Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé contient 496,3 mg de chlorhydrate de valganciclovir équivalent à 450 mg de valganciclovir (sous forme de base).

Comprimés pelliculés de forme ovale, convexe, de couleur rose, portant en relief la mention « VGC » sur une face et la mention « 450 » sur l'autre face.

ROVALCYTE est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

ROVALCYTE est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les patients CMV-négatif ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.

Attention - Il est essentiel d'observer strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage; voir rubriques 4.4 et 4.9.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par le valganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour.

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitement d'attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir rubrique 4.4).

En poursuite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) une fois par jour; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Le traitement d'attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s'aggrave; toutefois, la possibilité d'une résistance virale au médicament devra être envisagée.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides:

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante:

Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, ROVALCYTE ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La sécurité et l'efficacité de ROVALCYTE comprimés n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

La sécurité et l’efficacité de ROVALCYTE n’ont pas encore été établies chez l’enfant dans des études cliniques appropriées et contrôlées. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au cours du traitement par ROVALCYTE, l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l'interruption du traitement doivent être envisagées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

ROVALCYTE est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. ROVALCYTE étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation de comprimés cassés (voir rubrique 4.4). Eviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment au savon et à l'eau; rincer les yeux abondamment à l'eau stérile ou à l'eau courante en l'absence d'eau stérile.

ROVALCYTE est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l'un des excipients.

Du fait de la similarité de structure chimique de ROVALCYTE avec celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. De ce fait, ROVALCYTE est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aciclovir ou au valaciclovir.

Avant l'initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études chez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, aspermatogénique et carcinogène, ainsi qu'un agent altérant la fertilité chez les femelles. ROVALCYTE doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique 5.3). Il est également probable que ROVALCYTE provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement.

Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une myélosuppression et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par ROVALCYTE (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou la valeur de l'hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

ROVALCYTE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mg de valganciclovir est d'environ 60 % comparé à environ 6 % après administration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologies recommandées lors de l'instauration du traitement, lors du passage du traitement d'attaque au traitement d'entretien, ainsi que chez les patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car ROVALCYTE ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d'un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir à ROVALCYTE doivent être avertis du risque de surdosage s'ils prennent un nombre de comprimés de ROVALCYTE supérieur au nombre prescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

ROVALCYTE ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de l'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. ROVALCYTE ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par ROVALCYTE et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

L'essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans la rubrique 5.1 n'a pas inclus de patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon ou d'intestin. Par conséquent, l'expérience chez ces patients transplantés reste limitée.

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec ROVALCYTE n'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné à une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et ROVALCYTE doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

L'administration de zidovudine à des patients traités par le ganciclovir oral s'est accompagnée d'une augmentation faible (17 %) mais statistiquement significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) de la zidovudine.

Lorsque la zidovudine est administrée de façon concomitante avec le ganciclovir, une tendance vers des concentrations plus faibles en ganciclovir a été relevée mais non statistiquement significative. Toutefois, comme la zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à la posologie usuelle (voir rubrique 4.4).

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constamment augmentées en cas d'administration concomitante de ganciclovir (par voie intraveineuse ou orale). Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 84 et 124 % a été observée; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a été observée. Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovir n'a été observé. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité de la didanosine (voir rubrique 4.4).

Compte tenu des résultats d'une étude par administration unique aux doses recommandées de mycophénolate mofétil (MMF) par voie orale et de ganciclovir par voie intraveineuse et des effets connus de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du MMF et du ganciclovir, on peut s'attendre à ce que l'administration concomitante de ces médicaments (susceptibles d'entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire rénale) conduise à des augmentations des concentrations du glycuroconjugué phénolique de l'acide mycophénolique (MPAG) et du ganciclovir. Aucune modification importante de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) n'est attendue et il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du MMF. Chez les insuffisants rénaux devant recevoir simultanément du MMF et du ganciclovir, la posologie recommandée pour le ganciclovir doit être respectée et les patients doivent être étroitement surveillés. Le MMF et le ganciclovir pouvant tous deux potentiellement entraîner des neutropénies et des leucopénies, les patients doivent être surveillés en raison de cette toxicité additive.

Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée après administration concomitante de ganciclovir et de zalcitabine. Le valganciclovir et la zalcitabine peuvent tous deux provoquer une neuropathie périphérique et les patients doivent être surveillés en ce qui concerne la survenue de tels événements.

Aucune int eraction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration associée de stavudine et de ganciclovir par voie orale.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque du triméthoprime et du ganciclovir oral ont été administrés en association. Toutefois, une augmentation potentielle de la toxicité est attendue, ces composés étant tous deux connus comme des myélosuppresseurs; par conséquent, les deux médicaments ne doivent être utilisés de façon concomitante que si les bénéfices potentiels justifient les risques encourus.

