RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 07/01/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIFINAH 300 mg/150 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rifampicine ...................................................................................................................................... 300 mg

Isoniazide ........................................................................................................................................ 150 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients: saccharose , jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées au traitement de la TUBERCULOSE sous toutes ses formes notamment la tuberculose pulmonaire.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

RESERVE A L'ADULTE DE PLUS DE 50 KG

a) Principes de traitement

La notion de traitement correct et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel.

Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenue la preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.

Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition (4 à 6 prélèvements), le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera des résultats de la culture.

Pour être efficace, ce traitement doit:

· Associer plusieurs antituberculeux:

o trois ou quatre jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et, de toute façon, pendant au moins 2 mois),

o au moins deux ensuite, pour éviter l'apparition d'une résistance acquise.

· Utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à des doses efficaces (mais adaptées pour éviter tout surdosage).

La chimiothérapie de la tuberculose associe habituellement la rifampicine (RMP), l'isoniazide (INH), le pyrazinamide (PZA) avec adjonction éventuelle d'éthambutol (EMB).

b) Posologie du traitement

2 comprimés par jour en une seule prise:

· Dose usuelle de rifampicine: 8 à 12 mg/kg/jour.

· Dose usuelle d'isoniazide: 5 mg/kg/jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

· Hypersensibilité à la famille des rifamycines et à l'isoniazide.

· Hypersensibilité à l'un des composants de ce médicament.

· Insuffisance hépatique.

· Porphyries.

· Intervention avec anesthésie générale.

· Association avec les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir (voir rubrique 4.5).

· Association avec le praziquantel, le télaprévir ou le voriconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

· L'isoniazide peut provoquer des crises convulsives, en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur terrain prédisposé. Une surveillance étroite et l'administration concomitante d'anticonvulsivants sont essentielles.

· L'isoniazide peut accroître les taux sanguins de phénytoïne et entraîner des signes toxiques avec nystagmus, ataxie, confusion (voir rubrique 4.5).

· Excipients à effets notoires:

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :

· en association avec l’aprepitant, atorvastatine, bocéprevir, bosentan, dabigatran, dronédarone, fentanyl, fluconazole, inhibiteurs des tyrosine kinases, itraconazole, ketoconazole, midazolam, néviparine, nimodipine, posaconazole, quinine, ranolazine, simvastatine, quétiapine, télithromycine, oestroprogestatifs et progestatifs contraceptifs, ivacaftor, mianserine, sertraline, vémurafénib, carbamazépine et le disulfirame (voir rubrique 4.5)

· Au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Précautions d'emploi :

Fonctions hépatiques perturbées (voir rubrique 4.8):

Des patients présentant une fonction hépatique perturbée ne devraient recevoir ce médicament qu'en cas de nécessité absolue et ce, avec précaution et sous surveillance médicale stricte.

Le risque de toxicité hépatique accrue possible de l'isoniazide et de la rifampicine doit entraîner une surveillance clinique et biologique régulière :

· de l'hémogramme (+ plaquettes), par exemple au 8ème jour, à la fin du 1er mois, puis de façon plus espacée (2 mois),

· des fonctions hépatiques (transaminases).

Si des signes d'atteinte hépatique cellulaire (hépatite) apparaissent, le traitement doit être interrompu.

Neuropathies périphériques :

· examen clinique neurologique régulier,

· prudence particulière d'administration chez l'éthylique,

· l'administration de pyridoxine (vitamine B6) prévient ou fait régresser les rares cas de neuropathie provoqués par le médicament, tout particulièrement chez les sujets âgés ou malnutris.

Traitement intermittent :

Les manifestations d'hypersensibilité sont fréquemment voire exclusivement liées à des administrations intermittentes ou à des arrêts reprises de la rifampicine (cf 4.8 Effets indésirables).

Précautions liées aux traitements associés (voir rubrique 4.5).

Au plan surrénal :

La prise de Rifinah peut décompenser une insuffisance surrénale latente ou compensée par un traitement corticoïde (voir rubrique 4.8). Il est donc recommandé de surveiller ces patients et de réaliser les tests de fonction cortico-surrénalienne au moindre doute.

Interactions avec les examens paracliniques :

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contraste utilisés pour l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques servant à déterminer la concentration plasmatique de l'acide folique et de la vitamine B12 ne sont pas utilisables pendant le traitement par la rifampicine.

