RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/10/2013
AMISULPRIDE NRIM 100 mg/ml, solution buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amisulpride ..................................................................................................................................... 100 mg
Pour 1 ml.
Excipients: parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution buvable jaune pâle avec une odeur de caramel.
4.1. Indications thérapeutiques
L'amisulpride est indiqué dans les troubles schizophréniques aigus et chroniques:
· Symptômes positifs: délire, hallucinations, troubles de la pensée, animosité, suspicion.
· Et/ou symptômes négatifs: perte d'initiative, repli émotionnel et social.
Ceci inclue les patients chez qui les symptômes négatifs sont prédominants
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale
Mode d'administration
Les graduations de la pipette mesurent les milligrammes de substance active. Après avoir introduit la seringue dans le flacon, tirer sur le piston jusqu'à la graduation correspondant au nombre de milligrammes devant être administrés. La solution orale doit être absorbée avec une boisson liquide ne contenant pas d'alcool.
Posologie recommandée
Symptômes positifs
Dans les épisodes psychotiques aigus la posologie recommandée est de 400 mg à 800 mg/jour.
Dans certains cas, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 1200 mg/jour. Des doses supérieures à 1200 mg/jour n'ont pas été évaluées au plan de la tolérance et ne doivent pas être utilisées.
Lorsque la posologie est supérieure à 300 mg/jour, l'administration se fera en plusieurs prises.
Une titration n'est pas nécessaire lors de l'initiation du traitement. Chez les patients présentant des épisodes mixtes avec symptômes positifs et négatifs, les doses devront être ajustées afin de controler les symptômes positifs, soit 400 mg à 800 mg/jour.
Par la suite, la posologie sera adaptée individuellement afin d'obtenir la dose minimale efficace.
Episodes négatifs prédominants
La posologie recommandée est de 50 à 300 mg/jour. Les posologies seront adaptées individuellement.
L'amisulpride peut être administré en une prise orale par jour jusqu'à 300 mg/jour.
Posologie recommandée chez certains patients
Insuffisance rénale
La dose devra être réduite de moitié chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et au tiers chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min.
En l'absence de données chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 10 ml/min), l'amisulpride n'est pas recommandé dans cette population.
Insuffisance hépatique
L'amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Enfants et adolescents
AMISULPRIDE NRIM est contre indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 15 ans (voir rubrique 4.3).
L'efficacité et la tolérance de l'amisulpride chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation de l'amisulpride chez les adolescents schizophrènes. En conséquence, AMISULPRIDE NRIM ne devra pas être utilisé chez l'adolescent de 15 à 18 ans jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles. En cas de nécessité absolue chez l'adolescent, le traitement sera initié et suivi par un praticien ayant une expérience confirmée dans le traitement de la schizophrénie chez l'adolescent.
Patients de plus de 65 ans
Le traitement par l'amisulpride n'est pas recommandé dans cette population en l'absence de données cliniques suffisantes. En cas de nécessité absolue chez la personne âgée, une précaution particulière est requise en raison du risque d'hypotension ou de sédation.
Durée du traitement
Les essais cliniques contrôlés disponibles couvrent une période d'un an. La durée du traitement devra être déterminée par le praticien.
Ce médicament ne DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants:
· hypersensibilité à l'amisulpride ou à tout autre constituant du produit,
· tumeur prolactino-dépendante connue ou suspectée par exemple adénome hypophysaire à prolactine et cancer du sein,
· phéochromocytome,
· enfants et adolescents de moins de 15 ans,
· allaitement (voir rubrique 4.6),
· en association avec la lévodopa (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Syndrome malin des neuroleptiques
Une hyperthermie, une rigidité musculaire, des troubles neurovégétatifs, une altération de la conscience et une augmentation des CPK peuvent survenir. En cas d'hyperthermie, en particulier avec des doses journalières élevées, tout traitement antipsychotique y compris l'amisulpride doit être interrompu.
Hyperglycémie
Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, incluant l'amisulpride; en conséquence les patients avec un diagnostic établi de diabète ou ayant des facteurs de risque de diabète, et qui débutent un traitement par amisulpride, doivent faire l'objet d'une surveillance glycémique appropriée.
L'amisulpride est éliminé par voie rénale. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, la dose devra être diminuée ou un traitement par intermittence devra être considéré (voir rubrique 4.2).
