RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/12/2013
FLUVOXAMINE MYLAN 100 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Maléate de fluvoxamine ................................................................................................................ 100,00 mg
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable.
4.1. Indications thérapeutiques
· Episode dépressif majeur (c'est à dire caractérisé).
· Troubles obsessionnels compulsifs (TOC).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adulte
La posologie recommandée est de 100 mg par jour. Le traitement sera débuté à la dose de 50 mg ou 100 mg, en une prise le soir. La posologie doit être revue et ajustée si nécessaire au cours des 3 à 4 premières semaines de traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié. Bien qu'il existe un risque plus élevé d'effets indésirables à des doses supérieures, et en cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de dose jusqu'à un maximum de 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Des doses allant jusqu'à 150 mg peuvent être administrées en une seule prise, de préférence le soir. Si la dose totale journalière est supérieure à 150 mg une répartition en deux ou trois prises est conseillée. Les ajustements posologiques doivent être faits avec prudence et adaptés au cas par cas pour maintenir le patient à la posologie minimale efficace.
Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois afin d'assurer la disparition des symptômes.
Enfant/Adolescent
FLUVOXAMINE MYLAN est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans pour le traitement de l'épisode dépressif majeur.
L'efficacité et la sécurité d'emploi de FLUVOXAMINE MYLAN n'ont pas été démontrées dans cette population pour le traitement de l'épisode dépressif majeur (voir rubrique 4.4).
Troubles obsessionnels compulsifs
Adulte
La posologie recommandée est comprise entre 100 et 300 mg par jour. Le traitement sera débuté à la posologie de 50 mg par jour. Bien qu'il existe un risque plus élevé d'effets indésirables à des doses supérieures, et en cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de dose jusqu'à un maximum de 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Des doses allant jusqu'à 150 mg peuvent être administrées en une seule prise, de préférence le soir.
Si la dose totale journalière est supérieure à 150 mg, une répartition en deux ou trois prises est conseillée. En cas de réponse thérapeutique satisfaisante, le traitement pourra être poursuivi à une posologie adaptée individuellement.
Bien qu'aucune étude n'ait établi quelle était la durée optimale de traitement par la fluvoxamine, les TOCs constituent une pathologie chronique, et il est raisonnable d'envisager la poursuite du traitement au-delà de 10 semaines chez les patients répondeurs. Les ajustements posologiques doivent être faits avec prudence et adaptés au cas par cas, pour maintenir le patient à la posologie minimale efficace. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement. Certains cliniciens préconisent l'association d'une psychothérapie comportementale chez les patients répondeurs au traitement médicamenteux.
L'efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n'a pas été démontrée dans le traitement des TOCs.
Enfant/Adolescent
Chez l'enfant de plus de 8 ans et l'adolescent, existent des données limitées à des posologies allant jusqu'à 100 mg par jour en deux prises pendant 10 semaines. La posologie initiale est de 25 mg par jour. Elle sera augmentée tous les 4 à 7 jours par paliers de 25 mg en fonction de la tolérance jusqu'à obtention de la dose minimale efficace. La posologie maximale chez l'enfant est de 200 mg par jour (voir rubriques 5.1 et 5.2). Si la dose totale journalière est supérieure à 50 mg, une administration en deux prises est conseillée. Si les doses des deux prises ne sont pas égales, la dose la plus importante devra être prise au coucher.
Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt de la fluvoxamine
Un arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement par la fluvoxamine, la posologie doit être progressivement diminuée sur une durée d'au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de réaction de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). La survenue de symptômes après la diminution de dose ou à l'arrêt du traitement pourra nécessiter la reprise de la dose précédemment prescrite. Le médecin pourra ensuite reprendre la décroissance posologique à un rythme plus progressif.
Insuffisant hépatique ou rénal
Chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux le traitement doit être débuté à faible dose et une surveillance accrue est nécessaire.
Mode d'administration
Les comprimés de fluvoxamine doivent être avalés avec de l'eau sans être croqués.
· La fluvoxamine est contre-indiquée en association avec la tizanidine et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.5).
Le traitement par la fluvoxamine peut être débuté:
o deux semaines après l'arrêt d'un IMAO irréversible, ou,
o le lendemain de l'arrêt d'un IMAO réversible (par exemple: moclobémide).
