RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/10/2013
DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque millilitre contient 20 mg de dorzolamide (sous forme de chlorhydrate de dorzolamide) et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).
Excipients: chaque millilitre de collyre en solution contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Collyre en solution.
Solution aqueuse claire, incolore, légèrement visqueuse.
4.1. Indications thérapeutiques
DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG est indiqué dans le traitement de la pression intra-oculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie par bêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG dans (le cul de sac conjonctival) de l'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.
En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, l'autre collyre devra être administré à au moins 10 minutes d'intervalle.
Utilisation chez l'enfant:
L'efficacité n'a pas été établie chez l'enfant.
La tolérance chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas été établie. (Voir rubrique 5.1 pour plus d'informations sur la tolérance chez l'enfant de 2 ans ou plus et de plus de 6 ans).
Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation de ce collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil ou les parties avoisinantes.
Pour assurer une posologie correcte, le trou de l'embout ne doit pas être élargi.
Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'utilisation de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite une perte de la vision.
Les patients doivent être informés sur la manipulation correcte des flacons de DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG.
Mode d'emploi:
1. Avant d'utiliser le médicament pour la première fois, assurez-vous que la bague d'inviolabilité située au niveau du col du flacon n'est pas rompue. Un espace entre le flacon et le bouchon est normal sur un flacon non ouvert.
2. Dévissez le bouchon du flacon.
3. Le patient doit incliner la tête vers l'arrière et tirer légèrement la paupière inférieure vers le bas pour former une poche entre la paupière et l'œil.
4. Le flacon doit être renversé puis pressé jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil. NE PAS TOUCHER L'ŒIL OU LA PAUPIERE AVEC L'EMBOUT DU FLACON.
5. Les étapes 3 et 4 doivent être répétées pour l'autre œil le cas échéant.
6. Remettre le bouchon en tournant jusqu'à fermeture après utilisation.
DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG est contre-indiqué chez les patients ayant:
· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou un antécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.
· une bradycardie sinusale, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré, une insuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique.
· une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) ou une acidose hyperchlorémique.
· une hypersensibilité à l'un ou aux deux principes actifs ou à l'un des excipients.
Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions cardio-vasculaires/respiratoires
Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Le timolol est un bêta-bloquant. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les bêta-bloquants pris par voie générale peuvent survenir, en cas d'administration par voie locale, y compris une aggravation de l'angor de Prinzmetal, une aggravation de troubles circulatoires sévères périphériques et centraux, et une hypotension.
En raison de la présence du maléate de timolol, une insuffisance cardiaque doit être correctement contrôlée avant de commencer le traitement par DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG. Chez les patients ayant un antécédent de maladie cardiaque sévère, on doit surveiller la survenue de signes d'insuffisance cardiaque et vérifier la fréquence cardiaque.
Des réactions respiratoires et des réactions cardiaques, y compris le décès par bronchospasme chez des patients asthmatiques ou plus rarement le décès lié à une insuffisance cardiaque, ont été rapportées après administration de maléate de timolol.
Insuffisance hépatique
DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG, collyre en solution, n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.
Immunologie et hypersensibilité
Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Le dorzolamide est un sulfonamide (sulfamide). Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfonamides (sulfamides) par voie générale peuvent survenir par voie locale. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.
Des effets secondaires oculaires locaux, identiques à ceux observés avec le collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de ce médicament doit être envisagé.
Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent avoir des réactions plus intenses lors d'une provocation allergénique par contacts accidentels, diagnostiques ou thérapeutiques répétés avec ces allergènes. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine (adrenaline) utilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Il n'est pas recommandé d'associer DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG avec:
· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux
· les inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux.
Arrêt du traitement
Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.
Autres effets des bêta-bloquants
Le traitement par bêta-bloquants peut masquer certains symptômes d'hypoglycémie chez des patients ayant un diabète ou une hypoglycémie.
Le traitement par bêta-bloquants peut masquer certains symptômes d'hyperthyroïdie. Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter une aggravation des symptômes.
Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.
Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique
Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acido-basiques avec le dorzolamide/timolol, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG.
Autres
La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesures thérapeutiques. DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG, collyre en solution n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.
Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.