L'amisulpride peut diminuer le seuil épileptogène. Les patients ayant des antécédents de crises convulsives doivent donc être étroitement surveillés lors du traitement par l'amisulpride.
Chez les patients âgés (de plus de 65 ans), l'amisulpride doit être utilisé avec précaution en raison du manque de données. Le traitement peut entraîner une sédation et une hypotension dans cette population (voir rubrique 5.2).
Chez les parkinsoniens, l'amisulpride doit être utilisé avec précaution en raison d'un risque d'aggravation de la maladie. Le produit ne sera utilisé que si le traitement antipsychotique est indispensable.
Un Syndrome aigu de sevrage avec nausées, vomissements et insomnies a été très rarement observé après arrêt brutal de doses élevées d'antipsychotiques. Les symptômes psychotiques peuvent réapparaitre et l'émergence de mouvements involontaires désordonnés (acathésie, dystonie et dyskinésie) a été rapportée. Il est donc recommandé de ne pas interrompre le traitement brutalement.
Allongement de l'intervalle QT
La prudence est recommandée lorsque l'amisulpride est prescrit chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires connues, ou en présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT, l'utilisation concomitante d'antipsychotiques doit être évitée.
Accident vasculaire cérébral
Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque 3 fois plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
Patients âgés déments
Les données issues de deux larges études observationnelles ont montré que le risque de mortalité est légèrement augmenté chez les patients âgés atteints de démence et traités par antipsychotiques, comparativement à ceux non traités. Les données actuelles sont insuffisantes pour évaluer précisément l'ampleur du risque et la causalité de ce risque.
L'amisulpride n'est pas indiqué dans le traitement des symptômes de la démence.
Thromboembolie veineuse
Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par amisulpride, et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant.
Précautions avec l'amisulpride en solution buvable
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et de propyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Lévodopa: antagonisme réciproque entre les effets de la lévodopa et des neuroleptiques. En présence de symptômes extrapyramidaux induits par les antipsychotiques, ne pas traiter par un agoniste dopaminergique mais par un agoniste anticholinergique.
L'amisulpride peut potentialiser les effets centraux de l'alcool. En conséquence, la consommation d'alcool est déconseillée pendant le traitement.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
La prudence est recommandée en cas d'association avec les agents suivants (risque de potentialisation des effets):
· Dépresseurs du système nerveux: narcotiques, anesthésiques, analgésiques, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines et autres anxiolytiques, clonidine et dérivés.
· Antihypertenseurs et autres médicaments hypotenseurs. Effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique (effet additif)
· La prudence est recommandée en cas d'association avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT tels que les antiarythmiques de classe IA (quinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol), quelques antihistaminiques, quelques autres antipsychotiques et antimalariens (méfloquine) (voir rubrique 4.4).
· Risque d'interactions avec les médicaments qui perturbent la balance électrolytique.
Chez le nouveau-né exposé aux antipsychotiques (incluant AMISULPRIDE NRIM), au cours du troisième trimestre de la grossesse, il existe un risque d’effets secondaires, tels que des symptômes extrapyramidaux et/ou un syndrome de sevrage dont la sévérité et la durée peuvent être variables après la délivrance. Des cas d’agitation, d’hypertonie ou d’hypotonie, de tremblement, somnolence, détresse respiratoire ou troubles de la nutrition ont été rapportés. En conséquence, une surveillance étroite du nouveau-né doit être considérée.
Chez l’animal, aucun effet toxique n’a été observé sur les fonctions de reproduction. Une diminution de la fertilité liée aux effets pharmacologiques du produit a été rapportée (effet médié par la prolactine). Aucun effet tératogène n’a été relevé.
Les données d’exposition chez la femme durant la grossesse sont limitées. La tolérance de l’amisulpride pendant la grossesse n’a donc pas été établie.
L’utilisation de l’amisulpride n’est pas recommandée au cours de la grossesse ; son utilisation n’est à envisager que si le bénéfice justifie les risques potentiels encourus. Dans ces cas, les effets secondaires de l’amisulpride peuvent apparaitre chez le nouveau-né et une surveillance appropriée doit être considérée.
Chez la femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être discutée avec le médecin avant d’envisager un traitement par l’amisulpride.
