RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 18/11/2013
ENANTONE L.P. 11,25 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (SC ou IM) à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Leuproréline .................................................................................................................................. 11,25 mg
Pour un flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Microsphères et solution pour usage parentéral (SC ou IM) à libération prolongée.
4.1. Indications thérapeutiques
· Cancer de la prostate:
Traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique.
Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA)
· Traitement de l'endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I au stade IV).
L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.
Durée du traitement: voir rubrique 4.2.
· Traitement de la puberté précoce centrale avérée (avant 8 ans chez la fille, avant 10 ans chez le garçon).
4.2. Posologie et mode d'administration
Une injection sous-cutanée ou intra-musculaire à renouveler tous les 3 mois.
Dans l'indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans.
Endométriose:
Une injection sous-cutanée ou intra-musculaire à renouveler tous les 3 mois.
Durée: l'endométriose, quel que soit le stade, sera traitée au maximum durant 6 mois.
Toutefois, dans les cas associés à une symptomatologie pelvienne chronique et en l'absence de désir immédiat de grossesse, la durée de traitement peut être portée à un an en associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy ») à partir du 3e mois.
Le schéma thérapeutique validé est: ENANTONE en association avec du valérate d'œstradiol micronisé 2 mg par jour administrée par voie orale et de la promégestone 0.5 mg par jour administrée par voie orale.
Il n'est pas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par ENANTONE ou par un autre analogue de la GnRH.
Puberté précoce centrale:
Une injection par voie sous-cutanée à renouveler tous les 3 mois.
Cependant, chez les enfants ayant un poids inférieur à 20 kg, et comme pour ENANTONE LP 3.75 mg, la dose administrée sera la moitié du volume de la suspension reconstituée à partir des microsphères contenues dans un flacon et les 2 ml de solvant soit 5,625 mg.
Ce médicament ne doit pas être prescrit en cas:
· Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l'un des constituants,
· Hémorragie génitale de cause non déterminée.
· Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE et une hormonothérapie de substitution, les contre-indications d'utilisation d'estroprogestratifs doivent être respectées.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproreline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.
Une apoplexie hypophysaire peut survenir de façon très rare lors de la première administration chez des patients présentant un adénome hypophysaire, en particulier gonadotrope. Les symptômes qui peuvent évoquer cette pathologie sont des céphalées et des troubles visuels.
Cancer de la prostate :
Des cas isolés d'aggravation des symptômes (en particulier de douleurs osseuses), souvent transitoire, ont été observés lors de l'instauration d'un traitement par les analogues de la GnRH.
Une surveillance attentive sera effectuée lors de l'instauration du traitement et pendant les premières semaines suivant celle-ci :
· chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices,
· chez les malades présentant des métastases vertébrales (voir rubrique 4.8),
· chez les sujets présentant des signes annonçant une compression médullaire.
En début de traitement, une augmentation transitoire des phosphatases acides peut être observée.
Endométriose :
L'absence de grossesse sera vérifiée avant toute prescription de ce médicament.
En cas d'association d'une hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, les mises en garde et les précautions d'emploi des estroprogestatifs doivent être respectées.
Précautions d'emploi
Cancer de la prostate :
La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours de traitement sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng / ml.
Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuée périodiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), des dosages sanguins (dosage de l'antigène prostatique spécifique ou PSA), voire une scintigraphie osseuse.
Endométriose :
L'administration d'une injection d’ENANTONE L.P.11,25 mg entraîne dans tous les cas une aménorrhée hypogonadotrophique.
En dehors du premier mois de traitement, la survenue de métrorragies au cours du traitement est anormale et doit conduire à la réalisation de dosages du taux d'estradiol plasmatique. Si celui-ci est inférieur à 50 pg/ml, une recherche d'éventuelles lésions organiques associées doit être effectuée.
Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANT ONE et une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des métrorragies peuvent se produire, en relation avec le traitement hormonal de substitution.