Des décollements de la choroïde contemporains d'hypotonie oculaire, ont été rapportés après traitement chirurgical lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.
Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.
Utilisation de lentilles de contact
En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer une irritation des yeux.
Eviter le contact avec les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.
Le chlorure de benzalkonium peut décolorer les lentilles de contact souple.
Utilisation chez l'enfant
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faite avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG, collyre en solution.
Dans les études cliniques, l'association dorzolamide/timolol a été utilisée simultanément sans interaction indésirable patente avec les médicaments suivants: inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et des hormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).
Cependant, il existe un risque d'effets additifs et de survenue d'hypotension et/ou de bradycardie marquée lorsque le timolol en collyre est administré en même temps que des inhibiteurs calciques par voie orale, des médicaments entraînant une diminution des catécholamines, des bêta-bloquants, des antiarythmiques (y compris l'amiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques, des narcotiques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO).
Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/ISRS) et le timolol.
Le dorzolamide, l'un des principes actifs de DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG, est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré par voie locale, passe dans la circulation générale. Dans les études cliniques, le chlorhydrate de dorzolamide en collyre n'a pas provoqué de déséquilibre acido-basique. Néanmoins, des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés sous inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale entraînant dans certains cas des interactions médicamenteuses (par exemple, toxicité associée à de fortes doses de salicylés). En conséquence, la possibilité de telles interactions médicamenteuses doit être envisagée chez les patients traités avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG.
Bien que l'association DORZOLAMIDE/TIMOLOL seule ait peu ou pas d'effet sur le diamètre pupillaire, des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de maléate de timolol collyre et d'épinéphrine ont parfois été rapportés
Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.
Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensif qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.
DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Dorzolamide
Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation chez la femme enceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à des doses materno-toxiques (voir Rubrique 5.3).
Timolol
Des études épidémiologiques bien contrôlées avec des bêta-bloquants par voie générale n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, cependant des effets pharmacologiques tels qu'une bradycardie ont été observés chez des fœtus ou des nouveau-nés. Si DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.
Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants. Le timolol est excrété dans le lait maternel chez la femme. Dorzolamide/TIMOLOL EG ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Des effets indésirables possibles tels que vision trouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.
Dans les études cliniques, aucun effet indésirable spécifique de dorzolamide/timolol n'a été observé; les effets indésirables ont été limités à ceux précédemment rapportés avec le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol. D'une manière générale, les événements indésirables fréquents ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entraîné d'arrêt du traitement.
Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités par l'association dorzolamide/timolol, collyre en solution. Environ 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par DORZOLAMIDE/TIMOLOL, collyre en solution, en raison d'événements indésirables oculaires et environ 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels que inflammation de la paupière et conjonctivite).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec dorzolamide/timolol, collyre en solution ou l'un de ses composants soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché:
[Très fréquent: (≥1/10), Fréquent: (≥1/100 to <1/10), Peu fréquent: (≥1/1000 à <1/100), Rare: (≥1/10 000 to <1/1000), Très rare (<1/10 000) et Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles du système nerveux et psychiatriques:
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Fréquent: céphalées *.
Rare: étourdissements *, paresthésies*.
Maléate de timolol collyre en solution:
Fréquent: céphalées *.
Peu fréquent: étourdissements *, dépression*.
Rare: insomnie*, cauchemars *, pertes de mémoire, paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie, diminution de la libido*, accidents vasculaires cérébraux*.
Troubles oculaires:
Dorzolamide/Timolol collyre en solution:
Très fréquent: brûlures et picotements.
Fréquent: hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Fréquent: inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.
Peu fréquent: iridocyclite*.
Rare: irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteuses palpébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), œdème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Fréquent: signes et symptômes d'irritation oculaire comprenant blépharites*, kératites*, hypoesthésie et sécheresse oculaire*.
Peu fréquent: troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques)*.
Rare: ptosis, diplopie, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif:
Maléate de timolol, collyre en solution:
Rare: sifflements d'oreille*.
Troubles cardiaques et vasculaires:
Maléate de timolol, collyre en solution:
Peu fréquent: bradycardie*, syncope*.
Rare: hypotension*, douleur thoracique*, palpitations*, œdème*, arythmie*, insuffisance cardiaque congestive*, bloc auriculo-ventriculaire*, arrêt cardiaque*, ischémie cérébrale, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur des extrémités.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
Dorzolamide/Timolol Collyre en solution:
Fréquent: sinusite.
Rare: essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Rare: épistaxis*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Peu fréquent: dyspnée*.
Rare: bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladie bronchospastique pré-existante)*, toux*.
Troubles gastrointestinaux:
Dorzolamide/Timolol, collyre en solution:
Très fréquent: altération du goût..
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Fréquent: nausées*.
Rare: diarrhée, sécheresse buccale*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Uncommon: nausées*, dyspepsie*.
Rare: diarrhées, sécheresse buccale*.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
Dorzolamide/Timolol, collyre en solution:
Rare: dermatite de contact.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Rare: éruptions*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Rare: alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*.
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs:
Maléate de timolol, collyre en solution:
Rare: lupus érythémateux disséminé.
Troubles rénaux et urinaires:
Dorzolamide/Timolol, collyre en solution:
Peu fréquent: lithiase urinaire.
Troubles des organes de reproduction et des seins:
Maléate de timolol, collyre en solution:
Rare: maladie de La Peyronie*.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:
Dorzolamide/Timolol, collyre en solution:
Rare: signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angio-œdème, urticaire, prurit, rash, anaphylaxie, rarement bronchospasme.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution:
Fréquent: asthénie/fatigue*.
Maléate de timolol, collyre en solution:
Peu fréquent: asthénie/fatigue*.
* Ces effets indésirables ont également été observés avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG depuis sa mise sur le marché.
Examens biologiques:
Dorzolamide/Timolol, collyre en solution n'a pas été associé à des troubles électrolytiques dans les études cliniques.
Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG, collyre en solution.
Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissements, céphalées, essoufflements, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.
Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale: somnolence; en application locale: nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.
Le traitement doit être symptomatique et de maintien des fonctions vitales. Le ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antiglaucomateux et myotiques, béta-bloquants, timolol, associations.
Code ATC: S01ED51
Mécanisme d'action
DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG, collyre en solution est une association de deux constituants: le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.
Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le timolol est un bêta-bloquant non cardio-sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée.
Après administration locale, dorzolamide/timolol, collyre en solution diminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome.
Le dorzolamide/timolol, collyre en solution réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques:
Patients adultes
Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la PIO du dorzolamide/timolol, collyre en solution administré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme appropriés. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse des études poolées, l'effet du dorzolamide/timolol, collyre en solution administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet du dorzolamide/timolol administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour. L'effet du dorzolamide/timolol, collyre en solution administré deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration au long cours.
Utilisation chez l'enfant
Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par du dorzolamide ou du timolol en monothérapie ont reçu l'association dorzolamide/timolol, collyre en solution dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l'administration biquotidienne de dorzolamide/timolol, collyre en solution a généralement été bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chlorhydrate de dorzolamide
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acidobasique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations du principe actif et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait pratiquement pas de principe actif sous forme libre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique furent observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.
Maléate de timolol:
Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chez six patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants pris séparément est bien établi.
Dorzolamide
Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées
Timolol
Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.
De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène.
Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de dorzolamide/timolol, collyre en solution.
Mannitol, hydroxyéthylcellulose, citrate de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), chlorure de benzalkonium, eau pour préparations injectables.
Sans objet.
Après la première ouverture : 28 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précaution particulière de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon blanc opaque en polyéthylène de densité moyenne muni d'un embout compte-goutte blanc scellé en PEBD et d'un bouchon à vis en PEHD avec bague d'inviolabilité, dans un étui en carton.
Boîte de 1, 3 ou 6 flacon(s) de 5 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
« LE QUINTET » - BATIMENT A
12 RUE DANJOU
92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 219 595-3 ou 34009 219 595 3 6: 5 ml en flacon (polyéthylène de densité moyenne), boîte de 1.
· 219 597-6 ou 34009 219 597 6 5: 5 ml en flacon (polyéthylène de densité moyenne), boîte de 3.
· 219 598-2 ou 34009 219 598 2 6: 5 ml en flacon (polyéthylène de densité moyenne), boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.