La rifampicine entre en compétition, à titre temporaire, avec la bilirubine et la BSP. Pour éviter les faux résultats positifs, le test à la BSP devra être réalisé le matin avant l'administration de la rifampicine.

Une réactivité croisée avec fausse positivité urinaire aux opiacés ayant été rapportée chez des patients traités par rifampicine, en particulier lors de la détection par méthode KIMS (Kinetic Interaction of Microparticules in Solution), il est recommandé de vérifier les résultats par des tests tels que chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La plupart des interactions sont liées à l'effet inducteur enzymatique de la rifampicine. Cet effet inducteur s'observe dès la posologie de 600 mg/jour, il se développe en quelques jours, atteint son maximum en 3 semaines environ et se maintient 1 à 4 semaines après l'arrêt de la rifampicine.

Associations contre-indiquées

liées à la rifampicine :

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Pour l’association (saquinavir+ritonavir) : risque de toxicité hépatocellulaire sévère. Dans l’attente de données complémentaires avec les inhibiteurs de protéases ‘boostés’.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d'échec du traitement, par augmentation du métabolisme hépatique du praziquantel par la rifampicine.

+ Télaprévir

Diminution très importante des concentrations de télaprévir.

+ Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole avec risque de perte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Associations déconseillées

liées à l’isoniazide :

+ Carbamazépine :

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

+ Disulfirame :

Troubles du comportement et de la coordination.

liées à la rifampicine :

+ Aprepitant

Diminution très importante des concentrations d'aprépitant.

+ Atorvastatine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques d'atorvastatine, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Bocéprevir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bocéprevir. Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Bosentan

Risque de diminution, importante pour la rifampicine, des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Préférer un autre morphinique.

+ Fluconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Inhibiteurs des tyrosine kinases

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte de l’efficacité.

+ Ketoconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Midazolam

Risque d'absence d'effet du midazolam avec diminution très importante de ses concentrations plasmatiques par augmentation de son métabolisme hépatique.

+ Néviparine

Diminution des concentrations plasmatiques de la névirapine par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par inducteur, avec risque d’inefficacité.

+ Quinine

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Ranolazine

Diminution très importante des concentrations de ranolazine.

+ Simvastatine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Télithromycine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation du métabolisme hépatique de la télithromycine par la rifampicine.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité

+ Estroprogestatifs et progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine

+ Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

liées à l’isoniazide :

+ Anesthésiques volatils halogénés

Potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide. En cas d'intervention programmée, par prudence, arrêter le traitement par l'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Décrit pour la prednisolone. Diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance clinique et biologique.

+ Kétoconazole

Diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole.

Espacer les prises des deux anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter éventuellement sa posologie.

+ Phénytoïne (et par extrapolation, Fosphénytoïne) :

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme). Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.

+ Pyrazinamide

Addition des effets hépatotoxiques. Surveillance clinique et biologique.

Rifampicine
Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (augmentation de la formation de métabolites toxiques de l'isoniazide – voir rubrique 4.4 et 4.8). Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêter l'isoniazide.

+ Stavudine

Risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d'effets indésirables. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

liées à la rifampicine :

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par l’inducteur, avec risque de baisse de son efficacité. Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteur enzymatique et après son arrêt.

+ Antagonistes des canaux calciques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatique de l'antiarythmique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque de surdosage en antiarythmique).

+ Antidiabétiques glitazones

Diminution des concentrations plasmatiques de la glitazone par augmentation de son métabolisme par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de la glitazone pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par la rifampicine et 8 jours après son arrêt.

+ Buspirone

Diminution des concentrations plasmatiques de la buspirone par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la buspirone pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazépine par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques et adaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par la rifampicine et après sont arrêt.

+ Carvédilol

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant le traitement par la rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance clinique étroite.

+ Clozapine

Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la rifampicine.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox. Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l’inducteur enzymatique. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Digitoxine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la digitoxine par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la digitoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digitoxine pendant l'association et après l'arrêt de la rifampicine ou bien préférer la digoxine moins métabolisée par le foie.

+ Efavirenz

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'éfavirenz par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Glucocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine ; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine ; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.

+ Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

+ Progestatifs non contraceptifs (associés ou non à un estrogène)

Diminution de l'efficacité du progestatif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Halopéridol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'halopéridol et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes (décrit pour la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine)

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation si besoin de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Isoniazide

Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (augmentation de la formation de métabolites toxiques de l'isoniazide). Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêter l'isoniazide.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l’ivabradine, par augmentation de son métabolisme par la rifampicine. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendant l’association et après l’arrêt de la rifampicine.

+ Linezolide

Risque de diminution de l’efficacité du linézolide par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie du linézolide pendant le traitement par la rifampicine.

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Morphine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphine et de son métabolite actif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la morphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de la rifampicine.

+ Terbinafine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la terbinafine par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de la terbinafine pendant le traitement par la rifampicine.

+ Théophylline (et par extrapolation aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline (augmentation de son métabolisme par induction enzymatique).

Surveillance clinique et si besoin, de la théophyllinémie. Adapter, s'il y a lieu, la posologie de la théophylline pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique. Une augmentation de la posologie de la tiagabine peut s’avérer nécessaire en cas d’association à la rifampicine.

+ Acide valproïque (et par extrapolation valpromide)

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Zolpidem

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidem par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

+ Zopiclone

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la zopiclone par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

Associations à prendre en compte

liées à la rifampicine :

+ Exemestane

Risque de diminution de l'efficacité de l'exemestane par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur enzymatique.

+ Métoprolol, Propranolol

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du bêta-bloquant (augmentation de son métabolisme hépatique).

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations de pérampanel.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Rifampicine

L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène chez le rat et la souris à doses élevées. En clinique, l'utilisation de la rifampicine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit être envisagée au cours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternative thérapeutique.

Isoniazide

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'isoniazide. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de cette association ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, tout en sachant que, chez la femme enceinte, le traitement efficace d'une tuberculose active doit être maintenu tel qu'il était prescrit avant la grossesse. Une association avec la pyridoxine est souhaitable en raison de la présence de l'isoniazide.

Lorsqu'elle est administrée en fin de grossesse, cette association peut entraîner des hémorragies maternelles et néonatales précoces ont été décrites. Le risque hémorragique est augmenté en association avec la rifampicine. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement, et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né, semblent efficaces. Une association avec la pyridoxine est souhaitable.

Allaitement

En raison du passage dans le lait maternel des composés de cette association, l'allaitement est déconseillé.

L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles

Dans la mesure où il existe un risque potentiel de défaut d'acétylation chez le nouveau-né et compte tenu de la neurotoxicité et de l'hépatotoxicité de l'isoniazide, l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La rifampicine et l'isoniazide sont habituellement bien tolérés aux doses recommandées.

Rifampicine :

La rifampicine peut entraîner une coloration rouge des sécrétions comme l'urine, les crachats et le liquide lacrymal. Elle peut colorer de façon permanente les lentilles de contact.

Des réactions à la rifampicine apparaissant lors des traitements quotidiens ou intermittents :

Affection de la peau et du tissu sous-cutané:

Réactions vasomotrices, prurit avec ou sans éruption, œdème.

Réactions d’hypersensibilité cutanées: syndrome de Lyell.

Affection du système immunitaire:

Réaction anaphylactique (urticaire, bronchospasme, œdème de Quincke), choc anaphylactique.

Affections gastro-intestinales:

Anorexie, nausées, douleurs abdominales, météorisme.

Vomissements, diarrhées, colites pseudomembraneuses ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires:

Une atteinte hépatique ou une hépatite peuvent être observées dans le cadre d’une réaction d’hypersensibilité à la rifampicine le plus souvent au cours du 1er mois de traitement. Une toxicité hépatique directe de la rifampicine apparaît exceptionnelle (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Eosinophilie, leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, avec ou sans purpura, peuvent apparaître, habituellement associés aux traitements intermittents. Ceci est réversible si le traitement est suspendu dès l'apparition du purpura. Dans ces cas de purpura, l'administration de rifampicine doit être interrompue car des hémorragies cérébrales fatales ont été rapportées lorsque l'administration était maintenue.

Affections endocriniennes :

Perturbations du cycle menstruel rapportées chez des patientes recevant des traitements antituberculeux prolongés contenant de la rifampicine.

Décompensation d’une insuffisance surrénale latente ou compensée par le traitement corticoïde avec apparition de manifestations d’insuffisance surrénale aiguë (voir rubrique 4.4).