Allaitement
En l’absence de données sur le passage potentiel de l’amisulpride dans le lait maternel, l’allaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
AMISULPRIDE NRIM peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'amisulpride peut provoquer une somnolence et altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou des machines (voir rubrique 4.8). Ceci est encore plus important en présence d'alcool.
Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare ≥1/10 000, < 1/1 000 ; très rare < 1/10 000, fréquence non connue (ne peut être estimée avec les données disponibles).
Données des essais cliniques
Les effets adverses suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques contrôlés. Il est à noter qu’il est parfois difficile de différencier les effets adverses des symptômes sous-jacents de la maladie.
Affections du système immunitaire:
Peu fréquent : des réactions allergiques.
Affections endocriniennes
Fréquent : augmentation de la prolactinémie réversible à l'arrêt du traitement, pouvant entraîner au plan clinique: galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie, tension mammaire, impuissance.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : hyperglycémie (voir rubrique 4.4).
Affections psychiatriques
Fréquents : insomnie, anxiété, agitation, frigidité.
Affections du système nerveux
Très fréquents : des symptômes extrapyramidaux (tremblements, hypertonie, hypersalivation, akathisie, hypokinésie, dyskinésies) peuvent apparaître. Ces symptômes sont généralement modérés aux posologies d'entretien et partiellement réversibles, sans arrêt de AMISULPRIDE NRIM 100 mg/ml, solution buvable, avec un traitement antiparkinsonien anticholinergique.
La fréquence des symptômes extrapyramidaux qui sont dose-dépendants, est très faible chez les patients recevant des doses entre 50 et 300 mg/j dans le traitement des symptômes négatifs prédominants.
Fréquent : une dystonie aiguë (torticolis spasmodique, crises oculogyres, trismus...) peut apparaître. Elle est réversible sans arrêt du traitement sous l'effet d'un antiparkinsonien anticholinergique.
Somnolence diurne.
Peu fréquent : des dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements involontaires de la langue et/ou du visage ont été rapportées, surtout après administration prolongée.
Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.
Des cas de crises convulsives
Affections cardiaques
Fréquent : hypotension.
Peu fréquent : bradycardie.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : constipation, nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.
Affections générales
Très rare : syndrome aigu de sevrage avec nausées, vomissements et insomnies après arrêt brutal de doses élevées et également récurrence de symptômes psychotiques, émergence de mouvements involontaires désordonnés (acathésie, dystonie et dyskinésie) (voir rubrique 4.4).
Grossesse et période post-natale
Fréquence non connue : syndrome de sevrage chez le nouveau-né (voir rubrique 4.6).
Investigations:
Fréquent : prise de poids
Peu fréquent : élévations des enzymes hépatiques et principalement des transaminases.
Expérience depuis la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été spontanément rapportés :
Affections du système nerveux
Syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4).
Affections cardiaques
Allongement de l'intervalle QT. Arythmies ventriculaires telles que torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, pouvant entraîner une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque, mort subite (voir rubrique 4.4).
Affection vasculaire
Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques - fréquence inconnue.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Angioœdème, urticaire.
A ce jour, les données concernant le surdosage aigu avec l'amisulpride sont limitées. Les signes et symptômes qui ont été rapportés résultaient généralement d'une augmentation des effets pharmacologiques du médicament, se traduisant au plan clinique par: somnolence, sédation, coma, hypotension et symptômes extrapyramidaux.
En cas de surdosage aigu l'association à d'autres médicaments doit être recherchée et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre.
L'amisulpride étant faiblement dialysable, l'hémodialyse ne doit pas être utilisée pour éliminer le produit.
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu à l'amisulpride.
Surveillance étroite des fonctions vitales.
Surveillance cardiaque sous monitorage (risque d'allongement de l'intervalle Q.T.) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient.
En cas d'apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique doit être administré.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIPSYCHOTIQUE, Code ATC: N05AL05.
L'amisulpride est un antipsychotique, de la classe des benzamides substitués.
Son profil pharmacodynamique se caractérise par une affinité sélective et prédominante sur les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 du système limbique. L'amisulpride n'a pas d'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques et pour d'autres neurorécepteurs de type histaminiques, cholinergiques et adrénergiques.
A fortes doses, dans les études effectuées chez l'animal, l'amisulpride bloque préférentiellement les neurones dopaminergiques du système méso-limbique comparé à ceux du système striatal. Cette affinité spécifique pourrait expliquer les effets antipsychotiques prédominants de l'amisulpride comparés à ses effets extrapyramidaux.