Un délai d'au moins une semaine doit être respecté entre l'arrêt de la fluvoxamine et le début du traitement par un IMAO.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels FLUVOXAMINE MYLAN est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose.
Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Population pédiatrique
L'utilisation de FLUVOXAMINE MYLAN est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans, à l'exception des patients présentant des troubles obsessionnels compulsifs. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires.
De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
Sujet âgé
Les données chez le sujet âgé ne montrent pas de différence cliniquement significative par rapport à l'adulte plus jeune en ce qui concerne les posologies habituelles. Cependant, chez le sujet âgé, l'adaptation posologique sera faite avec prudence et l'augmentation posologique sera plus lente.
Insuffisant hépatique ou rénal
Chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, le traitement doit être débuté à faible dose et une surveillance étroite est nécessaire.
Le traitement par la fluvoxamine a été rarement associé à une augmentation des enzymes hépatiques accompagnée généralement de symptômes cliniques. Dans ce cas, le traitement doit être arrêté.
Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par fluvoxamine
Les symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement sont fréquents, particulièrement en cas d'interruption brutale (voir rubrique 4.8). Au cours des essais cliniques, des effets indésirables ont été observés lors de l'arrêt du traitement chez environ 12 % des patients traités par la fluvoxamine; l'incidence chez les patients recevant un placebo est similaire. Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie et l'importance relative de la diminution de dose.
Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies, troubles visuels et sensations à type de décharge électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation et anxiété, irritabilité, confusion, labilité émotionnelle, nausées et/ou vomissements et diarrhée, hypersudation et palpitations, céphalées et tremblement. Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée, mais ils peuvent être d'intensité plus sévère chez certains patients. Ils surviennent généralement dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement, mais quelques très rares cas ont été rapportés chez des patients ayant accidentellement sauté une prise. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs en 2 semaines même si, chez certaines personnes, ils peuvent se prolonger (2-3 mois, voire plus). Il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose de fluvoxamine sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les besoins du patient (voir « Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt de la fluvoxamine », rubrique 4.2).
Affections psychiatriques
La fluvoxamine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des antécédents de manie/hypomanie. La fluvoxamine doit être arrêtée chez tout patient entrant en phase maniaque.
Akathisie/agitation psvchomotrice
L'utilisation de la fluvoxamine a été associée à l'apparition d'akathisie, caractérisée par un sentiment désagréable ou pénible d'agitation, et par le besoin de bouger souvent, accompagné d'une impossibilité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peut être préjudiciable.
Affections du système nerveux central
Bien que les études chez l'animal n'aient pas montré de propriétés proconvulsivantes de la fluvoxamine, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de troubles convulsifs. La fluvoxamine doit être évitée en cas d'épilepsie instable. Les patients présentant une épilepsie bien contrôlée doivent être étroitement surveillés. Le traitement par fluvoxamine doit être arrêté en cas de survenue d'une crise convulsive ou en cas d'augmentation de la fréquence des crises.
L'apparition d'un syndrome sérotoninergique ou d'événements évoquant un syndrome malin des neuroleptiques a été observée dans de rares cas lors d'un traitement par la fluvoxamine, notamment lors d'association avec d'autres médicaments sérotoninergiques et/ou neuroleptiques.
Comme ces syndromes peuvent engager le pronostic vital du patient, leur survenue impose l'arrêt du traitement par fluvoxamine (ces syndromes sont caractérisés par la présence concomitante de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, dysfonctionnement du système nerveux autonome avec possible fluctuation rapide des constantes vitales, altération de l'état mental incluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et coma) et un traitement symptomatique d'appoint doit être instauré.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Comme avec les autres ISRS, une hyponatrémie a été rarement rapportée et semble réversible à l'arrêt de la fluvoxamine. Quelques cas sont sans doute à rapporter à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique. La plupart des cas rapportés concernaient des patients âgés.
La glycémie peut être perturbée, particulièrement en tout début de traitement. Il peut donc être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques.
Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors d'un traitement par la fluvoxamine sont des nausées, parfois accompagnées de vomissements. Cet effet indésirable diminue généralement au cours des deux premières semaines de traitement.
