RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 18/11/2013
ENANTONE LP 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (SC) à libération prolongée en seringue-pré-remplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acétate de leuproréline .................................................................................................................. 30,00 mg
Equivalent à leuproréline base ......................................................................................................... 28,58 mg
Pour une seringue pré-remplie.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en seringue pré-remplie.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement du cancer de la prostate localement avancé et avancé requérant une suppression androgénique, en relais d'une autre formulation à libération prolongée de l'agoniste de la GnRH.
Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA).
4.2. Posologie et mode d'administration
Une injection sous-cutanée à renouveler tous les 6 mois (26 semaines).
Comme pour les autres spécialités administrées par voie sous-cutanée, le site d'injection doit être modifié périodiquement.
Durée du traitement:
La nécessité de poursuivre le traitement par ENANTONE LP 30 mg sera évaluée par le médecin traitant.
Dans l'indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans.
La mesure de la testostéronémie doit être réalisée au moins tous les six mois pendant un traitement par ENANTONE LP 30 mg.
Ce médicament ne doit pas être prescrit en cas d'hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l'un des constituants.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproreline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.
Des cas isolés d'aggravation des symptômes (en particulier de douleurs osseuses), souvent transitoires, ont été observés lors de l'instauration d'un traitement par les analogues de la GnRH.
Une surveillance attentive sera effectuée lors de l'instauration du traitement par leuproréline et pendant les premières semaines suivant celle-ci :
· chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices; chez les malades présentant des métastases vertébrales (voir rubrique 4.8); chez les sujets présentant des signes annonçant une compression médullaire.
En début de traitement, une augmentation transitoire des phosphatases acides peut être observée.
Veiller à ne pas injecter la suspension par voie intra-artérielle.
Précautions d'emploi
La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours de traitement, sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng/ml.
Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuée périodiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), des dosages sanguins (dosage de l'antigène prostatique spécifique ou PSA), voire une scintigraphie osseuse.
Si l'on observe un changement de couleur des microsphères à libération prolongée ou une turbidité au niveau du solvant de dilution avant la mise en suspension, ne pas utiliser la seringue pré-remplie.
Sur une durée très prolongée de traitement, il existe un risque potentiel d'ostéoporose, augmentant le risque de fracture.
Il est rare d'observer des abcès provoqués par une injection. Si un tel phénomène se produisait avec ENANTONE LP 30 mg, surveiller la testostéronémie; en effet, une augmentation de la testostéronémie peut se produire, due à une absorption inadéquate de la leuproréline contenue dans les microsphères.
Dans l'éventualité de l'apparition de signes cliniques de progression malgré un traitement adéquat, il est recommandé de surveiller régulièrement le patient en cours de traitement par ENANTONE LP 30 mg par la réalisation d'examens adaptés, examen clinique incluant le toucher rectal, l'échographie, la scintigraphie osseuse, et/ou la tomodensitométrie ainsi que par un suivi biologique des taux sanguins de phosphatases, de PSA et de testostéronémie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Non évalué, cette formulation n'étant pas indiquée chez la femme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets d'ENANTONE LP 30 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La fatigue, la faiblesse musculaire et les troubles du sommeil étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.
Ils sont en partie dus à l'activité pharmacologique du produit, soit la privation hormonale. La fréquence d'observation des évènements indésirables au cours des essais cliniques avec ENANTONE LP 30 mg est définie comme suit: très fréquente (>1/10), fréquente (>1/100, <1/10), peu fréquente (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 10 000)
Troubles du système immunitaire
Peu fréquent: réactions allergiques généralisées (fièvre, prurit, éosinophilie et rash cutané).
Troubles du système métabolique et nutritionnel
Fréquent: perte d'appétit.
Rare: modification du métabolisme du glucose (diminution ou augmentation).
Troubles psychiatriques
Fréquent : Altération d’humeur, dépression ont été fréquemment observées lors des traitements à long terme et peu fréquemment lors des traitements à court terme.
Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Rare: sensation de malaise, altérations transitoires du goût.
Très rare: comme avec d'autres agonistes de la GnRH, des cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés après administration initiale de leuproréline chez des patients porteurs d'un adénome hypophysaire.
Troubles vasculaires
Très fréquent: bouffées de chaleur.
