Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 27/09/2013

CELIPROLOL MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céliprolol ......................................................................................................................................... 200 mg

Sous forme de chlorhydrate de céliprolol

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle

· Prophylaxie des crises d'angor d'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Chez l'adulte

Posologie initiale : 200 mg le matin de préférence, avant le petit déjeuner.

Cette posologie peut être augmentée à 400 mg, voire 600 mg, en fonction de la réponse thérapeutique.

En cas d'arrêt du traitement, la posologie doit être diminuée progressivement sur 1 ou 2 semaines.

En outre, il n'existe pas d'obstacle à l'association aux autres thérapeutiques antihypertensives, par exemple les diurétiques. Dans ce cas, une surveillance accrue de la pression artérielle en début de traitement est nécessaire.

· Chez l'enfant

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Poussée asthmatique et bronchopneumopathie chronique obstructive, dans leurs formes sévères.

· Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement.

· Choc cardiogénique.

· Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés.

· Angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en monothérapie).

· Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire).

· Bradycardie (< 45 - 50 battements par minute).

· Phéochromocytome non traité.

· Hypotension.

· Hypersensibilité au céliprolol ou à l'un des excipients.

· Antécédent de réaction anaphylactique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux : l'arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association aux antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil) et le fingolimod (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit être diminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines, en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation de l'angor.

Asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives

Du fait de ses propriétés bêta-1 bloquant sélectif et bêta-2 agoniste, le céliprolol peut être administré avec prudence chez le patient asthmatique en dehors des poussées et chez le patient bronchitique chronique bien équilibré.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque, contrôlé par le traitement et en cas de nécessité : le céliprolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte. L'apparition de signes d'insuffisance cardiaque doit conduire à une réévaluation du traitement.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Étant donné leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculoventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'un bêtabloquant bêta-1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineures et associées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs), les bêtabloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Le céliprolol, à la fois bêta-1 bloquant sélectif et agoniste bêta-2, diminue les résistances périphériques totales et peut donc être utilisé, avec une surveillance accrue, chez ce type de patients.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite.

Insuffisance rénale

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 ml/min, il peut être nécessaire d'adapter la posologie. En pratique, on surveillera le rythme cardiaque, de façon à diminuer les doses s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50-55 batt/min au repos).

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants, l'indication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés (voir rubrique 4.5) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêta-bloquant.

· Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures est considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.

· Dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu :

o Chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

o En cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.

· Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signes cardiovasculaires.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Bepridil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et risque majoré de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi que de défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Diltiazem

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Vérapamil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-mimétiques.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêtabloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antihypertenseurs centraux

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal de l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.

+ Antiarythmiques classe I (sauf lidocaïne)

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants, glinides

Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: palpitations et tachycardie.

Prévenir le patient et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance glycémique.

+ Lidocaïne IV

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêtabloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

Associations à prendre en compte

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dipyridamole IV

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Neuroleptiques

Effet vasodilatateur et majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire une hypoglycémie mais le plus souvent cette rémanence est sans conséquence clinique. Il peut, néanmoins, survenir par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9), en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, les bêta-bloquants, dans les conditions normales d'utilisation, peuvent être prescrits pendant la grossesse si besoin. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué. En conséquence, et par mesure de précaution, il convient d'éviter l'allaitement au cours du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris des rapports isolés ; fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables rapportés sont les suivants :

Troubles généraux :

Fréquence indéterminée : asthénie.

Affections gastro-intestinales :

Fréquence indéterminée : troubles digestifs : gastralgies, nausées, vomissements, diarrhées.

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : bradycardie, sévère le cas échéant ; ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'un bloc auriculo-ventriculaire existant ; palpitations ; arythmies ; insuffisance cardiaque ; chute tensionnelle.

Affections vasculaires :

Fréquence indéterminée : refroidissement des extrémités ; syndrome de Raynaud ; aggravation d'une claudication intermittente existante.

Affections du système nerveux :

Fréquence indéterminée : céphalées ; sensations vertigineuses ; tremblements ; paresthésies ; insomnies

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquence indéterminée : bronchospasme ; pneumopathie interstitielle.

Affections hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée : diverses manifestations cutanées y compris éruptions psoriasiformes.

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée : sécheresse oculaire.

Affections des organes de reproduction :

Fréquence indéterminée : impuissance.

Affections du système immunitaire :

Apparition possible d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration:

· d'atropine, 1 à 2 mg I.V.,

· de glucagon à la dose de 1 mg renouvelable,
suivie, si nécessaire d'isoprénaline 25 μg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à 10 μg/kg/min.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquants:

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine: les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

BETA-BLOQUANT/SELECTIF

Code ATC: C07AB08

Le céliprolol se caractérise par 4 propriétés pharmacologiques:

· activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

· une activité bêta-2 agoniste,

· une faible activité alpha-2 bloquante,

· l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).

Ces propriétés expliquent en partie l'effet vasodilatateur périphérique, l'absence de bronchoconstriction et la faible diminution de la fréquence cardiaque au repos.

Le céliprolol diminue les résistances périphériques totales et respecte le débit sanguin rénal.

Il ne modifie pas les taux sériques d'insuline et de glucose chez le diabétique ni les taux de cholestérol total; il tend à augmenter le rapport HDL/cholestérol total et à diminuer le taux des triglycérides.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité varie de manière non linéaire avec la dose ingérée, passant de 30% environ pour 100 mg à 50% pour 200 mg et 75% pour 400 mg. L'effet de premier passage hépatique est modéré. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 2 à 3 heures, quelle que soit la dose.

Métabolisme

Il n'y a pratiquement pas de dégradation du céliprolol au niveau hépatique.

Distribution

Le volume de distribution est de 4,5 l/kg.

Le céliprolol est hydrosoluble et ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, ce qui explique la rareté de ses effets centraux.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30%).

La demi-vie d'élimination plasmatique du céliprolol est comprise entre 4 à 6 heures mais l'activité pharmacologique couvre le nycthémère. Près de 95% du céliprolol sont ainsi éliminés dans les 24 premières heures et les concentrations résiduelles ne diffèrent entre une administration unique et des administrations répétées.

Elimination

Le céliprolol est excrété essentiellement sous forme inchangée (90%), 12 à 18% dans les urines, le reste dans les fécès.

Populations à risque

· Insuffisance rénale:
Les paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe, demi-vie) ne sont pas significativement augmentés quelle que soit l'atteinte de la fonction rénale.
Toutefois, l'excrétion urinaire est diminuée par rapport à celle observée chez le sujet sain. En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère, une surveillance clinique des patients est requise (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance hépatique:
Les paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe, demi-vie, concentrations résiduelles), ne sont pas modifiés chez le sujet cirrhotique. Le rôle du rein est accru dans l'élimination du produit en cas d'insuffisance hépatique.

· Sujet âgé:
Les paramètres pharmacocinétiques (C_max, aire sous la courbe, demi-vie, concentrations résiduelles) sont comparables doses pour doses (de 200 à 600 mg) à ceux mesurés chez le sujet sain.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, mannitol, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, OPADRY OY-LS - 28900 blanc (dioxyde de titane, lactose, hypromellose, macrogol 4000).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84 ou 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS