RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 18/11/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIORESAL 10 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Baclofène .......................................................................................................................................... 10 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adulte

Le baclofène est indiqué comme traitement des :

· Contractures spastiques de la sclérose en plaques.

· Contractures spastiques des affections médullaires (d'étiologie infectieuse, dégénérative, traumatique, néoplasique).

· Contractures spastiques d'origine cérébrale.

Population pédiatrique (6 à 18 ans)

Le baclofène est indiqué comme traitement symptomatique de :

· Contractures spastiques d'origine cérébrale (infirmité motrice cérébrale infantile, accident cérébro-vasculaire, maladie cérébrale néoplasique ou dégénérative).

· Spasticité musculaire survenant dans les maladies de la moelle épinière d'origine infectieuse dégénérative, traumatique, néoplasique ou secondaire à une sclérose en plaques, une paralysie spinale spastique, une sclérose latérale amyotrophique, une syringomyélie, une myélite transverse.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adaptée individuellement, la posologie est lentement progressive.

La dose la plus faible possible compatible avec une réponse optimale est recommandée.

La posologie optimale doit être ajustée individuellement de sorte à réduire les clonies, les spasmes des muscles fléchisseurs/extenseurs et la spasticité, tout en évitant le plus possible la survenue d’effets indésirables.

Pour prévenir une faiblesse excessive et les chutes, LIORESAL doit être utilisé avec prudence lorsque la spasticité est nécessaire pour permettre le maintien de la station debout, l’équilibre de l’appareil locomoteur ou d’autres fonctions. Un certain degré de clonie musculaire et des spasmes occasionnels peuvent être importants pour soutenir les fonctions circulatoires et prévenir éventuellement une thrombose veineuse profonde.

Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint après 6 à 8 semaines de traitement aux doses maximales, le traitement sera réévalué.

A l’exception des situations d’urgence liées au surdosage ou à la survenue d’effets indésirables graves, l’arrêt du traitement devra toujours être progressif (en 1 à 2 semaines, par paliers de 10 ou 15 mg) (voir rubrique 4.4). Si les symptômes réapparaissent, le traitement doit être repris à la dose antérieure.

Adulte

Débuter le traitement par 15 mg par jour, de préférence en 2 à 3 prises, et augmenter les doses progressivement avec prudence (par exemple 15 mg tous les 3-4 jours) jusqu’à obtention de la dose quotidienne optimale qui se situe habituellement entre 30 et 80 mg par jour. Une prise au coucher peut être recommandée dans les cas d’une spasticité douloureuse nocturne.

Chez certains patients particulièrement sensibles aux médicaments, il est préférable de débuter avec une dose quotidienne moins élevée (5 ou 10 mg) et d’augmenter cette dose de manière très progressive (voir rubrique 4.4).

En milieu hospitalier, des posologies journalières pouvant aller jusqu’à 100 à 120 mg peuvent être administrées sous surveillance clinique étroite.

Au cours de rééducation des spasticités neurologiques, une posologie journalière de 30 à 40 mg est souvent suffisante.

Populations particulières

Population pédiatrique (6 à 18 ans) :

Le traitement est débuté avec de très faibles doses de l’ordre de 0,3 mg/kg/jour réparties en 2 à 4 prises (4 prises de préférence). Compte tenu des doses recommandées et des présentations disponibles, LIORESAL ne convient pas aux enfants de moins de 33 kg. Le dosage quotidien doit être augmenté avec précaution par période d’une à deux semaines jusqu’à la posologie optimale pour l’enfant.
A titre indicatif, le dosage quotidien usuel d’entretien, varie entre 0,75 et 2 mg/kg de poids corporel en trois prises. La dose totale quotidienne ne doit pas dépasser 40 mg/jour chez les enfants de moins de 8 ans. Chez les enfants de plus de 8 ans, une dose maximale de 60 mg/jour peut être administrée.

Sujets âgés et patients avec une spasticité d’origine cérébrale ou médullaire :

Afin de diminuer la fréquence d’apparition des effets indésirables, l’administration d’une dose initiale plus faible et son augmentation progressive sous surveillance sont recommandées.

Insuffisance rénale ou dialyse :

Choisir une posologie quotidienne initiale d'environ 5 mg/jour. Des signes et symptômes de surdosage ont été rapportés avec des doses supérieures à 5 mg par jour.