En cas d'association de l'hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, des précautions particulières sont nécessaires afin d'écarter des patientes présentant une thrombophilie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les données actuellement disponibles sur les effets de cette classe de produits au cours de la grossesse sont les suivants:
Chez l'animal, les études effectuées n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, l'utilisation par mégarde d'analogues de la GnRH, sur des effectifs limités de grossesses exposées, n'a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.
En l'absence de données concernant le passage de ce médicament dans le lait et les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, ENANTONE ne devra pas être utilisé en cas d'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets d'ENANTONE L.P. 11,25 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les vertiges, les troubles de la vue, la faiblesse des membres inférieurs et la somnolence étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.
Altération d’humeur, dépression ont été fréquemment observées lors des traitements à long terme et peu fréquemment lors des traitements à court terme.
Une intolérance locale à type de réaction inflammatoire ou de nodule sous-cutané au point d'injection a été rapportée, en particulier chez l'enfant. Si celle-ci persiste, le traitement devra être interrompu.
Comme avec d'autres agonistes de la GnRH, de très rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés au cours de la première administration chez des patients porteurs d'un adénome hypophysaire.
De très rares cas de développement d'adénomes hypophysaires ont été décrits lors des traitements par agonistes de la LH-RH.
De très rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportées (urticaire, angiœdème et exceptionnellement choc anaphylactique) aussi bien chez les adultes que chez les enfants traités par la leuproreline.
Cancer de la prostate :
Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5 % chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 10 000), cas isolés, non connus (ne pouvant être estimés à partir des données disponibles).
Investigations :
Très fréquent: prise de poids.
Fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation du gamma glutamyl transférase, augmentation de la lactico déshydrogénase.
Peu fréquent: augmentation de la phosphatase alcaline.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent: anémie.
Affections du système nerveux :
Fréquent: céphalées.
Peu fréquent: étourdissement, paresthésie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent: dyspnée.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent: nausées, constipation.
Peu fréquent: vomissement, diarrhées.
Affections du rein et des voies urinaires :
Très fréquent: nycturie, dysurie.
Fréquent: pollakiurie, hématurie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : sudation.
Fréquent: prurit.
Peu fréquent: éruption.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent: douleur osseuse, faiblesse musculaire.
Fréquent: douleur dorsale, arthralgie.
Peu fréquent: myalgie, douleur des extrémités.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent: anorexie, diminution de l'appétit.
Infections et infestations :
Fréquent: infection des voies urinaires.
Affections vasculaires :
Très fréquent: bouffées de chaleur.
Fréquent: lymphœdème.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : fatigue.
Fréquent: réaction au point d'injection, douleur, œdème périphérique, douleur au point d'injection.
Peu fréquent : douleur thoracique, asthénie, œdème au point d'injection.
Affections hépatobiliaires :
Fréquent: fonction hépatique anormale.
Affections des organes de la reproduction et du sein :
Très fréquent: impuissance, atrophie testiculaire, trouble testiculaire.
Fréquent: gynécomastie.
Affections psychiatriques :
Très fréquent: diminution de la libido.
Fréquent: altération d’humeur, dépression lors des traitements à long terme, trouble du sommeil.
Mise en route du traitement (voir rubrique 4.4.): elle est parfois accompagnée d'une accentuation des signes cliniques et des symptômes (en particulier des douleurs osseuses).
Quelques cas d'aggravation d'une hématurie préexistante ou d'une obstruction urinaire, de sensations de faiblesse ou de paresthésies des membres inférieurs ont été signalés avec les analogues de la GnRH.
Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à 2 semaines lors de la poursuite du traitement. Néanmoins, la possibilité d'une exacerbation temporaire des symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en compte chez des malades menacés par la survenue de désordres neurologiques ou chez ceux présentant une obstruction urinaire.
En cours de traitement : Les effets indésirables les plus fréquents liés à l'activité pharmacologique du produit sont: bouffées de chaleur, sueurs, impuissance, diminution de la libido et diminution de la taille des testicules.
Avec d'autres agonistes de la GnRH, d'autres effets indésirables ont été observés: fièvre (de l'ordre de 3 à 4 %), palpitations, troubles de la vue, chute des cheveux, modification de la tolérance au glucose, leucopénie et thrombopénie (moins de 1 %).