A faibles doses, l'amisulpride bloque préférentiellement les récepteurs présynaptiques dopaminergiques D2/D3, qui pourrait expliquer son action sur les symptômes négatifs.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez l'homme, l'amisulpride présente deux pics d'absorption: un premier atteint rapidement une heure après la prise et un second atteint trois ou quatre heures après l'administration. Les taux plasmatiques correspondants sont respectivement de 39 ± 3 et 54 ± 4 ng/ml après l'administration d'une dose de 50 mg.
Le volume de distribution est de 5,8 l/kg. Le taux de fixation aux protéines est faible (16 %) et ne laisse pas envisager d'interactions médicamenteuses, au niveau de la fixation aux protéines plasmatiques.
La biodisponibilité absolue est de 48 %. L'amisulpride est faiblement métabolisé: deux métabolites inactifs ont été identifiés et représentent 4 % de la quantité totale éliminée.
Après administration répétée, l'amisulpride ne s'accumule pas et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés.
La demi-vie d'élimination est d'environ 12 heures après une administration orale.
L'amisulpride est éliminée sous forme inchangée dans les urines. 50 % de la dose administrée par voie I.V. est éliminée dans les urines, principalement au cours des premières 24 heures (90 % de l'excrétion urinaire).
La clairance rénale est de l'ordre de 330 ml/min.
Un repas riche en glucides abaisse significativement l'AUC, le Tmax et la Cmax de l'amisulpride, tandis qu'un repas riche en graisses ne modifie pas ces paramètres, l'influence de ces résultats lors du traitement par amisulpride n'est pas connue.
Insuffisance hépatique
L'amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Insuffisance rénale
La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux tandis que la clairance totale est réduite d'un facteur 2,5 à 3.
L'AUC de l'amisulpride est multipliée par 2 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et de presque 10 fois en cas d'insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.2).
L'expérience est toutefois limitée et il n'existe pas de donnée disponible pour des doses supérieures à 50 mg.
L'amisulpride est faiblement dialysable.
Sujet âgé
Les données de pharmacocinétique chez le sujet âgé de plus de 65 ans sont limitées et montrent une augmentation de 10 à 30 % de Cmax, T1/2 et AUC après une prise unique de 50 mg. Aucune donnée n'est disponible après des prises répétées.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'évaluation globale du profil de tolérance de l'amisulpride indique que l'amisulpride est dépourvu de risque tératogène, génotoxique ou cancérigène. Aucun organe cible ne semble être révélé. Les modifications observées chez le rat et le chien à des doses inférieures à la dose maximale tolérée sont liées aux propriétés pharmacologiques ou dénuées de signification toxicologique.
Comparativement aux doses maximales recommandées chez l'homme, les doses maximales tolérées sont 2 à 7 fois supérieures respectivement chez le rat (200 mg/kg/j) et chez le chien (120 mg/kg/j) en termes d'AUC.
Aucun risque cancérigène, pertinent pour l'homme, n'a été identifié chez le rat à des doses allant jusqu'à 1,5 à 4,5 fois les AUC attendues chez l'homme.
L'étude de cancérogénèse chez la souris (120 mg/kg/j) et les études de reproduction (160, 300 et 500 mg/kg/j) respectivement chez le rat, le lapin et la souris) ont été effectuées. L'exposition des animaux à l'amisulpride dans ces études, n'a pas été évaluée.
Propylène glycol, saccharine sodique, gluconate de sodium, gluconolactone, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), sorbate de potassium (E202), acide chlorhydrique, eau purifiée, arôme caramel (propylèneglycol [E1520], arôme naturel, eau, préparation aromatique, acide ascorbique [E300]).
Sans objet.
Après ouverture du flacon: ce médicament est à utiliser dans les 2 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans le flacon d'origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
60 ml en flacon (verre brun de type III) avec bouchon sécurité enfant muni d'un joint 28 mm (PEBD/PP) et seringue graduée de 4 ml pour administration orale.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NRIM LIMITED
MARLBOROUGH HOUSE
298, REGENTS PARK ROAD
FINCHLEY N3 2UA
LONDRES
ROYAUME-UNI
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 218 252-5 ou 34009 218 252 5 1: 60 ml en flacon (verre brun) avec seringue pour administration orale.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.