Affections oculaires
Comme avec d’autres ISRS, une mydriase a été rapportée chez des patients traités par fluvoxamine. Par conséquent, la fluvoxamine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant une augmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.
Affections hématologiques
Les accidents hémorragiques suivants ont été rapportées avec les ISRS : saignements gastro-intestinaux, hémorragie gynécologique et autres saignements cutanés ou muqueux. Une attention particulière est recommandée chez les patients prenant des ISRS, notamment chez les sujets âgés et ceux qui prennent en même temps des médicaments connus pour agir sur la fonction plaquettaire (par exemple, les antipsychotiques atypiques et les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique, les AINS) ou des médicaments qui augmentent le risque de saignement, ainsi que chez les patients présentant des antécédents de saignement ou chez les patients prédisposés (comme en cas de thrombocytopénie ou de trouble de la coagulation).
Affections cardiaques
La fluvoxamine ne doit pas être administrée en association à la terfénadine, à l'astémizole ou au cisapride, car l'augmentation résultante des concentrations plasmatiques de ces trois médicaments majore le risque d'allongement de l'intervalle QT/Torsade de Pointes.
En l'absence d'expérience clinique, une attention particulière est recommandée en cas de post-infarctus du myocarde immédiat.
Electro-convulsivothérapie
En raison d'une expérience clinique limitée, la prudence est de mise lors de l'association de fluvoxamine et d'électro-convulsivothérapie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'association avec les IMAO est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.3).
La fluvoxamine est un puissant inhibiteur du CYP1A2 et dans une moindre mesure des CYP2C et CYP3A4. En conséquence, en cas d'association, les médicaments dont le métabolisme dépend en grande partie de ces isoenzymes sont éliminés plus lentement et leur concentration plasmatique peut augmenter. Si ces derniers ont de surcroît une marge thérapeutique étroite, une surveillance accrue est nécessaire et, éventuellement, un ajustement de dose est recommandé. La fluvoxamine présente un effet inhibiteur négligeable sur le CYP2D6 et ne semble affecter ni le métabolisme non oxydatif ni l'excrétion rénale.
CYP1A2
En association avec la fluvoxamine, il a été décrit une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le cytochrome P450 1A2, comme certains antidépresseurs tricycliques (ex. clomipramine, imipramine, amitriptyline) ou certains antipsychotiques (ex. clozapine, olanzapine). Par conséquent, lors de l'instauration d'un traitement par fluvoxamine, une diminution de la posologie de ces médicaments devrait être envisagée.
Si les médicaments associés, métabolisés par le CYP1A2, ont une marge thérapeutique étroite (comme la tacrine, théophylline, méthadone, méxilétine), une surveillance accrue est nécessaire et, éventuellement, un ajustement de la dose est recommandé.
En association avec la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques de propranolol augmentent, il peut donc être nécessaire de diminuer la posologie de ce dernier.
Des cas isolés de toxicité cardiaque ont été rapportés lors de l'association de la thioridazine à la fluvoxamine.
En association avec la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques de propranolol augmentent, il peut donc être nécessaire de diminuer la posologie de ce dernier.
La concentration plasmatique de caféine peut augmenter en cas d'administration concomitante de fluvoxamine. Ainsi, les patients consommant des quantités importantes de boissons contenant de la caféine doivent diminuer leur apport si des effets indésirables liés à la caféine sont observés (tels que tremblements, palpitations, nausées, agitation, insomnie).
En association avec la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques du ropinirol pouvant augmenter une surveillance et une diminution de la posologie du ropinirol pendant le traitement par la fluvoxamine et après son interruption peut être nécessaire.
CYP2C
Les patients recevant de la fluvoxamine et des médicaments métabolisés par le CYP2C avec une marge thérapeutique étroite (comme la phénytoïne) doivent être surveillés et, si nécessaire, un ajustement de la posologie de ces médicaments est recommandé.
Warfarine
L’association à la fluvoxamine a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de warfarine et un allongement du temps de prothrombine.
Les isoenzymes du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme de la warfarine incluent le 2C9, 2C19, 2C18, 1A2 et 3A4. Il est probable que le 2C9 soit la principale forme de P450 hépatique humain qui module l’activité anticoagulante in vivo de la warfarine.