Variations de la densité osseuse :
Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant bénéficiés d'une orchidectomie ou ceux traités par un agoniste de la GnRH. Il est probable qu'un traitement à long terme par la leuproréline révèle des signes d'aggravation d'ostéoporose, en ce qui concerne l'augmentation du risque de fracture d'origine ostéoporotique.
Endométriose :
Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5 % chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), cas isolés, non connus (ne pouvant être estimés à partir des données disponibles).
Investigations :
Fréquent: prise de poids, perte de poids.
Peu fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la lactico déshydrogénase, augmentation du phosphore sanguin, augmentation des triglycérides.
Affections cardiaques :
Peu fréquent: palpitation.
Affections du système nerveux :
Très fréquent: céphalées.
Fréquent: étourdissements, paresthésies, hypertonie.
Peu fréquent: hypoesthésie.
Affections oculaires :
Peu fréquent: trouble visuel, amblyopie.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent: nausées, douleur abdominale, constipation.
Peu fréquent: flatulence, bouche sèche, vomissement, diarrhées.
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent: dysurie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent: sueurs, acné, éruption, sécheresse cutanée.
Peu fréquent: séborrhée, alopécie, trouble du cheveu, ecchymose.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent: arthralgie, raideur des épaules, douleur dorsale.
Peu fréquent: douleur de la nuque, myalgies, raideur de la nuque, arthropathie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent: hypercholestérolémie, anorexie.
Affections vasculaires :
Très fréquent: bouffées de chaleur.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent: asthénie, douleur, œdème périphérique, douleur au point d'injection, induration au point d'injection, douleur thoracique.
Peu fréquent: frissons, fatigue, rougeur au point d'injection.
Affections des organes de la reproduction et du sein :
Très fréquent: vaginite.
Fréquent: sécheresse vaginale, douleur mammaire.
Peu fréquent: douleur pelvienne, atrophie mammaire, leucorrhée.
Affections psychiatriques :
Très fréquent: trouble du sommeil.
Fréquent: altération d’humeur, depression lors des traitements à long terme, instabilité émotionelle, diminution de la libido, nervosité.
Peu fréquent: anxiété, confusion.
Instauration du traitement :
L'instauration du traitement peut s'accompagner d'une exacerbation des symptômes de l'endométriose (douleurs pelviennes, dysménorrhée) qui peut être observée lors de l'augmentation initiale et transitoire du taux plasmatique d'estradiol; ces signes disparaissent en une à deux semaines.
La survenue de métrorragies peut être observée dans le mois suivant la première injection.
En cours de traitement :
Les effets les plus fréquemment rapportés: bouffées de chaleur, céphalées, sécheresse vaginale, diminution de la libido, trouble de l'humeur et dyspareunie sont liés au blocage hypophyso-ovarien.
L'utilisation prolongée entraîne une perte osseuse, facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose.
Dans le cadre d'un traitement de l'endométriose associant Enantone à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), on note également des métrorragies.
Puberté précoce :
Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 10 000), cas isolés, non connus ne pouvant être estimés à partir des données disponibles).
Affections du système nerveux :
Fréquent: céphalées.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent: douleur abdominale.
Peu fréquent: vomissement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent: acné.
Peu fréquent: éruption.
Affections vasculaires :
Fréquent: bouffées de chaleur.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent: réaction au point d'injection, inflammation au point d'injection, douleur au point d'injection.
Peu fréquent: induration au point d'injection.
Affections des organes de la reproduction et du sein :
Fréquent: vaginite, métrorragies.
Peu fréquent: leucorrhées.
Affections psychiatriques :
Fréquent: instabilité émotionnelle, altération d’humeur, dépression lors des traitements à long terme.
La survenue éventuelle de petites hémorragies génitales après la première injection chez les filles ne justifie l'adjonction d'un traitement freinateur que si celles-ci se poursuivent au delà du premier mois de traitement.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES.
Code ATC: L02AE02.