Aux concentrations rencontrées en clinique, il est peu probable qu'un effet synergique ou antagoniste se manifeste sur l'inhibition du VIH en présence de ganciclovir ou sur l'inhibition du CMV en présence de divers antirétroviraux. Les interactions métaboliques avec, par exemple, les antiprotéases ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs), sont improbables car le système du cytochrome P450 n'intervient pas dans le métabolisme du valganciclovir et du ganciclovir.

La toxicité peut être accrue lorsque le valganciclovir est administré avec, ou immédiatement avant ou après d'autres médicaments inhibant la réplication des populations cellulaires en division rapide, notamment celles de la moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et de la muqueuse digestive. De tels médicaments sont par exemple la dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, l'adriamycine, l'amphotéricine B, les associations triméthoprime/sulfamide, les analogues nucléosidiques et l'hydroxyurée.

Le ganciclovir étant excrété par le rein (rubrique 5.2), la toxicité peut également être accrue lors de l'administration concomitante de valganciclovir et de médicaments susceptibles de réduire la clairance rénale du ganciclovir et donc d'augmenter l'exposition au ganciclovir. La clairance rénale du ganciclovir peut être diminuée par deux mécanismes: (a) une néphrotoxicité, provoquée par des médicaments tels que le cidofovir et le foscarnet, et (b) une inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire active du rein provoquée par exemple par d'autres analogues nucléosidiques.

De ce fait, on n'envisagera d'associer tous ces médicaments au valganciclovir que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ROVALCYTE chez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l'animal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l'homme.

ROVALCYTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour l'enfant.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement par ROVALCYTE et pendant au moins 90 jours après ce traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubrique 5.3).

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel; toutefois, l'éventualité d'une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. De ce fait, l'allaitement maternel doit être arrêté.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et/ou une confusion ont été rapportés lors d'un traitement par ROVALCYTE et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance, notamment l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d'un traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à l'utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir. Les réactions indésirables médicamenteuses les plus fréquemment rapportées suite à l'administration de valganciclovir chez les adultes sont la neutropénie, l'anémie et la diarrhée.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. De plus, le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de neutropénie et de leucopénie, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie orale.

La neutropénie de caractère sévère (< 500 PNN/mml) est rencontrée plus fréquemment chez les patients atteints de rétinite à CMV et traités par valganciclovir que chez les patients transplantés d'organes solides recevant du valganciclovir.

La fréquence des réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques avec le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux, est présentée dans le tableau ci-dessous. Les réactions indésirables décrites proviennent d'essais cliniques chez des patients atteints de SIDA en traitement d'attaque ou d'entretien de la rétinite à CMV, ou chez des patients transplantés de foie, de rein ou de cœur pour la prophylaxie de la maladie à CMV. Le terme (sévère) entre parenthèses dans le tableau indique que la réaction indésirable a été rapportée chez les patients avec une intensité à la fois légère/modérée et sévère/menaçant le pronostic vital et ce, à la fréquence spécifiée.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système Organe-classe	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000, <1/1000)
Infections et infestations		Candidose buccale, sepsis (bactériémie, virémie), cellulite, infection des voies urinaires
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (sévère), anémie	Anémie sévère, thrombopénie (sévère), leucopénie (sévère), pancytopénie (sévère)	Myélosuppression	Anémie aplasique
Affections du système immunitaire			Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Diminution de l'appétit, anorexie
Affections psychiatriques		Dépression, anxiété, confusion, troubles de la pensée	Agitation, trouble psychotique, hallucination
Affections du système nerveux		Céphalées, insomnie, dysgueusie (perturbations du goût), hypoesthésies, paresthésies, neuropathie périphérique, étourdissements, convulsions,	Tremblements
Affections oculaires		Œdème maculaire, décollement de la rétine, douleur oculaire, corps flottants	Troubles de la vision, conjonctivite
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Douleur auriculaire	Surdité
Affections cardiaques			Arythmies
Affections vasculaires			Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée	Toux
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie	Distension abdominale, ulcérations buccales, pancréatite.
Affections hépato-biliaires		Troubles de la fonction hépatique (sévères), augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des ASAT	Augmentation des ALAT
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Dermite, sueurs nocturnes, prurit	Alopécie, urticaire, sécheresse cutanée
Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses		Douleurs dorsales, myalgie, arthralgie, crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires		Diminution de la clairance rénale de la créatinine, altération de la fonction rénale,	Hématurie insuffisance rénale,
Affections des organes de reproduction et du sein			Infertilité masculine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue, fièvre, frissons, douleur, douleur dans la poitrine, malaise, asthénie
Investigations		Perte de poids, augmentation de la créatininémie

Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Il existe très peu de données concernant l’exposition au valganciclovir dans la population pédiatrique (Voir aussi les rubriques 5.1 et 5.2). Ci-après, un résumé des événements indésirables observés chez plus de 10 % (très fréquent) de l’ensemble de la population pédiatrique sous traitement :

Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée compte tenu du degré d'insuffisance rénale du patient (clairance de la créatinine diminuée).

