RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 11/10/2013
COSMEGEN 0,5 mg, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Dactinomycine .................................................................................................................................. 0,5 mg
Pour un flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable.
Poudre jaune à orange.
4.1. Indications thérapeutiques
· Néphroblastome ou tumeur de Wilms.
· Rhabdomyosarcome.
· Carcinome des testicules.
· Sarcome d'Ewing.
· Tumeur trophoblastique gestationnelle.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les posologies recommandées ci-dessous sont réservées à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 mois.
Chez l'enfant de moins de 6 mois, des adaptations de posologie sont nécessaires.
La posologie de COSMEGEN dépend de la tolérance du malade, de l'étendue et de la localisation de la tumeur, et de l'utilisation éventuelle d'autres traitements. Il pourrait être nécessaire de réduire les doses habituelles recommandées ci-dessous lorsqu'une chimiothérapie ou une radiothérapie est utilisée simultanément ou a été utilisée précédemment.
Adultes:
La posologie de COSMEGEN est calculée en microgrammes (mcg). La posologie ne doit pas dépasser 15 mcg/kg/jour ou 400-600 mcg /m2 de surface corporelle, en injection intraveineuse quotidienne pendant cinq jours. La dose habituelle est de 500 mcg (0,5 mg) par jour, par voie intraveineuse pendant une période maximale de cinq jours. Chez les malades obèses et les malades œdémateux, le calcul de la posologie doit se faire sur la base de la surface corporelle.
Tumeur de Wilms, rhabdomyosarcome et sarcome d'Ewing
Des schémas thérapeutiques utilisant 15 mcg/kg/jour par voie intraveineuse pendant cinq jours, administrés dans différentes associations et programmes thérapeutiques avec d'autres agents chimiothérapeutiques, ont été utilisés dans le traitement de la tumeur de Wilms, du rhabdomyosarcome et du sarcome d'Ewing.
Cancer du testicule
· 1 000 mcg/m2 par voie intraveineuse le premier jour, en association au cyclosphosphamide, à la bléomycine, à la vinblastine et au cisplatine.
Tumeur trophoblastique gestationnelle
· 12 mcg/kg par voie intraveineuse par jour pendant cinq jours en monothérapie.
· 500 mcg par voie intraveineuse le premier et le deuxième jour, en association à l'étoposide, au méthotrexate, à l'acide folinique, à la vincristine, au cyclophosphamide et au cisplatine.
Enfants:
La dose journalière est de 15 mcg (0,015 mg) par kg de poids corporel par voie intraveineuse pendant cinq jours. Un autre schéma posologique consiste en l'administration d'une dose totale de 2500 mcg/m2 de surface corporelle, toujours par voie intraveineuse pendant une période d'une semaine. Un schéma posologique alternatif consiste en l'administration intraveineuse, sur un jour, de 1500 mcg/m2 sans dépasser 2 mg. Cette administration sera répétée en fonction du contexte et du schéma thérapeutique.
Une seconde cure peut être prescrite chez l'adulte et chez l'enfant, après 1 intervalle de trois semaines au moins, si tous les signes de toxicité ont disparu.
Le dosage et l'administration doivent être faits sous le contrôle direct de médecins familiarisés aux pratiques oncologiques.
Mode d'administration
Ne pas administrer par voie orale.
Il faut mettre en solution COSMEGEN en ajoutant 1,1 ml d'eau stérile pour préparation injectable (sans conservateur) en prenant les précautions d'asepsie habituelles. La solution de dactinomycine contiendra approximativement 500 mcg (0,5 mg par ml).
COSMEGEN, une fois reconstituée, est une solution claire, de coloration dorée.
Une fois reconstituée, la solution de COSMEGEN peut être ajoutée à des perfusions de glucose à 5 % ou à des perfusions de chlorure de sodium, soit directement, soit dans le tube d'une perfusion déjà en cours.
Toute quantité inutilisée doit être jetée.
L'utilisation de solution contenant des conservateurs (alcool benzylique ou parabens) pour reconstituer COSMEGEN injectable, aboutit à la formation d'un précipité.
Il a été observé que la dactinomycine des solutions intraveineuses est captée partiellement par la membrane en cellulose utilisée dans certains types de filtres.
Si le médicament est injecté directement dans la veine sans perfusion, la technique de la "double aiguille" doit être utilisée. Préparer et retirer la dose nécessaire du flacon avec une aiguille stérile. Utiliser la seconde aiguille stérile pour une injection directe dans la veine.