La posologie du baclofène doit être ajustée en fonction de sa concentration plasmatique chez les insuffisants rénaux. Une courte hémodialyse est un moyen efficace d’éliminer le baclofène en excès dans la circulation sanguine.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée chez les patients ayant une insuffisance hépatique et traités par LIORESAL. Le foie ne joue pas un rôle primordial dans le métabolisme du baclofène administré par voie orale (voir rubrique 5.2). Cependant, LIORESAL peut provoquer une augmentation des enzymes hépatiques. LIORESAL doit être administré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés sont à absorber au cours des repas avec un verre d'eau.

En raison de sa forme pharmaceutique, LIORESAL n’est pas adapté chez l’enfant de moins de 6 ans (environ 33 kg).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans le cas suivant :

· hypersensibilité connue au baclofène ou à l’un des excipients.

· chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie coeliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

LIORESAL sera administré uniquement si le bénéfice est supérieur au risque. L’apparition d’effets indésirables (notamment somnolence et léthargie) doit être surveillée chez les patients à risque (multi-déficients, AVC graves, insuffisance rénale terminale)

Population pédiatrique

L’expérience clinique de l’utilisation du baclofène chez l’enfant de moins de 1 an est très limitée.

Interruption du traitement

Ne pas interrompre brutalement le traitement en raison du risque de syndrome de sevrage. En effet un arrêt brutal du traitement (par analogie avec ce qui a été observé en cas d’administration par voie intrathécale) peut entraîner un syndrome de sevrage parfois létal avec les symptômes suivants en relation avec une probable élévation du tonus sérotoninergique : troubles neuromusculaires (spasticité, dyskinésies, rhabdomyolyse, paresthésie, convulsions voire état de mal épileptique), prurit, dysautonomie (hyperthermie, hypotension), troubles de la conscience et du comportement (état confusionnel, hallucinations, état psychotique maniaque ou paranoïde) et coagulopathie.

Sauf urgence liée à un surdosage ou à la survenue d’effets indésirables graves, le traitement doit toujours être arrêté progressivement (sur une période d'environ 1 à 2 semaines).

Troubles respiratoires

Le risque de dépression respiratoire lors de la co-prescription de médicaments dépresseurs du SNC est augmenté. Une surveillance particulière des fonctions respiratoires et cardio-vasculaires est essentielle chez les patients souffrant de maladies cardio-pulmonaires ou de parésie des muscles respiratoires.

Porphyrie

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients atteints de porphyrie, par extrapolation à partir de données animales.

Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie cœliaque.

Précautions d’emploi

Insuffisance rénale:

LIORESAL doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal et ne peut être administré lors d’une insuffisance rénale terminale que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.2).
Des précautions particulières sont nécessaires lorsque LIORESAL est associé à des médicaments qui peuvent avoir un impact significatif sur la fonction rénale. La fonction rénale doit être étroitement contrôlée et le dosage quotidien de LIORESAL doit être ajusté pour prévenir la toxicité du baclofène. Les patients doivent être surveillés étroitement pour un diagnostic rapide des signes et/ou symptômes précoces de toxicité (ex : somnolence, léthargie) (voir rubrique 4.9).

Epilepsie:

Chez les patients épileptiques souffrant de spasticité, des crises comitiales peuvent survenir à doses thérapeutiques ou en cas de surdosage ou lors d’un sevrage. Chez ces patients poursuivre le traitement anti-épileptique et renforcer la surveillance (voir rubrique 4.8).

Troubles urinaires

Lors d’une hypertonie sphinctérienne préexistante, la survenue possible d’une rétention aiguë d’urine nécessite une utilisation prudente du baclofène.

Analyses biologiques

En cas d’affections hépatiques ou de diabète, des contrôles réguliers des transaminases, des phosphatases alcalines sériques ou de la glycémie sont nécessaires.

Troubles psychiatriques :

Utilisation prudente chez des patients ayant des antécédents de troubles psychotiques, d’états confusionnels et de dépression.

Autres situations nécessitant une utilisation prudente chez les patients ayant actuellement, ou ayant des antécédents :

· d’affection vasculaire cérébrale,

· d’insuffisance respiratoire,

· d’ulcère gastrique ou duodénal,

· maladie de Parkinson.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif du baclofène. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

Association faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antihypertenseurs

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Médicaments sédatifs :

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation des machines (voir rubrique 4.7).