On peut aussi s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants:

· Toxicité hématologique: pancytopénie, myélosuppression, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

· Néphrotoxicité: aggravation de l'hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine.

· Toxicité gastro-intestinale: douleurs abdominales, diarrhée, vomissements.

Classe pharmaco-thérapeutique: Code ATC: J05AB14, (anti-infectieux pour usage systémique, antiviraux pour usage systémique, antiviraux d'action directe).

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), les Herpes virus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpes virus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation ultérieure sous l'influence de kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L'activité virustatique du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par: (a) inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt de l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.

L'activité antivirale in vitro, mesurée par la CI₅₀du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).

L'effet antiviral clinique de ROVALCYTE a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée (essai clinique WV15376). L'excrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à l'entrée dans l'étude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par ROVALCYTE.

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d'attaque par ROVALCYTE (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux (5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après le traitement d'attaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par ROVALCYTE à la dose de 900 mg par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque et un traitement d'entretien par ROVALCYTE et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par ROVALCYTE.

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin n'ont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit ROVALCYTE (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV ou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1 % dans le bras ROVALCYTE (n = 239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral.

L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8 % des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir les comprimés de ROVALCYTE (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusqu'à 200 jours après celle-ci, soit jusqu'à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV¹, population en ITT dans les 12 mois^A

¹La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par une maladie à CMV avec invasion tissulaire.

²Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.

^A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois: maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par ROVALCYTE de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par ROVALCYTE de 100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1 % (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusqu'à 24 mois après la transplantation. L'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 % (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu'à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54).

Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les 245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée.

Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation:

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d'analyse de la résistance: patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/mL) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir.

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme d’adaptation posologique permettant d’obtenir des expositions similaires à celles de l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voir 4.8). Ces données sont trop limitées pour permettre de conclure sur l’efficacité ou fournir des recommandations posologiques pour la population pédiatrique.

La pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir (écart de doses : 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints d’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendant la période de suivi de l’étude. Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. Le design de l'étude et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité du valganciclovir.

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité absolue du ganciclovir issu du valganciclovir est d'environ 60 % pour l'ensemble des populations de patients étudiées et l'exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après une administration orale de 1000 mg (en gélules) est de 6 à 8 %.

L'exposition systémique de patients VIH+, CMV+ après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

L'efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV s'est révélée corrélée avec l'exposition systémique (ASC).

L'exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantés après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de cœur, ou de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologie tenant compte de l'état de la fonction rénale.

La proportionnalité à la dose de l'ASC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n'a été démontrée que chez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré en présence d'aliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l'administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de l'exposition au ganciclovir diminuent lorsque ROVALCYTE est pris avec des aliments. ROVALCYTE a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est par conséquent recommandé d'administrer ROVALCYTE avec des aliments (voir rubrique 4.2).

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % sur des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution du ganciclovir à l'état d'équilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir; aucun autre métabolite n'a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir marqué par un isotope radioactif administré par voie orale (dose unique de 1000 mg) n'a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou dans l'urine.

Après administration de ROVALCYTE, l'excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

L'altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander une posologie pour ROVALCYTE 450 mg, comprimés pelliculés.

En effet, la dose individuelle de ROVALCYTE nécessaire pour ces patients est inférieure au dosage du comprimé (450 mg). De ce fait, ROVALCYTE ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La sécurité et l'efficacité de ROVALCYTE comprimés chez l'insuffisant hépatique n'ont pas été étudiées.

L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété par voie rénale; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont été similaires quel que soit l’organe transplanté, l’âge et ont été comparables à ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle pharmacocinétique de population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle et à la fonction rénale. La clairance totale était en moyenne de 5,3 L/h (88,3 mL/min) pour un patient ayant une clairance de la créatinine de 70,4 mL/min. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de la Cmax, de la t½ et de l'ASC, incluant les écarts types, pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement aux valeurs obtenues chez l’adulte :

Paramètre PK	Adultes*	Enfants
	≥ 18 ans (n = 160)	≤ 2 ans (n = 17)	> 2 - < 12 ans (n = 21)	≥ 12 ans (n = 25)
ASC_0-24h (μg h/ml)	46.3 ± 15.2	64.3 ± 29.2	59.2 ± 15.1	50.3 ± 15.0
C_max (µg/ml)	5.3 ± 1.5	10.3 ± 3.3	9.4 ± 2.7	8.0 ± 2.4
Clairance (L/h)	12.7 ± 4.5	2.5 ± 2.4	4.5 ± 2.9	6.4 ± 2.9
t½ (h)	6.5 ± 1.4	3.1 ±1.4	4.1 ± 1.3	5.5 ± 1.1

La dose unique quotidienne de Rovalcyte a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée et a été calculée comme ci-dessous :

Dose pédiatrique (mg) = 7 x SC x CrCl (calculée selon la formule de Schwartz modifiée) :

k = 0,45 pour les patients âgés < 2 ans, 0,55 pour les garçons âgés de 2 à < 13 ans et les filles âgées de 2 à 16 ans et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans.