MODALITES DE MANIPULATION
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 Mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
COSMEGEN ne doit pas être administré pendant ou peu après une infection telle que la varicelle ou le zona, en raison du risque de maladie généralisée sévère, potentiellement létale.
Ce médicament est contre-indiqué en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
COSMEGEN ne doit être administré que sous surveillance d'un médecin expérimenté à l'emploi de la chimiothérapie anticancéreuse et nécessite une surveillance quotidienne afin de détecter les effets secondaires.
Compte tenu des propriétés toxiques de la dactinomycine (par exemple, corrosion, carcinogénicité, mutagénicité, tératogénicité), il est nécessaire de prendre connaissance des précautions particulières à respecter avant la manipulation et de les suivre de manière stricte.
COSMEGEN est hautement toxique et, la poudre et la solution doivent être manipulées et administrées avec soin.
L'inhalation de poussières ou de vapeurs et le contact de la peau ou des muqueuses, particulièrement celui de l'œil, doivent être évités.
En cas de contact accidentel oculaire, il est nécessaire de laver immédiatement et abondamment l'œil pendant au moins 15 minutes avec de l'eau, une solution saline normale ou une solution de lavement ophtalmique équilibrée en sels, et de consulter un ophtalmologiste aussi rapidement que possible.
En cas de contact accidentel avec la peau, la partie atteinte doit être lavée immédiatement avec des quantités abondantes d'eau pendant au moins 15 minutes, tout en retirant les vêtements et les chaussures contaminés. Il est nécessaire de demander un avis médical immédiatement.
COSMEGEN étant extrêmement corrosif pour les tissus mous, il doit être administré par voie intraveineuse. Si, au cours d'une injection intraveineuse, une extravasation survient, des lésions sévères des tissus mous vont en résulter.
En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement (voir rubrique 6.6).
Il est extrêmement important de surveiller quotidiennement le patient pour observer les effets secondaires toxiques notamment lors d'une chimiothérapie en association.
En cas d'apparition d'une stomatite, d'une diarrhée ou d'une hypoplasie médullaire sévère durant le traitement, les médicaments doivent être arrêtés jusqu'au complet rétablissement du malade.
Ce médicament est déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués ainsi que la phénytoïne (voir rubrique 4.5).
COSMEGEN est déconseillé en cas de grossesse et d'allaitement (voir rubrique 4.6).
Cosmegen et la radiothérapie
Une incidence accrue de la toxicité gastro-intestinale et médullaire a été rapportée lors des traitements associant COSMEGEN à une radiothérapie. L'érythème provenant d'une radiothérapie précédente peut être réactivé par COSMEGEN seul, même si l'irradiation a eu lieu plusieurs mois auparavant et spécialement quand l'intervalle entre les deux traitements est court. Cette réactivation de la toxicité radiothérapique présente un problème particulier quand la radiothérapie concerne l'aire hépatique, l'aire pulmonaire ou les muqueuses gastro-intestinales. Quand l'irradiation est dirigée vers le rhino-pharynx, l'association peut produire une inflammation sévère de la muqueuse oropharyngée.
Des réactions sévères peuvent survenir en cas d'emploi de fortes doses de COSMEGEN et de radiothérapie ou si le patient est particulièrement sensible à cette association thérapeutique.
L'association de diverses formes de traitement justifie la nécessité d'une surveillance à long terme des patients survivants.
Examens biologiques
La numération des plaquettes et des leucocytes devra être effectuée fréquemment pour déceler une hypoplasie médullaire sévère. Si le taux décroît d'une façon importante, le médicament sera interrompu pour permettre une guérison de la moelle osseuse. Ceci exige souvent trois semaines.
Il est conseillé de faire des contrôles fréquents des fonctions rénale, hépatique et médullaire.
Utilisation chez le sujet âgé
Les résultats d'une méta-analyse ont montré un risque accru de survenue d'hypoplasie médullaire chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques:
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
+ Vaccin contre la fièvre jaune:
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne, fosphénytoïne.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine (et par extrapolation, tacrolimus)
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse, quel que soit le terme. En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de cette molécule.
En l'absence de données de passage de COSMEGEN dans le lait maternel et compte tenu du risque potentiel d'effets secondaires graves chez le nourrisson, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il y a des effets indésirables associés à ce médicament qui peuvent altérer chez certains patients l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
Les effets toxiques, à l'exception des nausées et vomissements, ne sont habituellement apparents que deux à quatre jours après l'arrêt d'une cure thérapeutique et peuvent atteindre leur intensité maximale qu'après une à deux semaines. Des décès ont été rapportés.