Rare: modification de la pression artérielle (hypertension ou hypotension).
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées.
Peu fréquent: diarrhée.
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: sécheresse cutanée ou des muqueuses.
Rare: alopécie.
Troubles des os, du tissu musculo-squelettique
Très fréquent: douleurs osseuses.
Fréquent: douleurs articulaires, faiblesse musculaire.
Troubles du système reproducteur et mammaire
Très fréquent: troubles de la libido, impuissance, réduction de la taille des testicules.
Fréquent: gynécomastie.
Peu fréquent: douleurs testiculaires.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquent: nocturie, dysurie.
Troubles généraux et conditions locales d'administration
Très fréquent: réactions au point d'injection, notamment érythème, douleur, œdème, prurit. Ces événements diminuent généralement lors de la poursuite du traitement; des cas isolés d'abcès ont été observés.
Très fréquent: sueurs.
Fréquent: fatigue, œdème périphérique, paresthésies, troubles du sommeil.
Autres observations
Très fréquent: prise de poids.
Peu fréquent: perte de poids.
Altération des paramètres biologiques
Fréquent: des cas d'élévation des taux sanguins de LDH, des transaminases, de gamma-GT et des phosphatases alcalines ont été notés, pouvant être liés à la maladie sous-jacente; diminution du taux sanguin d'hémoglobine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES. Code ATC:LO2AE02
Le principe actif d'ENANTONE LP 30 mg, la leuproréline, est un nonapeptide de synthèse, analogue de la GnRH naturelle, hormone ayant pour effet de contrôler la libération des hormones gonadotropes LH (luteinizing hormone) et FSH (follicle-stimulating hormone) par le lobe antérieur de la glande hypophysaire.
La leuproréline est 80 fois plus puissante que l'hormone naturelle, mais elle agit de manière opposée: en utilisation chronique, elle bloque les récepteurs de la LHRH de la glande hypophysaire et, après une phase initiale de stimulation, elle désensibilise ces récepteurs.
Il se produit ainsi une suppression réversible des gonadotrophines hypophysaires, suivie d'une diminution rapide des taux sanguins de testostérone, stoppant ainsi la croissance du cancer prostatique (en effet, celle-ci est habituellement stimulée par la dihydrotestostérone qui est formée à partir de la testostérone au niveau des cellules de la prostate).
L'administration régulière d'acétate de leuproréline conduit à une réduction du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs à la GnRH de la glande hypophysaire et donc à une diminution des taux de LH, FSH et DHT (dihydrotestostérone), réduisant ainsi le taux de testostérone en dessous du seuil de castration.
L'effet inhibiteur anti-androgène de l'acétate de leuproréline sur la croissance du cancer prostatique a été démontré chez l'animal.
Des études expérimentales et cliniques ont démontré qu'un traitement de 6 mois avec ENANTONE LP 30 mg conduit à une inhibition de la libération de gonadotrophines après un effet initial stimulant.
L'administration sous cutanée d'ENANTONE LP 30 mg produit une augmentation des taux sanguins de LH et de FSH, entraînant une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et DHT). Des cas isolés d'exacerbation des symptômes durant les quelques premières semaines de traitement par agoniste de la GnRH ont été rapportés; l'administration concomitante d'un anti-androgène approprié pourra être envisagée en début de traitement par leuproréline.
La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH chez tous les patients, conduisant ainsi à une diminution des taux d'androgènes à des taux comparables à ceux d'une castration chirurgicale. Ceci se produit généralement dans un délai de 2 à 3 semaines après le début du traitement par l'agoniste de la GnRH et se maintient aussi longtemps que le produit est administré.
De plus, l'administration d'ENANTONE LP 30 mg permet de vérifier la sensibilité hormonale du cancer de prostate en cours de traitement. Elle représente une alternative à la castration chirurgicale.
A ce jour, il a été démontré que la leuproréline pouvait maintenir le taux de testostérone sous le seuil de castration durant 5 ans en administration continue.