La leuproréline est un nonapeptide de synthèse analogue de la GnRH naturelle. Les études conduites chez l'homme comme chez l'animal ont montré qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de leuproréline entraîne une diminution de la sécrétion gonadotrope, supprimant les fonctions testiculaires chez l'homme ou entraînant une atrophie du tissu endométrial utérin et ectopique chez la femme. Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement.
Une diminution de la sensibilité des récepteurs périphériques à la GnRH a été également évoquée à la suite de certaines études animales. Il s'agit d'un effet direct par diminution de la sensibilité des récepteurs périphériques à la GnRH.
Chez l'homme, après administration de la première dose, il se produit une élévation des taux sanguins de LH et FSH entraînant une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone).
La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et FSH conduisant, dans un délai de 4 semaines à une diminution des taux de testostérone qui deviennent équivalents à ceux observés après castration chirurgicale; cet effet persiste aussi longtemps que le produit est administré.
Chez la femme, l'administration prolongée de leuproréline entraîne une suppression de la sécrétion d'estradiol et ainsi une mise au repos du tissu endométriosique.
Dans le cadre du traitement de l'endométriose par ENANTONE combiné à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des données cliniques sur une période thérapeutique de un an ont été obtenues avec le schéma posologique comportant du valérate d'œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0.5 mg par jour administrée par voie orale.
Chez l'enfant, l'inhibition de l'hyperactivité gonadotrope hypophysaire se manifeste, dans les deux sexes, par la suppression de la sécrétion d'estradiol ou de testostérone, par l'abaissement du pic de LH et par une amélioration du rapport âge statural/âge osseux. La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petites hémorragies génitales.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La concentration plasmatique de leuproréline s'élève pendant les jours qui suivent l'injection, en raison d'une libération rapide du principe actif à partir des microsphères; les concentrations diminuent ensuite et se stabilisent aux environs de 0,2 à 0,4 ng/ml pendant une période de 3 mois.
5.3. Données de sécurité préclinique
Solvant : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
3 ans.
Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à température ambiante, à l'abri de la chaleur.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
130 mg de poudre en flacon (verre type I siliconé) de 9 ml, bouchon (butyle), capsule (aluminium), disque de protection (polypropylène) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec un dispositif d’administration contenant une seringue de 2,5 ml accompagnée de 3 aiguilles (de tailles différentes : 23G (bleue), 21G (verte) et 18G (rose)) avec système de sécurité (safe-system) ; boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
POUR LE CONDITIONNEMENT AVEC LES FLACONS DE POUDRE ET DE SOLVANTS SEULS :
- Soutirer le contenu de l’ampoule de solvant à l’aide d’une seringue et l’introduire dans le flacon de poudre pour reconstituer la suspension. Ce solvant est spécifique d’Enantone LP 11,25 mg : il ne devra jamais être remplacé par un autre solvant.
- Bien agiter la préparation.
- Aspirer le mélange obtenu en s’assurant que la totalité de la suspension a bien été soutirée.
- Injecter la suspension immédiatement après la reconstitution à l’aide d’une aiguille S.C. ou I.M.
POUR LE CONDITIONNEMENT AVEC SERINGUES ET AIGUILLES :
- A l’aide de la seringue et de l’aiguille ROSE, soutirer le contenu de l'ampoule de solvant et l'introduire dans le flacon de poudre pour reconstituer la suspension. Ce solvant est spécifique d'ENANTONE LP 11,25 mg: il ne devra jamais être remplacé par un autre solvant.
- Bien agiter la préparation.
- Aspirer le mélange obtenu en s’assurant que la totalité de la suspension a bien été soutirée.
- Changer l’aiguille afin de procéder à l’injection : il conviendra d’utiliser l’aiguille BLEUE pour une injection sous-cutanée et l’aiguille VERTE pour une injection intra-musculaire.
- Injecter la suspension immédiatement après la reconstitution.
La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée à protéger le personnel soignant contre le risque
de piqûre accidentelle.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
11-13 cours Valmy
Immeuble Pacific
92800 PUTEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 341 254-2: 130 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 1.
· 375 753-1: 130 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec un dispositif d'administration. Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.