+ Levodopa

Risque d’aggravation du syndrome parkinsonien ou d’effets indésirables centraux (hallucinations visuelles, état confusionnel, céphalées)

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène du baclofène par voie orale. Administré par voie orale chez l’animal, le baclofène traverse le placenta.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du baclofène lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, le baclofène par voie orale ne doit pas être utilisé en cours de grossesse que si nécessaire. En cas d’utilisation du baclofène par voie orale jusqu’à l’accouchement un syndrome de sevrage est possible chez le nouveau-né.

Allaitement

Très peu de données concernant l’utilisation du baclofène au cours de l’allaitement sont disponibles.

En conséquence, l’allaitement est à éviter.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet du baclofène sur la fertilité humaine. Chez le rat, le baclofène administré à des doses non toxiques pour la mère n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de survenue d’effets indésirables tels que sédation, vertiges et troubles visuels associés à la prise de baclofène (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être avertis sur l’importance d’éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines s’ils ressentent ces effets indésirables.

4.8. Effets indésirables

Survenant le plus souvent en début de traitement (ex: sédation) lors d’une augmentation trop rapide de la posologie ou d’utilisation de doses trop élevées, ils sont le plus souvent transitoires et peuvent être atténués ou supprimés par une réduction de la posologie. Ils imposent rarement l’arrêt du traitement.

Ils sont parfois plus sévères chez les personnes âgées, ou ayant des antécédents psychiatriques ou des troubles vasculaires cérébraux.

Le seuil épileptogène pouvant être abaissé, des crises peuvent survenir en particulier chez les épileptiques.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 et < 1/100), rare (³ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base de données disponibles).

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec la solution injectable pour perfusion par voie intrathécale de LIORESAL : troubles de la vigilance (très fréquent), anxiété, désorientation, hypersalivation, dyspnée, bradypnée, prurit, œdème facial et ou périphérique, pyrexie ,douleurs, frissons, incontinence urinaire et rétention urinaire (fréquent), tentative de suicide, léthargie, hypertension, thrombose veineuse, flush cutané, pâleur, hypertonie musculaire, dysphagie, nystagmus (peu fréquent), idées suicidaires, agitation, réactions paranoïdes, iléus, déshydratation, alopécie, troubles de l’érection (rare), troubles mnésiques, pneumonie, pneumopathie d’inhalation (fréquence indéterminée).

Syndrome de sevrage

L’arrêt du traitement, notamment s’il est brutal peut induire un syndrome de sevrage parfois létal. Les réactions de sevrage les plus fréquemment rapportées (par analogie avec ce qui a été observé en cas d’administration par voie intrathécale) sont les suivantes : troubles neuromusculaires (spasticité, dyskinésies, rhabdomyolyse, paresthésie, convulsions voire état de mal épileptique), prurit, dysautonomie (hyperthermie, hypotension), troubles de la conscience et du comportement (état confusionnel, anxiété, état psychotique maniaque ou paranoïde) et coagulopathie.
Sauf urgence liée à un surdosage ou à la survenue d’effets indésirables graves, le traitement doit toujours être arrêté progressivement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes cliniques d’un surdosage :

· troubles de conscience pouvant aller jusqu’au coma,

· hypotonie musculaire qui peut durer pendant 72 heures, pouvant atteindre les muscles respiratoires.

· d’autres manifestations à type de confusion mentale, hallucinations, vertiges, nausées, vomissements, hypersialorrhée, convulsion, modification de l’EEG (tracé de type « bouffée suppressives » et des ondes triphasiques), bradycardie, hypotension et hypothermie peuvent être observées.

Conduite à tenir:

· il n’existe pas d’antidote spécifique

· arrêt immédiat du traitement,

· transfert immédiat en milieu hospitalier,

· élimination rapide du produit ingéré.

Après l'ingestion d'une quantité potentiellement toxique, l’administration de charbon activé peut être envisagée, spécialement au cours des premières heures suivant l'ingestion. Le lavage gastrique peut être envisagé au cas par cas, particulièrement dans les 60 minutes qui suivent l'ingestion d'une surdose potentiellement mortelle.

Les patients comateux ou présentant des crises convulsives devront être intubés avant la mise en route d’une évacuation gastrique. En complément de l’interruption du traitement, une hémodialyse non programmée peut être envisagée comme alternative chez les patients présentant une toxicité sévère due au baclofène. L’hémodialyse facilite l’élimination du baclofène, soulage les symptômes cliniques de surdosage et raccourcit le temps de guérison chez ces patients.

· traitement symptomatique des défaillances viscérales,

· en cas d’utilisation du diazépam IV pour des convulsions, l’administrer avec précaution.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MEDICAMENTS A ACTION CENTRALE, Code ATC: M03BX01.