La réponse clinique au traitement par ENANTONE LP 30 mg peut être évaluée en mesurant les taux sériques de testostérone, de phosphatase acide et de PSA (Prostate Specific Antigen). En particulier, il est généralement observé une augmentation du taux de testostérone suivie d'une diminution exponentielle puis d'une phase de stabilisation suggérant une suppression de la testostérone (taux inférieur au seuil de castration) qui se poursuit tout au long du traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La leuproréline administrée par voie sous-cutanée est bien absorbée. L'acétate de leuproréline, substance active, est libéré en continu à partir des polymères d'acide lactique durant 26 semaines (6 mois) après l'injection d'ENANTONE LP 30 mg. Les microsphères, dans lesquelles la substance active est enchâssée, se résorbent par la suite.
Le premier pic de concentration plasmatique est atteint 2 heures après l'injection. Celui-ci est suivi d'une diminution rapide pour atteindre un niveau minimum de concentration. Un second pic de concentration est observé à la 4e semaine; les concentrations diminuent ensuite lentement pour atteindre un niveau inférieur à 100 pg/ml (observé à la 20e semaine après l'injection).
5.3. Données de sécurité préclinique
Evaluation toxicologique
Des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat (males et femelles) ont été menées avec la leuproréline administrée selon 4 voies (parentérale, intramusculaire, sous-cutanée et orale). Aucun décès n'a été observé à des doses allant jusqu'à 2000 mg et 5000 mg respectivement d'acétate de leuproréline.
Toxicité en administration répétée
Des études de toxicité en utilisation continue ont été menées chez le rat et le chien, recevant des injections d'acétate de leuproréline:
· durant 13 semaines, en sous-cutané ou en intramusculaire, à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg/semaine;
· et durant 12 mois, en sous-cutané, à des doses pouvant aller jusqu'à 32 mg/kg/mois.
A tous les dosages testés (au minimum 0,8 mg/kg/mois) ont été observés des lésions au niveau du site d'injection ainsi qu'une atrophie des organes reproducteurs. Chez le rat, les cellules du foie ainsi que les cellules épithéliales tubulaires rénales ont présenté des vacuoles à tous les dosages. Les modifications des organes reproducteurs sont dues à l'effet endocrine de la substance active.
Carcinogénicité, mutagénicité, effet sur la fertilité
Carcinogénicité
Des études de carcinogenèse ont été menées chez le rat et la souris sur une durée de 2 ans. Une augmentation dose-dépendante d'adénomes hypophysaires a été observée chez le rat secondairement à une administration quotidienne sous-cutanée de leuproréline à des doses allant de 0,6 à 4 mg; tandis qu'aucun adénome hypophysaire n'a été observé chez la souris lors d'administrations quotidiennes durant 2 ans de 60 mg/kg de leuproréline.
Mutagénicité
Des études in vitro et in vivo avec l'acétate de leuproréline n'ont pas montré de potentiel mutagène en termes de mutations génétiques ou chromosomiques.
Poudre: acide polylactique, mannitol
Solvant: carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
3 ans.
La stabilité de la suspension reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25° C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
270 mg de poudre + 1 ml de solvant en seringue pré-remplie à double compartiment; boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La préparation de la suspension s'effectue de la manière suivante:
· Visser le piston au bout de la seringue pré-remplie (côté opposé à l'aiguille) jusqu'à ce que le joint en plastique commence à tourner dans la seringue.
· Désagglomérer la poudre de microsphères en tapant doucement sur la seringue.
· Pousser le piston jusqu'à ce que les 2 joints mobiles séparant les 2 chambres atteignent la limite bleue gravée sur la seringue.
Ne pas dépasser cette limite.
Homogénéiser la suspension en maintenant la seringue verticalement, aiguille vers le haut: taper légèrement mais fermement la seringue contre la main libre.
Ne pas secouer afin d'éviter la formation de bulles.
L'uniformisation de la suspension peut prendre 30 secondes en raison de la grande quantité de poudre. Si un amas de poudre persiste, taper légèrement sur une autre face de la seringue (faire tourner la seringue en la maintenant verticalement).
La suspension ainsi obtenue doit être homogène et lactescente.
Il est ensuite possible de procéder à l'injection sous cutanée d'ENANTONE LP 30 mg après avoir ôté le capuchon protecteur de l'aiguille.
Injecter dans les sites habituels de la voie sous -cutanée immédiatement après reconstitution de la suspension.
La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée à protéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
11-13 cours Valmy
Immeuble Pacific
92800 PUTEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.