Résumé des Caractéristiques du Produit

L-asparaginase ........................................................................................................................... 10 000 U.I.

Eau pour préparation injectable............................................................................................................ 2,5 ml

Voie IV (par l'intermédiaire d'une perfusion de solution isotonique glucosée ou de solution isotonique de chlorure de sodium) ou voie IM:

500 à 1000 UI par kg et par jour chez l'enfant ou chez l'adulte 7500 à 10 000 UI/m²/j :

· Hypersensibilité connue au produit ou à un de ses composants. De même, une réaction d'hypersensibilité en cours de traitement contre-indique la poursuite de celui-ci.

· Chez le diabétique insulinodépendant: ce traitement peut aggraver le diabète.

· Lors des réinductions, pratiquer 24 à 48 heures de corticothérapie préventive pour empêcher l'apparition de manifestations allergiques.

· Des tests de coagulation doivent être effectués avant le traitement et répétés pendant le traitement avant chaque injection de Kidrolase (au minimum TCA, TCK, dosage du fibrinogène, dosage de l'anti-thrombine 3 (AT 3)).

Un traitement substitutif doit être effectué si le fibrinogène est inférieur à 1 g/litre ou si l'AT 3 est inférieure à 60%. S'il n'est pas possible de remonter le taux de fibrinogène ou le taux d'AT 3, il est préférable d'interrompre temporairement le traitement et de ne le reprendre qu'après le retour à la normale des paramètres biologiques.

· Des contrôles hépatiques réguliers seront effectués pendant toute la durée du traitement ainsi que des contrôles de la formule sanguine.

· Une surveillance de la glycémie et de l'amylasémie aura lieu pendant tout le traitement. Une élévation de l'amylasémie en cours de traitement contre- indique sa poursuite.

· La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure de la toxicité de KIDROLASE sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

KIDROLASE n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception

L’excrétion de KIDROLASE dans le lait maternel est incertaine. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par KIDROLASE.

Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100 - < 1/10) ; Peu fréquent (≥1/1 000 - < 1/100); Rare (≥1/10 000 - < 1/1 000) ; Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée.

Troubles du système sanguins et lymphatiques
Très fréquent	Troubles de la coagulation à type d'allongement du TP et du temps de thromboplastine avec une hypofibrinogénémie, une diminution de l'antithrombine III, du plasminogène et des autres facteurs (VII, IX, X et VIII); ces troubles peuvent être à l'origine de complications hémorragiques et thrombotiques
Fréquence indéterminée	Neutropénie
Troubles du système immunitaire
Très fréquent	Hypersensibilité, urticaire, œdème laryngé, bronchospasme, hypotension
Fréquence indéterminée	Choc anaphylactique
Troubles endocriniens
Fréquent	Diminution du taux d’insuline sérique avec hyperglycémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Hypertriglycéridémie
Fréquence indéterminée	Hypercholestérolémie Hyperammoniémie Hypoalbuminémie
Troubles de système nerveux
Fréquence indéterminée	Signes cliniques d’encéphalopathie métabolique tels que des troubles de la conscience avec confusion, stupeur, épisodes de convulsions, crises d’épilepsie ou coma
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent	Nausées et vomissements
Fréquent	Pancréatite
Fréquence indéterminée	Pancréatite fatale
Troubles hépatobiliaires
Fréquent	Augmentation des transaminases
Fréquence indéterminée	Atteintes hépatiques cholestatiques ou cytolytiques avec ou sans stéatose
Troubles de système de reproduction et troubles hormonaux
Fréquence indéterminée	Aménorrhée, azoospermie
Troubles généraux et conditions du site d’administration
Fréquence indéterminée	Douleur au site d’injection

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec E. coli asparaginase. Dans le cadre d’un surdosage le patient devra être impérativement mis sous surveillance médicale. Il n’y a pas d’antidote connu pour les surdosages en asparaginase. Aucune donnée n’est disponible sur l’élimination (péritonéale ou par hémodialyse) du produit

La L-asparaginase est une enzyme de nature protéique extraite de cultures d'Escherichia coli; elle détruit par hydrolyse l'asparagine.

Cet acide aminé représente un constituant de base de la substance protéique cellulaire; les cellules leucémiques ne pouvant effectuer elles-mêmes la synthèse de cet acide aminé doivent utiliser l'asparagine extracellulaire. Celle-ci étant hydrolysée par la L-asparaginase, cette carence entraîne une destruction des cellules incapables de faire la synthèse endogène de l'asparagine.

Du fait de ce mode d'action particulier, il n'y a pas de résistance croisée avec les autres cytostatiques

L'asparaginase diffuse peu dans les tissus; sa demi-vie est biphasique et varie de 8 à 30 heures selon les sujets; 24 heures après injection IV de 1 000 UI/kg, le taux plasmatique est de 8 à 20 UI/ml; après injection IM, le taux plasmatique observé est de 50% inférieur.

Les effets suivants ont été observés chez les animaux, après injection intraveineuse conduisant à des taux d’exposition semblables à ceux observés en clinique : hépatotoxicité réversible, résorption et anomalies fœtales importantes chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande, retard de la croissance et du développement ; mais aussi de malformations des embryons de rats traités in vitro.

Après reconstitution, ce médicament doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physique et chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Flacon en verre incolore de type II de 7 ml fermé par un bouchon en caoutchouc halogénobutyle.

Ce médicament doit être manipulé et préparé avec précaution. L'emploi de gants, de lunette de protection et d'un masque est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer soigneusement et immédiatement le produit à l'eau et au savon.

En cas de contact avec une muqueuse avec la solution à diluer ou à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 311 810-4 ou 34009 311 810 4 0 : flacon de 7 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable + ampoule de 3 ml (verre incolore) de solvant ; boîte de 1.

· 552 520-4 ou 34009 552 520 4 7 : flacon de 7 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable ; boîte de 10.