Résumé des Caractéristiques du Produit

Streptozocine .................................................................................................................................. 1,000 g

L'association avec le 5 fluoro-uracile a donné des résultats supérieurs à ceux obtenus par chacun des traitements administrés séparément.

Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse directe ou en perfusion courte (de l'ordre de 15 minutes). Il est inactif par voie orale (cf. conditions d'utilisation et de délivrance).

Ce médicament doit être administré avec prudence au travers d’une ligne de perfusion directe puisqu’il s’agit d’un produit vésicant.

Le dosage est habituellement calculé en fonction de la surface corporelle (en m²).

La dose recommandée pour une administration intraveineuse par jour est de 500 mg/m² de surface corporelle pendant cinq jours consécutifs toutes les six semaines jusqu'à l'obtention d'un bénéfice thérapeutique maximal, ou l'apparition de signes de toxicité. Une augmentation de la dose au cours de ce schéma n'est pas recommandée.

Pour les deux premières séquences, la dose hebdomadaire recommandée pour une administration intraveineuse est de 1000 mg/m² de surface corporelle. Pour les séquences suivantes, les doses peuvent être augmentées chez les patients pour lesquels il n'a pas été noté de réponse thérapeutique et chez qui il n'a pas été observé de manifestation de toxicité au cours du traitement précédent.

Cependant, une dose de 1500 mg/m² de surface corporelle en une fois ne doit pas être dépassée (toxicité rénale).

Avec ce schéma, le délai moyen de réponse est de dix-sept jours environ et le temps moyen pour obtenir une réponse maximale est de trente-cinq jours environ. On entend par réponse maximale le niveau de réponse thérapeutique que l'on ne peut pas améliorer par une augmentation des doses ou une augmentation du temps de traitement.

La dose totale moyenne par cure de traitement pour obtenir une réponse thérapeutique est de l'ordre de 2000 mg/m² de surface corporelle.

La dose totale moyenne pour obtenir une réponse maximale est de l'ordre de 4000 mg/m² de surface corporelle.

La durée idéale du traitement d'entretien n'a pas encore été établie, quel que soit le schéma utilisé.

Chez des patients atteints de tumeurs fonctionnelles, une surveillance régulière de l'insulinémie en période de jeûne permet une appréciation de la réponse biochimique au traitement.

Chez des patients ayant des tumeurs fonctionnelles ou non, la réponse au traitement peut être évaluée par une réduction significative de la taille de la masse tumorale et des adénopathies.

Chez des sujets porteurs de métastases de tumeurs carcinoïdes, la réponse thérapeutique sera évaluée sur la réduction significative du volume tumoral des métastases.

Attention :

Il est extrêmement important de s’assurer que l’administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précautions. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Ce médicament peut faire l'objet d'un traitement associé avec le 5-fluoro-uracile (5-FU) selon le protocole suivant :

Une réduction de dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés en cas d’insuffisance hépatique ou de signes de toxicité médullaire (apparaissant en général en cas d’association de la streptozocine avec une chimiothérapie). (voir rubrique 4.8).

Il existe une toxicité rénale, fonction de la dose, avec effet cumulatif, qui peut être sévère, voire fatale.

L’utilisation de la streptozocine doit être envisagée chez l’insuffisant rénal uniquement si le bénéfice thérapeutique est jugé supérieur au risque de néphrotoxicité encouru. En raison du risque sévère voire fatal de néphrotoxicité, aucun autre médicament potentiellement néphrotoxique ne doit être administré de manière concomitante à la streptozocine. Une hydratation adéquate est recommandée pour réduire le risque de néphrotoxicité au niveau tubulaire rénal en réduisant les concentrations rénales et urinaires du médicament et de ses métabolites.

Des dosages sanguins (créatinine et clairance de la créatinine, urée, électrolytes principaux) et urinaires (protéinurie et glycosurie des 24 heures) doivent être effectués avant le traitement, pendant celui-ci, puis de façon hebdomadaire pendant 4 semaines après le traitement.

Même si les effets indésirables rénaux peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement, la néphrotoxicité peut être irréversible et fatale en cas d’insuffisance rénale chronique, si le traitement est poursuivi au-delà des premiers signes de néphrotoxicité (voir rubrique 4.8).

La recherche de signes de toxicité médullaire/hématologique (signes cliniques et numération formule sanguine) doit être réalisée avant et au cours du traitement par la streptozocine.

En raison du risque de toxicité hépatique, une évaluation de la fonction hépatique est recommandée avant l’initiation du traitement puis régulièrement au cours du traitement.

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par des traitements de chimiothérapie incluant la streptozocine, peut entrainer des infections graves voire fatales. Des vaccins morts ou inactivés peuvent être administrés. Cependant, la réponse à ces vaccins peut être atténuée. (voir rubrique 4.5)

Les malades traités doivent faire l'objet d'une surveillance stricte, à la recherche notamment de signes de toxicité rénale, hépatique, et hématologique. Un ajustement de la posologie ou une interruption du traitement pourront être nécessaires en fonction de la toxicité observée.

L'hospitalisation des patients pendant le traitement n'est pas indispensable, mais l'évaluation de la tolérance au produit doit pouvoir être suivie facilement (examens biologiques...).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

La grande variabilité de la coagulabilité et de l’augmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par AVK, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

· Ce médicament ne doit pas être utilisé en association ou séquentiellement avec d'autres produits possédant une néphrotoxicité potentielle.