Cependant, les effets indésirables sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.
Ces effets sont les suivants:
Général:
Malaise, fatigue, léthargie, fièvre, infection.
Pulmonaires:
Pneumonie, fibrose pulmonaire.
Oraux:
Chéilite, dysphagie, œsophagite, stomatite ulcéreuse, pharyngite
Gastro-intestinaux:
Anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, ulcération gastro-intestinale, rectite.
Les nausées et vomissements qui surviennent durant les premières heures de la prise du médicament peuvent être soulagés par l'administration d'antiémétiques.
Manifestations hépatiques toxiques comprenant ascite, hépatomégalie, hépatite et anomalies biologiques de la fonction hépatique.
Une maladie veino-occlusive hépatique a été rapportée chez des patients recevant COSMEGEN dans le cadre d'une polychimiothérapie.
Hématologiques:
Anémie, aplasie médullaire, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, pancytopénie (voir rubrique 4.4).
Dermatologiques:
Alopécie, éruptions cutanées, acné, poussées d'érythème ou augmentation de la pigmentation de la peau précédemment irradiée.
Tissus mous:
La dactinomycine est extrêmement corrosive. Si une extravasation se produit au cours d'une injection intraveineuse, une lésion sévère des tissus mous peut survenir. Dans au moins un cas, ceci a abouti à une contracture du bras (voir rubriques 4.4 et 6.6).
Musculo-squelettiques:
Myalgie, retard de croissance.
Analyses biologiques:
Hypocalcémie.
Peu de données sont disponibles chez l'homme. Les symptômes d'un surdosage ont inclus nausées, vomissements, diarrhée, stomatite, ulcération gastro-intestinale, insuffisance médullaire sévère, insuffisance rénale aiguë et décès.
Il n'y a pas d'information spécifique sur le traitement lors d'un surdosage avec COSMEGEN.
Le traitement est symptomatique et de support. Il est conseillé de surveiller de façon rapprochée l'intégralité cutanée et muqueuse ainsi que les fonctions rénale, hépatique, hématopoïétique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES
Code ATC: L01DA01
COSMEGEN (dactinomycine) fait partie des actinomycines, groupe d'antibiotiques produits par diverses espèces de Streptomyces. La dactinomycine est le principal composant du mélange des actinomycines produites par Streptomyces parvullus.
Les propriétés toxiques des actinomycines en relation avec leur activité antibactérienne, sont telles qu'elles excluent leur utilisation comme antibiotiques dans le traitement des maladies infectieuses. Cependant, elles ont un effet antinéoplasique, qui a été démontré dans les études expérimentales chez des animaux ayant divers types de greffes tumorales. Cette action cytotoxique est à la base de leur utilisation dans le traitement palliatif de certains types de cancer.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration de dose unique ou multiple par voie IV, la dactinomycine est distribuée rapidement et liée largement aux tissus de l'organisme. Les résultats d'une étude chez des patients ayant un mélanome malin et recevant la dactinomycine 3H indique qu'elle est très faiblement métabolisée, qu'elle est concentrée dans des cellules nucléées et ne traverse pas de façon importante la barrière hémato-encéphalique (<10%). Les concentrations plasmatiques de la dactinomycine 3H diminuent rapidement dans les 2 heures et ensuite déclinent lentement avec une demi-vie d'environ 36 h. Environ 30% de la dose est excrétée dans les urines et les fécès en 1 semaine.
5.3. Données de sécurité préclinique
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20,5 mg de poudre en flacon (verre brun de type I) de 3 ml.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Conduite à tenir en cas d'extravasation
Lors de l'administration intraveineuse de COSMEGEN, une extravasation peut survenir avec ou sans sensation concomitante de brûlure ou de picotements, même si le sang revient correctement en aspirant par l'aiguille de perfusion. Si un signe ou un symptôme d'extravasation survient, l'injection ou la perfusion doit être immédiatement interrompue, et renouvelée dans une autre veine. Si une extravasation est suspectée, l'application intermittente de glace sur le site pendant 15 minutes quatre fois par jour pendant 3 jours peut être utile. Les bénéfices de l'administration locale de médicaments n'ont pas été clairement établis.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LUNDBECK PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITED
1 Setanta Place
Dublin 2
IRELAND
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 564 342-9: 20,5 mg de poudre en flacon (verre brun).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.