CYP3A4
Terfénadine, astémizole, cisapride : voir aussi les mises en garde et les précautions particulières d'emploi.
Les patients recevant de la fluvoxamine et des médicaments métabolisés par le CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (comme la carbamazépine, la ciclosporine) doivent être surveillés et, si nécessaire, un ajustement de la posologie de ces médicaments est recommandé.
Les niveaux plasmatiques des benzodiazépines métabolisées par oxydation (ex. triazolam, midazolam, alprazolam et diazépam) peuvent augmenter en cas de co-administration avec la fluvoxamine. La dose de ces benzodiazépines doit alors être réduite.
Glucuronidation
La fluvoxamine n'affecte pas les concentrations plasmatiques de digoxine.
Excrétion rénale
La fluvoxamine n'affecte pas les concentrations plasmatiques de l'aténolol.
Interactions pharmacodynamiques
Une potentialisation des effets sérotoninergiques peut être observée lors de l'association avec d'autres agents sérotoninergiques (y compris les triptans, le tramadol, les ISRS et les préparations de millepertuis) (voir aussi les mises en garde et précautions particulières d'emploi).
La fluvoxamine a été utilisée en association avec le lithium pour le traitement de patients dépressifs sévères et résistants aux traitements. Cependant, le lithium (et peut-être le tryptophane) augmente les effets sérotoninergiques de la fluvoxamine. L'association doit être réalisée avec précaution en cas de dépression sévère résistante au traitement.
L'association avec les anticoagulants oraux nécessite une surveillance accrue étant donné l'augmentation du risque d'hémorragie.
Comme pour tout médicament psychotrope, lors de la prise de fluvoxamine il est conseillé d'éviter la consommation d'alcool.
Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.
Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal ont montré une augmentation de l'embryotoxicité (mort embryo-fœtale, anomalies oculaires fœtales) liée au traitement. La pertinence de ces données pour le cas de l'espèce humaine n'est pas connue. La marge de sécurité en toxicité sur la reproduction est inconnue (voir rubrique 5.3).
La fluvoxamine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par la fluvoxamine.
Des cas isolés de syndrome de sevrage ont été décrits chez le nouveau-né après utilisation de fluvoxamine en fin de la grossesse.
Certains nouveau-nés ont présenté des difficultés à se nourrir et/ou à respirer, des convulsions, une température instable, une hypoglycémie, des tremblements, un tonus musculaire anormal, une agitation, une cyanose, une irritabilité, une léthargie, une somnolence, des vomissements, des difficultés à dormir et des pleurs constants après exposition aux ISRS pendant le troisième trimestre. Une hospitalisation prolongée peut être nécessaire.
Allaitement
La fluvoxamine passe en petite quantité dans le lait maternel. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal ont montré que la fluvoxamine diminue la fertilité masculine et féminine. La marge de sécurité de cet effet n'a pas été identifiée. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue (voir rubrique 5.3).
Les données chez l’animal ont montré que la fluvoxamine pourrait affecter la qualité du sperme (voir rubrique 5.3).
Des cas rapportés chez l’homme traité par ISRS ont montré que l’effet sur la qualité du sperme est réversible. L’impact sur la fécondité humaine n’a pas été observé à ce jour.
La fluvoxamine ne doit pas être utilisée chez les patientes qui tentent de concevoir, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par la fluvoxamine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La fluvoxamine, à des posologies inférieures à 150 mg par jour a peu ou pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Aucun effet sur les capacités psychomotrices associées à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été montré chez les volontaires sains. Cependant, des cas de somnolence ont été rapportés pendant le traitement par la fluvoxamine. En conséquence, il est recommandé d'être prudent jusqu'à ce que la tolérance individuelle au médicament soit connue.
Les effets indésirables, observés au cours des études cliniques aux fréquences mentionnées ci-dessous, sont souvent en rapport avec la maladie sous-jacente et ne sont pas forcément consécutifs au traitement.