La dose ne doit pas dépasser la dose adulte de 900 mg. Par ailleurs, si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz dépasse 150 mL/min/1,73m², une valeur maximale de 150 mL/min/1,73m² doit être alors utilisée dans l'équation. Il convient de noter que l'algorithme d’adaptation posologique pédiatrique a été développé sur la base de données pharmacocinétiques uniquement et qu'il n'a pas été vérifié dans le cadre d'études d'efficacité et de sécurité (voir rubrique 5.1).

La pharmacocinétique du ganciclovir a également été évaluée chez 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours, souffrant d'infection congénitale à CMV symptomatique. Tous les patients ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. Chez les nouveau-nés, une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour et a permis d’atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la C_max et de la t½, avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chez l’adulte:

Le modèle pharmacocinétique a suggéré que les valeurs type de la clairance (L/h), du volume de distribution (L) et de la biodisponibilité du ganciclovir chez les nouveau-nés étaient respectivement de 0,146 x Poids^1,68, 1,15 x Poids et 54 %. Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité ou de donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent les effets observés avec le ganciclovir sont également applicables au valganciclovir. Dans les études de sécurité précliniques, la toxicité du valganciclovir était la même que celle observée avec le ganciclovir et elle se manifestait à des degrés d'exposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux atteints chez l'homme lors du traitement d'attaque.

Ces observations étaient une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) qui étaient irréversibles, une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose cellulaire muqueuse) qui étaient réversibles.

D'autres études ont montré que le ganciclovir est mutagène, carcinogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (réduction de la fertilité des mâles) et qu'il réduit la fertilité des femelles.

Noyau: povidone K30, crospovidone, cellulose microcristalline, acide stéarique.

Pelliculage: OPADRY rose 15B24005 (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), polysorbate 80).

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène. Un tampon de coton est inclus.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

ClCr (ml/min)	Posologie du valganciclovir Traitement d'attaque	Posologie du valganciclovir Traitement d'entretien - Prophylaxie
≥ 60	900 mg (2 comprimés) 2 fois par jour	900 mg (2 comprimés) 1 fois par jour
40 - 59	450 mg (1 comprimé) 2 fois par jour	450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour
25 - 39	450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour	450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours
10 - 24	450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours	450 mg (1 comprimé) 2 fois par semaine
< 10	Non recommandé	Non recommandé

Système Organe-classe	Evénements indésirables très fréquents rapportés au cours des essais cliniques
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie, neutropénie
Affections vasculaires	Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Infections des voies respiratoires supérieures
Affections gastro-intestinales	Diarrhée, nausées, vomissements, constipation
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Pyrexie, rejet du greffon

	Valganciclovir 900 mg une fois par jour 100 jours (N = 163)	Valganciclovir 900 mg une fois par jour 200 Jours (N = 155)	Différence entre les Groupes de traitement
Maladie à CMV confirmée ou suspectée²	71 (43,6 %) [35,8 %; 51,5 %]	36 (23,2 %) [16,8 %; 30,7 %]	20,3 % [9,9 %; 30,8 %]
Maladie à CMV confirmée	60 (36,8 %) [29,4 %; 44,7 %]	25 (16,1 %) [10,7 %; 22,9 %]	20,7 % [10,9 %; 30,4 %]

Paramètre	Ganciclovir (5 mg/kg, IV) n = 18	*Valganciclovir (900 mg, per os) n = 25*
		Ganciclovir	Valganciclovir
ASC(0-12 h) (µg.h/ml)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
C_max (µg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

Paramètre	Ganciclovir (1000 mg 3x/j) n = 82	Valganciclovir (900 mg 1 fois par jour) n = 161
		Ganciclovir
ASC(0-24 h) (µg.h/ml)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
C_max (µg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Paramètre PK	Adultes	Nouveau-nés
	5 mg/kg GAN Dose unique (n = 8)	6 mg/kg GAN Deux fois par jour (n = 19)	16 mg/kg VAL Deux fois par jour (n = 19)
ASC0-∞ (mg.h/L)	25.4 ± 4.32	-	-
ASC_12h(mg^.h/L)	-	38.2± 42.7	30.1± 15.1
C_max (µg/mL)	9.03± 1.26	12.9± 21.5	5.44± 4.04
t_1/2 (h)	3.32 ± 0.47	2.52± 0.556	2.98± 1.26