

· Très rare: bloc auriculo-ventriculaire,
Le mode d'action des bêta-bloquants et la brièveté du traitement par voie IV imposent de surveiller tout particulièrement les paramètres cardiaques suivants: automatisme, conduction, fonction inotrope.

Affections vasculaires:

· Fréquent: hypotension orthostatique*,
Des symptômes cliniques d'hypotension orthostatique prononcés peuvent apparaître, en particulier si la posologie initiale est trop élevée et si la dose thérapeutique est instituée trop rapidement et, en anesthésie, si le patient est autorisé à reprendre la position debout dans les trois heures qui suivent l'intervention.

· Très rare: exacerbation des symptômes du syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

· Fréquent: congestion nasale*,

· Rare: bronchospasme.

Affections hépatobiliaires:

· Fréquent: augmentation des enzymes hépatiques,

· Très rares: hépatite, ictère hépato-cellulaire, ictère cholestatique, nécrose hépatique,
Les signes et symptômes des troubles hépato-biliaires sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

· Peu fréquent: crampes,

· Très rare: myopathie toxique (un cas décrit).

Affections du rein et des voies urinaires:

· Fréquents: troubles mictionnels,

· Très rare: rétention urinaire,

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Rare: hypoglycémie.

4.9. Surdosage

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration:

· d'atropine, 1 à 2 mg I.V.,

· de glucagon à la dose de 1 mg renouvelables,

· suivie, si nécessaire d'isoprénaline 25 µg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à 10 µg/Kg/min.

En cas de décompension cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par un bêta-bloquant:

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,

· hospitalisation en soins intensifs,

· Isoprénaline et dobutamine: les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

BETA-BLOQUANT / ALPHA-BLOQUANT

(C07AG01: système cardiovasculaire)

Le labétalol se caractérise par deux propriétés pharmacologiques:

· l'absence d'activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

· l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).

Le labétalol est inhibiteur compétitif des catécholamines au niveau des récepteurs bêta-adrénergiques en particulier du cœur, des vaisseaux et des bronches.

La composante bêta-bloquante du labétalol est non cardiosélective; à doses thérapeutiques, elle n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque et n'a pas d'effet dépresseur myocardique; enfin le labétalol exerce, à forte posologie, un effet stabilisant de membrane à l'origine de son activité anesthésique locale.

Le labétalol inhibe également les récepteurs alpha-adrénergiques en particulier des vaisseaux.

L'activité alpha-bloquante du labétalol est de nature post-synaptique; elle a pu être mesurée pharmacologiquement (inhibition des phénomènes provoqués par des agonistes, comparaison aux antagonistes de référence) et vérifiée en clinique par la baisse des résistances périphériques. Elle est d'autant plus importante que la posologie utilisée est élevée.

La double polarité du labétalol (bêta et alpha-bloqueur) explique que certains effets bêta-bloquants de cette molécule sont modifiés voire compensés par l'alpha-blocage en particulier lors des acrosyndromes bêta-bloquants induits.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le labétalol est excrété pour 60 % par le rein et pour 40 % par le foie, essentiellement sous forme glycuroconjuguée (95 %).

Après injection I.V. directe de labétalol, la courbe de concentration plasmatique montre le pic immédiat suivi d'une décroissance d'abord rapide, puis plus lente, suggérant une distribution selon un modèle à deux compartiments.

Lorsque le produit est injecté en perfusion, les concentrations plasmatiques pour une dose donnée sont plus élevées à la 60^ème qu'à la 30^ème minute; elles déclinent rapidement dès la fin de la perfusion.

Les concentrations plasmatiques du labétalol évoluent proportionnellement aux doses administrées.

Le labétalol est excrété pour 60 % par le rein et pour 40 % par le foie sous forme glycuro-conjuguée (95 %); après administration de 200 mg de labétalol marqué au tritium, on retrouve dans les urines 60 % de la radioactivité en 24 heures.

La chromatographie sur papier et en phase liquide montre que 1 à 4 % de la radioactivité ainsi excrétée sont dus au labétalol; le reste est formé de métabolites glycuro-conjugués.

Après administration d'une dose unique, la demie-vie d'élimination plasmatique est d'environ 4 heures.

La liaison du labétalol aux protéines plasmatiques est d'environ 50 %.

Chez la femme enceinte, le rapport des concentrations dans le sang du cordon et le sang maternel est de 30 à 50 %.

Le labétalol est excrété dans le lait et le rapport de la concentration dans le lait par rapport à la concentration plasmatique maternelle est de 20 à 40 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution d'acide chlorhydrique 1 N, solution d'hydroxyde de sodium 2 N, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Trandate injectable est incompatible avec le soluté pour perfusion de bicarbonate de sodium à 4,2 % m/v.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l'abri de la lumière.