Mécanisme d’action

Le baclofène est un analogue structural de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). Ce produit possède une action antispastique avec point d’impact médullaire : il ralentit la transmission des réflexes mono et polysynaptiques par stimulation des récepteurs GABA B de la moelle épinière.

Pharmacodynamie

La transmission neuromusculaire n’est pas affectée par le baclofène. Le baclofène possède une action antinociceptive. Dans les atteintes neurologiques qui s’accompagnent de spasmes des muscles squelettiques, LIORESAL produit un effet clinique favorable sur les contractions musculaires réflexes et atténue considérablement les spasmes douloureux, les automatismes et les clonies.

Il a été montré que le baclofène peut être à l’origine d’une dépression du système nerveux central, s’accompagnant d’une sédation, d’une somnolence et d’une dépression respiratoire et cardiovasculaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le baclofène est rapidement et complètement absorbé dans le tractus digestif.

Lors d'administration orale de doses uniques de 10, 20 et 30 mg de baclofène, on a enregistré, 30 min à 1 h 30 plus tard, des concentrations plasmatiques maximales qui s'élevaient en moyenne à environ 180, 340 et 650 nanogrammes/mL respectivement. Les aires sous les courbes de concentration plasmatique augmentent proportionnellement à la dose administrée.

Distribution

Le volume de distribution du baclofène est de 0,7 L/kg.

Le taux de liaison aux protéines sériques est approximativement de 30 % et reste constant dans l’intervalle de concentrations allant de 10 nanogrammes/mL à 300 nanogrammes/mL.

Dans le liquide céphalo-rachidien, la substance active atteint des concentrations environ 8,5 fois plus faibles que dans le plasma.

Traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

La demi-vie plasmatique du baclofène est en moyenne de 3 à 4 heures

Métabolisme

Le baclofène est métabolisé en faible proportion, son métabolite principal l’acide b-(p-chlorophényl)-4-hydroxybutirique, est pharmacologiquement inactif (désamination).

Elimination-excrétion

Le temps de demi-vie d’élimination plasmatique se situe en moyenne entre 3 et 4 h.

Le baclofène est éliminé principalement sous forme inchangée.

En 72 h, 75% de la dose est excrété par voie rénale dont 5% environ sous forme de métabolites.

Le reste de la dose est éliminé dans les selles.

Populations particulières

Patients âgés (65 ans ou plus)

Chez les patients âgés, la pharmacocinétique du baclofène correspond pratiquement à celle des patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

Après administration d’un comprimé par voie orale de 2,5 mg de LIORESAL chez des enfants âgés de 2 à 12 ans, une Cmax comprise entre 55 et 100 nanogrammes/mL et un Tmax compris entre 0,95-2 h ont été rapportés. Une clairance plasmatique moyenne (Cl) de 315,9 mL/h/kg et une demi-vie plasmatique (T1/2) de 5,10 h ont été rapportés. Tmax et T1/2 sont comparables à ceux des profils pharmacocinétiques adultes.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique obtenue après administration de LIORESAL n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il paraît peu probable que la pharmacocinétique du baclofène soit significativement changée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique contrôlée évaluant la pharmacocinétique du baclofène après administration de LIORESAL n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le baclofène est principalement éliminé dans l’urine sous forme inchangée.

Quelques données chez des patientes sous hémodialyse au long cours ou avec une insuffisance rénale contrôlée indiquent que la clairance du baclofène est diminuée et sa demi-vie augmentée de façon significative chez ces patientes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité par doses répétées

Dans une étude d’une durée de 2 ans réalisée chez le rat par voie orale, il a été observé une augmentation de la survenue de kystes ovariens et une légère augmentation dose dépendante du volume des glandes surrénales. La pertinence clinique de ces effets n’est pas connue.

Reprotoxicité

Des études chez l’animal ont montré que le baclofène administré par voie orale est tératogène. Des omphalocèles (hernies ventrales) ont été observes chez le rat mais pas chez la souris ni le lapin.

Génotoxicité et cancérogenèse

Le baclofène n’a pas montré de potentiel génotoxique sur la base des résultats d’une batterie d'études in vitro et in vivo.

Une étude d’une durée de 2 ans réalisée chez le rat par voie orale a montré que le baclofène n'était pas cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline 50 μm, cellulose microcristalline 100 μm, stéarate de magnésium, povidone K30, amidon de blé.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C et à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA SAS

2-4, RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 317 161-8: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.