· La streptozocine peut diminuer l'élimination de médicaments éliminés principalement par voie hépato-biliaire, notamment d'adriamycine, et majorer en conséquence leur toxicité.

Il a été rapporté que la streptozocine prolonge la demi-vie d’élimination de la doxorubicine, En cas d’administration simultanée de ces deux médicaments, une réduction de dose de la doxorubicine doit être envisagée.

L’administration d’amphotéricine B avec des agents antinéoplasiques, dont la streptozocine, peut augmenter le risque de néphrotoxicité, d’hypotension et de bronchospasme. Si l’association de ces agents est nécessaire, il est conseillé de surveiller étroitement la pression artérielle, ainsi que les fonctions rénale et pulmonaire.

Comme avec d'autres cytostatiques et agents mutagènes, l'administration de ce médicament n'est pas recommandée chez la femme enceinte.

Le passage de la streptozocine dans le lait maternel n'a pas été établi. Par prudence l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement.

Sur la base d’effets secondaires rapportés (i.e. confusion, léthargie), la streptozocine pourrait potentiellement avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La toxicité rénale est observée chez de nombreux patients traités (28-73 pour cent selon les séries). Elle peut se manifester par une augmentation de l’urémie et de l’azotémie, une anurie, une protéinurie, une hypophosphatémie, une hyperchlorémie, une acidose rénale tubulaire pouvant être associé à un syndrome Falconi-Like, mis en évidence par une glycosurie, une acétonurie, et une aminoacidurie, qui sont les signes de dysfonctionnements glomérulaires et tubulaires. Une hypokaliémie et une hypocalcémie peuvent aussi apparaître.

L’hypophosphatémie et une protéinurie modérée constituent les premières manifestations d'altération de la fonction rénale, une réduction des doses est alors recommandée ; la majoration de cette protéinurie et surtout l'apparition de signes d'atteinte tubulaire proximale doivent entraîner l'interruption du traitement. L’augmentation de l’urémie, de l’azotémie et de la créatininémie apparaissent généralement plus tard au cours du traitement.

Nausées importantes et vomissements qui ont parfois pu nécessiter l'interruption du traitement.

Une toxicité hépatique a été observée chez certains patients (élévation des enzymes hépatiques, hypoalbuminémie).

Une élévation transitoire des concentrations sériques en ASAT, ALAT, LDH et/ou en phosphatases alcalines apparaît chez environ 25 % des patients traités par la streptozocine. De même, il a été rapporté une augmentation de la bilirubine sérique et une hypoalbuminémie. Les effets hépatiques sévères à fatals sont rares.

Toxicité médullaire/hématologique rare, le plus souvent légère à modérée et réversible impliquant le plus souvent des décroissances légères dans les valeurs d'hématocrite. Cependant, quelques cas de leucopénie et de thrombopénie importantes avec issue fatale ont été rapportés.

Une insuffisance médullaire légère à modérée, se traduisant par une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (diminution de l’hématocrite et du taux d’hémoglobine) apparaît chez 10 à 20 % des patients traités. L’insuffisance médullaire peut être cumulative et plus sévère chez des patients précédemment traités avec d’autres agents antinéoplasiques ou par radiothérapie. Les Nadir des leucocytes et des plaquettes apparaissent généralement 1 à 2 semaines après le traitement. Une éosinophilie asymptomatique a aussi été rapportée, mais disparaît à l’arrêt du traitement.

Un choc insulinique, avec hypoglycémie, a été rarement rapporté chez des patients ayant des insulinomes, généralement dans les 24 heures après l’administration de streptozocine.

Des anomalies, faibles à modérées, de la tolérance au glucose ont été notées. Elles ont été le plus souvent réversibles. Deux cas réversibles de diabète insipide néphrogénique ont été rapportés.

Une nécrose grave a été rapportée suite à l’extravasation du produit. Une sensation de brûlures, du site d’injection jusqu’au bras, a été rapportée chez certains patients suite à une administration en bolus. Une fièvre est rarement apparue.

Confusion, léthargie et dépression chez un nombre limité de patients recevant une administration I.V. en continue durant 5 jours. Des effets sur le SNC n’ont pas été signalés avec les autres modes d’administration.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

La streptozocine est un antibiotique antitumoral de synthèse, chimiquement apparenté aux autres nitrosourées utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse. Elle s'en différencie par la présence d'un groupement glucopyranosyl.

Commes les autres agents alkylants, la streptozocine inhibe l'initiation de la synthèse de l'ADN et est faiblement active sur les synthèses protéiques et de l'ARN. Le mécanisme de l'action diabétogène est encore incomplètement connu.

Administrée par voie intraveineuse, la streptozocine disparaît très rapidement de la circulation. Chez l'homme, la demi-vie biologique est de 35 minutes.

Les études chez l'homme ont montré que 60-72 pour cent de la dose administrée peuvent être retrouvés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration, dont 10-20 pour cent sous forme inchangée. Les métabolites n'ont pas encore été identifies.

L’aztréonam ou l’association pipéracilline/tazobactam dilué dans une solution de dextrose à 5% peuvent changer le contenu de la solution et doivent être considérés comme incompatibles avec la streptozocine.

En l’absence de donnés supplémentaires, il conviendra d’associer avec prudence ZANOZAR à d’autres traitements.

La durée totale de conservation de la streptozocine reconstituée ne doit pas excéder 48 heures entre 2°C et 8°C ou 24 heures à température ambiante. Le produit ne contient pas de conservateur et n'est pas destiné à un usage multiple.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.