RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/10/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KIDROLASE 10 000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Composition de la poudre

L-asparaginase ........................................................................................................................... 10 000 U.I.

Pour un flacon.

Composition du solvant

Eau pour préparation injectable............................................................................................................ 2,5 ml

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Leucémies aiguës lymphoblastiques.

· Méningites leucémiques.

· Lymphomes non hodgkiniens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie IV (par l'intermédiaire d'une perfusion de solution isotonique glucosée ou de solution isotonique de chlorure de sodium) ou voie IM:

500 à 1000 UI par kg et par jour chez l'enfant ou chez l'adulte 7500 à 10 000 UI/m2/j :

· traitement d'attaque : tous les jours pendant 6 à 21 jours;

· traitement d'entretien : 1 ou 2 fois par semaine;

· cure de réinduction : tous les jours pendant 5 à 15 jours.

Voie intrarachidienne :

50 à 100 UI par kg et par injection.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au produit ou à un de ses composants. De même, une réaction d'hypersensibilité en cours de traitement contre-indique la poursuite de celui-ci.

· Insuffisance hépatique, pancréatite.

· Vaccin contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Chez le diabétique insulinodépendant: ce traitement peut aggraver le diabète.

· Lors des réinductions, pratiquer 24 à 48 heures de corticothérapie préventive pour empêcher l'apparition de manifestations allergiques.

· Des tests de coagulation doivent être effectués avant le traitement et répétés pendant le traitement avant chaque injection de Kidrolase (au minimum TCA, TCK, dosage du fibrinogène, dosage de l'anti-thrombine 3 (AT 3)).

Un traitement substitutif doit être effectué si le fibrinogène est inférieur à 1 g/litre ou si l'AT 3 est inférieure à 60%. S'il n'est pas possible de remonter le taux de fibrinogène ou le taux d'AT 3, il est préférable d'interrompre temporairement le traitement et de ne le reprendre qu'après le retour à la normale des paramètres biologiques.

· Des contrôles hépatiques réguliers seront effectués pendant toute la durée du traitement ainsi que des contrôles de la formule sanguine.

· Une surveillance de la glycémie et de l'amylasémie aura lieu pendant tout le traitement. Une élévation de l'amylasémie en cours de traitement contre- indique sa poursuite.

· La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques:

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure de la toxicité de KIDROLASE sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

KIDROLASE n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception

Allaitement

L’excrétion de KIDROLASE dans le lait maternel est incertaine. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par KIDROLASE.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences ci-dessous sont définies en utilisant la conversion suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100 - < 1/10) ; Peu fréquent (≥1/1 000 - < 1/100); Rare (≥1/10 000 - < 1/1 000) ; Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée.

Troubles du système sanguins et lymphatiques

Très fréquent

Troubles de la coagulation à type d'allongement du TP et du temps de thromboplastine avec une hypofibrinogénémie, une diminution de l'antithrombine III, du plasminogène et des autres facteurs (VII, IX, X et VIII); ces troubles peuvent être à l'origine de complications hémorragiques et thrombotiques

Fréquence indéterminée

Neutropénie

Troubles du système immunitaire

Très fréquent

Hypersensibilité, urticaire, œdème laryngé, bronchospasme, hypotension

Fréquence indéterminée

Choc anaphylactique

Troubles endocriniens

Fréquent

Diminution du taux d’insuline sérique avec hyperglycémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hypertriglycéridémie

Fréquence indéterminée

Hypercholestérolémie

Hyperammoniémie

Hypoalbuminémie

Troubles de système nerveux

Fréquence indéterminée

Signes cliniques d’encéphalopathie métabolique tels que des troubles de la conscience avec confusion, stupeur, épisodes de convulsions, crises d’épilepsie ou coma

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent

Nausées et vomissements

Fréquent

Pancréatite

Fréquence indéterminée

Pancréatite fatale

Troubles hépatobiliaires

Fréquent

Augmentation des transaminases

Fréquence indéterminée

Atteintes hépatiques cholestatiques ou cytolytiques avec ou sans stéatose

Troubles de système de reproduction et troubles hormonaux

Fréquence indéterminée

Aménorrhée, azoospermie

Troubles généraux et conditions du site d’administration

Fréquence indéterminée

Douleur au site d’injection

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec E. coli asparaginase. Dans le cadre d’un surdosage le patient devra être impérativement mis sous surveillance médicale. Il n’y a pas d’antidote connu pour les surdosages en asparaginase. Aucune donnée n’est disponible sur l’élimination (péritonéale ou par hémodialyse) du produit

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

AUTRE ANTINEOPLASIQUE

Code ATC : L01XX02

La L-asparaginase est une enzyme de nature protéique extraite de cultures d'Escherichia coli; elle détruit par hydrolyse l'asparagine.

Cet acide aminé représente un constituant de base de la substance protéique cellulaire; les cellules leucémiques ne pouvant effectuer elles-mêmes la synthèse de cet acide aminé doivent utiliser l'asparagine extracellulaire. Celle-ci étant hydrolysée par la L-asparaginase, cette carence entraîne une destruction des cellules incapables de faire la synthèse endogène de l'asparagine.

Du fait de ce mode d'action particulier, il n'y a pas de résistance croisée avec les autres cytostatiques

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'asparaginase diffuse peu dans les tissus; sa demi-vie est biphasique et varie de 8 à 30 heures selon les sujets; 24 heures après injection IV de 1 000 UI/kg, le taux plasmatique est de 8 à 20 UI/ml; après injection IM, le taux plasmatique observé est de 50% inférieur.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets suivants ont été observés chez les animaux, après injection intraveineuse conduisant à des taux d’exposition semblables à ceux observés en clinique : hépatotoxicité réversible, résorption et anomalies fœtales importantes chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande, retard de la croissance et du développement ; mais aussi de malformations des embryons de rats traités in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 2 ans.

Après reconstitution : voir rubrique 6.4.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Après reconstitution, ce médicament doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physique et chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre :

Flacon en verre incolore de type II de 7 ml fermé par un bouchon en caoutchouc halogénobutyle.

Solvant :

Ampoule en verre incolore de type I de 3 ml

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ce médicament doit être manipulé et préparé avec précaution. L'emploi de gants, de lunette de protection et d'un masque est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer soigneusement et immédiatement le produit à l'eau et au savon.

En cas de contact avec une muqueuse avec la solution à diluer ou à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Ne pas mélanger avec d'autres médicaments.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EUSA PHARMA

3, allee des sequoias

69760 limonest

france

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 311 810-4 ou 34009 311 810 4 0 : flacon de 7 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable + ampoule de 3 ml (verre incolore) de solvant ; boîte de 1.

· 552 520-4 ou 34009 552 520 4 7 : flacon de 7 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.