Des réactions apparaissant habituellement lors de traitements intermittents ou lors de la prise de la médication après interruption momentanée, plus probablement d'origine immuno-allergique, ont été décrites :

· syndrome grippal (« flu-syndrom ») consistant en épisodes fébriles, frissons, maux de tête, vertiges et douleurs osseuses apparaissant le plus fréquemment entre le 3ème et le 6ème mois de traitement. La fréquence du syndrome varie mais elle peut s'observer chez 50 pour cent des patients recevant des traitements une fois par semaine à des posologies de 25 mg/kg ou plus ;

· troubles respiratoires et asthmatiformes ;

· œdème de Quincke ;

· baisse de la pression artérielle ;

· choc anaphylactique ;

· anémie hémolytique aiguë ;

· insuffisance rénale aiguë habituellement due à une nécrose tubulaire aiguë réversible. Une nécrose corticale a également été rapportée.

Isoniazide :

· Nausées, vomissements, douleurs épigastriques.

· Pyrexie, myalgies, arthralgies ou anorexie.

· De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et/ou à des doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).

· Hépatotoxicité : élévation relativement fréquente des transaminases, bilirubinurie, rares hépatites aiguës (avec ou sans ictère), certaines pouvant être sévères.

· L'hépatotoxicité est accrue par association à la rifampicine, par un mécanisme d'induction enzymatique. D'autres inducteurs enzymatiques pourraient avoir le même effet (barbituriques).

· Neurotoxicité (elle semble due au principe actif lui-même par carence en pyridoxine) :

o neuropathies périphériques, annoncées par des paresthésies distales qui surviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri et l'éthylique ;

o troubles psychiques à type d'excitation neuropsychique : hyperactivité, euphorie, insomnie ;

o convulsions, névrite et atrophie optiques ont été rapportées ;

o sur terrain prédisposé, et en particulier lors d'association avec l'éthionamide, on a noté : accès maniaques, délires aigus ou dépressions.

· Réactions d'hypersensibilité : rarement, fièvre, éruptions cutanées, acné, ictère ou hépatite, lymphadénie, éosinophilie, dyscrasie sanguine.

· Exceptionnellement : syndrome rhumatoïde, algo-dystrophie (syndrome épaule-main), syndrome lupique.

· En raison de la présence de jaune orangé S (E110), risque de réactions allergiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes observés sont le plus souvent liés à l'isoniazide dont la dose létale est de 200 mg/kg: l'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre 1/2 h et 3 h: nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations, coloration rouge des téguments et de l'urine en rapport avec la couleur de la rifampicine et l'hyperbilirubinémie, foie palpable, élévation modérée des phosphatases alcalines et des transaminases.

Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.

Biologie: il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.

Traitement: en centre spécialisé par: lavage d'estomac, lutte contre l'acidose, réanimation cardio-respiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIMYCOBACTERIEN - ANTITUBERCULEUX

J04AM02 - Rifampicine en association.

La rifampicine et l 'isoniazide, les 2 principes actifs de ce médicament sont des antituberculeux bactéricides. Ils sont particulièrement actifs sur les bacilles extracellulaires à croissance rapide et ont également une activité bactéricide intracellulaire. La rifampicine est active sur le Mycobacterium tuberculosis en croissance lente et intermittente.

La rifampicine agit sur la RNA polymérase DNA dépendante des souches sensibles. Elle interagit avec la RNA polymérase bactérienne sans inhiber les systèmes enzymatiques de l'hôte.

L'isoniazide est actif sur le bacille tuberculeux en croissance rapide.

SPECTRES D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

RIFAMPICINE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Staphylococcus spp. S £ 0,5 mg/l et R > 16 mg/l

autres bactéries S £ 4 mg/l et R > 16 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories

Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)

ESPÈCES SENSIBLES

Aérobies à Gram positif

Bacillus anthracis

Listeria monocytogenes

Rhodococcus equi

Staphylococcus aureus méti-S

Staphylococcus méti-R *

2 - 30 %

Staphylococcus à coagulase négative

0 - 25 %

Streptocoques A, B, C, G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus viridans ou non groupables

Aérobies à Gram négatif

Branhamella catarrhalis

Brucella

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Pasteurella

Anaérobies

Bacteroides

Clostridium difficile

Clostridium perfringens

Fusobacterium

Peptostreptococcus

Propionibacterium acnes

Catégories

Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)

Autres

Chlamydia trachomatis

Chlamydia psittaci

Coxiella burnetii

Legionella

Mycobacterium africanum

?