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Classe anatomico-fonctionnelle |
Fréquents |
Peu fréquents |
Rares |
Très rares |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie |
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Affections psychiatriques |
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Hallucinations, confusion |
Manie |
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Affections du système nerveux |
Agitation, nervosité, anxiété, insomnie, somnolence, tremblements, céphalées, sensations vertigineuses |
Syndrome extrapyramidal, ataxie |
Convulsions |
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Affections cardiaques |
Palpitations/tachycardie |
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Affections vasculaires |
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Hypotension orthostatique |
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Affections gastro-intestinales |
Douleur abdominale, constipation, diarrhée, bouche sèche, dyspepsie, nausées, vomissements |
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Affections hépatobiliaires |
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Anomalie de la fonction hépatique |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Hyperhidrose, sueurs |
Réactions d'hypersensibilité cutanées (incluant œdème de Quincke, rash, prurit) |
Réactions de photosensibilité |
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Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os |
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Arthralgies, myalgies |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Ejaculation anormale (retardée) |
Galactorrhée |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Asthénie, malaise |
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En plus des effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation. Leur fréquence n'étant pas connue précisément, elle est précisée comme « inconnue »:
· Affections hématologiques et du système lymphatique: hémorragie (par exemple, hémorragie gastro-intestinale, ecchymoses, purpura).
· Affections endocriniennes: sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).
· Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyponatrémie, gain pondéral, perte pondérale.
· Affections du système nerveux: syndrome sérotoninergique, évènements évoquant un syndrome malin des neuroleptiques, paresthésies, dysgueusie (voir aussi rubrique 4.4).
· Affections rénales et urinaires: troubles de la miction (incluant rétention urinaire, incontinence urinaire, pollakiurie, nycturie et énurésie).
· Affections des organes de reproduction et du sein: anorgasmie.
· Troubles généraux et anomalies au site d'administration: réactions de sevrage incluant des réactions de sevrage chez le nouveau-né (voir rubrique 4.6).
· Agitation psychomotrice/akathisie (voir rubrique 4.4).
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par fluvoxamine ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
Dans une étude de dix semaines versus placebo menée chez l'enfant et l'adolescent souffrant de TOCs, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence supérieure à celle sous placebo: insomnie, asthénie, agitation, hyperkinésie, somnolence et dyspepsie. Les effets indésirables graves de cette étude comportaient agitation et hypomanie. Hors essais cliniques, des convulsions ont été rapportées chez des enfants et des adolescents sous fluvoxamine.
Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par fluvoxamine
L'arrêt du traitement par la fluvoxamine, particulièrement quand il est brutal, entraîne fréquemment des symptômes de sevrage.
Les réactions les plus fréquemment rapportées sont: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies, troubles visuels et sensations à type de décharge électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, irritabilité, confusion, labilité émotionnelle, nausées et/ou vomissements et diarrhée, hypersudation et palpitations, céphalées et tremblements. Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée et spontanément résolutifs; cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés. Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de fluvoxamine, lorsque le traitement n'est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Effet de classe: des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.
Symptômes
Les symptômes comprennent des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées), une somnolence, des sensations vertigineuses. Ont également été rapportés: troubles cardiaques (tachycardie, bradycardie, hypotension), troubles de la fonction hépatique, convulsions et coma.
La fluvoxamine a une large marge de sécurité en cas de surdosage. Depuis son introduction sur le marché, des cas de décès attribués au surdosage en fluvoxamine seule ont été très rarement rapportés. La dose de fluvoxamine la plus élevée ingérée par un patient et qui a été documentée est de 12 grammes. Ce patient s'est complètement rétabli. Parfois, des complications plus sévères ont été observées en cas de surdosage délibéré en fluvoxamine associée à d'autres médicaments.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique de la fluvoxamine. En cas de surdosage, un lavage gastrique associé à un traitement symptomatique doit être effectué dès que possible. L'administration répétée de charbon activé, si nécessaire associé à un laxatif osmotique, est également recommandée. Il est peu probable qu'une diurèse forcée ou une dialyse puissent être bénéfiques.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antidépresseurs. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, code ATC: N06AB08.
Le mécanisme d'action de la fluvoxamine serait lié à l'inhibition sélective de la recapture de la sérotonine dans les neurones cérébraux. Il y a peu d'interférence avec les processus noradrénergiques. Des études relatives à la liaison au récepteur ont démontré que la fluvoxamine a peu d'affinité pour les récepteurs alpha-adrénergiques, bêta-adrénergiques, histaminergiques, muscariniques, cholinergiques, dopaminergiques ou sérotoninergiques.
Au cours d'une étude clinique versus placebo chez 120 patients atteints de TOC, âgés de 8 à 17 ans, une amélioration statistiquement significative a été observée dans la population totale en faveur de la fluvoxamine à 10 semaines. Une analyse complémentaire en sous-groupe a montré une amélioration sur l'échelle C-YBOC chez l'enfant alors que cet effet n'est pas observé chez l'adolescent. La dose moyenne était respectivement de 158 mg et 168 mg par jour.
Dose -réponse
Aucun essai clinique formel n'a été réalisé pour évaluer la relation dose-réponse de la fluvoxamine. Cependant, l'expérience clinique montre que l'augmentation des doses pourrait être bénéfique pour certains patients.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La fluvoxamine est complètement absorbée après administration orale. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 3 à 8 heures. La biodisponibilité moyenne absolue est de 53 % en raison d'un effet de premier passage hépatique.
La prise concomitante de nourriture n'influence pas la biodisponibilité de la fluvoxamine.
Distribution
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 80 %. Le volume de distribution chez l'homme est de 25 l/kg.
Métabolisme
La fluvoxamine est fortement métabolisée par le foie. Bien que le CYP2D6 soit in vitro la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme de la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2D6 ne sont pas beaucoup plus élevées que chez les sujets métaboliseurs rapides.
La demi-vie plasmatique moyenne observée après une prise unique est approximativement de 13 à 15 heures. Elle est plus longue (17 à 22 heures) en cas de prises répétées. L'état d'équilibre est atteint au bout de 10 à 14 jours d'administration.
La fluvoxamine est principalement métabolisée par déméthylation oxydative donnant lieu, au moins, à neuf métabolites excrétés par voie rénale. Les deux principaux métabolites ont montré une activité pharmacologique négligeable. La fluvoxamine est un inhibiteur puissant du CYP1A2 et un inhibiteur modéré du CYP2C et du CYP3A4, avec seulement une activité inhibitrice faible sur le CYP2D6. La pharmacocinétique de la fluvoxamine n'est pas dose dépendante.
La cinétique de la fluvoxamine après dose unique est linéaire. Les concentrations à l'équilibre sont plus élevées que celles calculées sur la base des données « dose unique », et augmentent avec la dose journalière, mais de manière non proportionnelle.
Populations à risque
Les données pharmacocinétiques de la fluvoxamine sont identiques chez les adultes sains, les patients âgés et les insuffisants rénaux. Le métabolisme de la fluvoxamine est altéré chez les patients atteints d'une maladie hépatique.
Les concentrations plasmatiques de fluvoxamine observées à l’équilibre sont deux fois plus élevées chez l’enfant (de 6 à 11 ans) que chez l’adolescent (de 12 à 17 ans). Les concentrations plasmatiques chez l’adolescent sont similaires à celles de l’adulte
5.3. Données de sécurité préclinique
Il n'y a pas de preuves de carcinogénicité, de mutagénicité ou de diminution de la fertilité avec la fluvoxamine.
Les études de toxicité sur la reproduction chez le rat ont montré que la fluvoxamine diminue la fertilité masculine et féminine (nombre de spermatozoïdes réduit, augmentation du poids des ovaires et diminution de la fertilité), et qu’elle est embryotoxique (augmentation de la mort embryo-fœtale [résorptions], augmentation des anomalies oculaires fœtales [rétine plissée], diminution du poids fœtal et retard d'ossification). Les effets sur le poids du fœtus et sur l'ossification semblent être secondaires à la toxicité touchant la mère (poids corporel maternel plus faible de même que la prise de poids). La marge de sécurité en termes de toxicité sur la reproduction est inconnue.
Les études sur la fécondité chez l’animal ont montré une réduction de la capacité d’accouplement, une diminution du nombre de spermatozoïdes et une diminution de l’indice de fécondité, à des doses plus élevées que celles utilisées chez l’homme.
Le potentiel d'abus, de tolérance ou de dépendance physique a été étudiée dans un modèle primate. Aucun phénomène de dépendance n'a été mis en évidence.
Mannitol, amidon de maïs, amidon prégélatinisé, stéaryl fumarate de sodium, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage:
Talc, hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E 171).
Sans objet.
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
15 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN SAS
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 356 470-8: 15 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 563 346-0: 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.