Mycobacterium bovis

?

Mycobacterium bovis BCG

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium tuberculosis

ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES

(in vitro de sensibilité intermédiaire)

Aérobies à Gram positif

Entérocoques

ESPÈCES RÉSISTANTES

Aérobies à Gram négatif

Entérobactéries

Pseudomonas

Autres

Mycobactéries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii)

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

ISONIAZIDE

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories

Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)

ESPÈCES SENSIBLES

Autres

Mycobacterium africanum

?

Mycobacterium bovis

?

Mycobacterium bovis BCG

Mycobacterium tuberculosis

3 - 12 %

ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES

(in vitro de sensibilité intermédiaire)

Autres

Mycobacterium kansasii

ESPÈCES RÉSISTANTES

Mycobactéries atypiques sauf Mycobacterium kansasii

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Rifampicine

Absorption

La résorption digestive est rapide et pratiquement totale.

La prise simultanée d'aliments réduit l'absorption de la rifampicine. Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 10 µg/ml sont atteintes en 2 - 3 heures après l'administration d'une dose unique de 600 mg de rifampicine à jeun.

Distribution

· Le volume de distribution apparent est de 0,8 l/kg chez l'adulte et de 1,1 l/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ 80 %.

· La pénétration intracellulaire est bonne jusque dans les macrophages incluant les B.K.

· La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein; bonne dans les autres tissus mais faible dans le LCR et seulement en cas de méningite. Important passage placentaire.

Biotransformation

La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicine qui a la même activité antibactérienne.

La rifampicine a un effet inducteur sur son propre métabolisme.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose; elle est d'environ 2,5 heures après une dose unique de 300 mg, de 3 - 4 heures après 600 mg et d'environ 5 heures après 900 mg. Après administration quotidienne répétée pendant quelques jours, la biodisponibilité de la rifampicine diminue et sa demi-vie s'abaisse à 1 - 2 heures après des doses répétées de 600 mg. Par son effet d'induction enzymatique au niveau du foie, la rifampicine accélère son propre métabolisme; il en résulte que sa clairance systémique augmente après administration itérative. La majeure partie du médicament est éliminée par voie biliaire; 80 % de la quantité excrétée étant constitués par un métabolite, la désacétyl-rifampicine.

La rifampicine est également retrouvée dans les urines. Entre 150 mg et 900 mg, 4 - 18 % de la dose sont excrétés dans les urines de façon dose-dépendante et sous forme inchangée.

L'élimination dans le lait est d'environ de 2 µg/ml après une prise de 600 mg et dans la salive, en moyenne de 0,5 µg/ml après une prise de 600 mg.

Caractéristiques selon les patients

Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables à celles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vie d'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/j. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cours de dialyse.

Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiques s'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'un dysfonctionnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster la posologie.

Isoniazide

L'isoniazide donne un pic de concentration maximale 1 à 2 heures après l'administration orale. A la 3ème heure, la concentration plasmatique efficace doit être comprise entre 1 et 2 µg/ml. L'isoniazide diffuse bien dans tout l'organisme, notamment dans la plèvre, le poumon, les crachats, la salive, les liquides céphalo-rachidien, péritonéal et ascitique. L'isoniazide passe également la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait est identique à celle du plasma.

L'isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est génériquement déterminé. On distingue deux types de population: les "acétyleurs lents" et les "acétyleurs rapides".

L'acétylisoniazide est ensuite transformé en acétylhydrazine qui serait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide. L'acétylhydrazine est à son tour acétylé en diacétylhydrazine dénué de toxicité. La demi-vie plasmatique est en moyenne de 1 h pour les acétyleurs rapides et de 3 h pour les acétyleurs lents.

75 à 95 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines de 24 h essentiellement sous forme de métabolites. Les autres voies d'élimination (selle, salive) sont quantitativement peu importantes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, carmellose sodique, stéarate de calcium, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium

Enrobage: gomme arabique, gélatine, carbonate de magnésium léger, dioxyde de titane (E171), kaolin, talc, saccharose, povidone, silice colloïdale anhydre, laque de jaune orangé S (E110).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 329 540-9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 333 745-0: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.