Résumé des Caractéristiques du Produit

Mésalazine .................................................................................................................................... 1200 mg

Comprimé enrobé oblong, de couleur brun-rouge, gravé sur une face avec la mention « S476 ».

Induction d’une rémission clinique et endoscopique chez les patients atteints de poussées de rectocolite hémorragique légères à modérées. Maintien de la rémission.

MEZAVANT LP doit être administré par voie orale à raison d’une prise par jour. Les comprimés ne doivent pas être croqués ou mâchés et ils doivent être pris au cours d’un repas.

Induction d’une rémission : 2,4 g à 4,8 g (2 à 4 comprimés) en une prise par jour. La dose la plus élevée de 4,8 g/jour est recommandée chez les patients qui ne répondent pas à des doses plus faibles de mésalazine. En cas d’administration de la dose maximale (4,8 g/jour), l’effet du traitement doit être évalué après 8 semaines.

La tolérance et l’efficacité n’ayant pas été établies, l’utilisation de MEZAVANT LP n’est pas recommandée chez le patient de moins de 18 ans.

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· Hypersensibilité connue aux salicylés (notamment la mésalazine) ou à l’un des excipients de MEZAVANT LP.

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/mn/1,73m²) et/ou insuffisance hépatique sévère.

Des cas de néphropathies incluant des syndromes néphrotiques et des néphrites tubulo-interstitielles aiguës / chroniques ont été rapportés avec la mésalazine ou des prodrogues de la mésalazine. MEZAVANT LP doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l’instauration du traitement et au moins deux fois par an par la suite.

Les patients atteints d’insuffisance pulmonaire chronique, notamment d’asthme, présentent un risque de réactions d’hypersensibilité et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

De rares cas de dyscrasie du sang grave ont été décrits lors de traitement par mésalazine. Si un patient présente des saignements, hémorragies, purpura, anémie, fièvre ou angine inexpliqués, des recherches hématologiques doivent être pratiquées. En cas de suspicion d’une dyscrasie sanguine, le traitement doit être arrêté. (Voir rubriques 4.5 et 4.8).

Des réactions d’hypersensibilité induites par la mésalazine (myocardite et péricardite) ont été rapportées dans de rares cas avec MEZAVANT et avec d’autres formulations contenant de la mésalazine. Ce médicament doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des pathologies prédisposant au développement d’une myocardite ou d’une péricardite. En cas de suspicion d’une telle réaction d’hypersensibilité, les produits contenant de la mésalazine ne doivent plus être administrés.

La mésalazine a été associée à un syndrome d’intolérance aigu qui peut être difficile à distinguer d’une poussée de la maladie inflammatoire de l’intestin. Bien que sa fréquence exacte n’ait pas été déterminée, il a été observé chez 3 % des patients dans les essais cliniques contrôlés de la mésalazine ou de la sulfasalazine. Les symptômes sont des crampes, une douleur abdominale aiguë et des diarrhées sanglantes, parfois de la fièvre, des céphalées et une éruption cutanée. En cas de suspicion d’un syndrome d’intolérance aigu, l’arrêt immédiat du traitement s’impose et les produits contenant de la mésalazine ne doivent plus être administrés.

Des cas d’élévations des enzymes hépatiques ont été décrits chez des patients traités par la mésalazine. MEZAVANT LP doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Ce médicament doit également être prescrit avec prudence chez les patients allergiques à la sulfasalazine en raison du risque potentiel de réactions de sensibilité croisées entre la sulfasalazine et la mésalazine.

Une occlusion organique ou fonctionnelle des voies digestives supérieures peut retarder le délai d’action du produit.

Aucune étude d’interaction entre MEZAVANT LP et d’autres médicaments n’a été réalisée. Cependant, des cas d’interactions entre d’autres produits contenant de la mésalazine et d’autres médicaments ont été rapportés.

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de mésalazine avec des produits néphrotoxiques, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’azathioprine, car le risque d’effets indésirables rénaux peut être majoré.

La mésalazine inhibe la thiopurine méthyltransférase. Chez les patients recevant de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine, MEZAVANT LP doit être prescrit avec prudence en raison du risque accru de dyscrasie sanguine (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L’administration concomitante d’anticoagulants de type coumarine, par exemple la warfarine, peut entraîner une diminution de l’activité anticoagulante. Le temps de Quick doit être surveillé étroitement si cette association est indispensable.

Il est recommandé de prendre MEZAVANT LP au cours des repas (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L'expérience limitée de l'utilisation de mésalazine pendant la grossesse ne révèle pas de risque accru de malformations congénitales dues au médicament. La mésalazine traverse la barrière fœto-placentaire, mais les concentrations chez le fœtus sont très inférieures à celles observées en cas d'administration thérapeutique chez l'adulte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post - natal. La mésalazine ne doit être utilisée pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue. La prudence s'impose en cas d'administration de doses élevées de mésalazine.

Le passage de la mésalazine dans le lait maternel est faible. La forme acétylée de la mésalazine est excrétée dans le lait maternel à plus forte concentration. La mésalazine doit être administrée avec prudence chez la femme qui allaite et le médicament ne doit être utilisé que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Des cas sporadiques de diarrhées aiguës ont été décrits chez des enfants allaités.

Les données sur la mésalazine montrent l'absence d'effet prolongée sur la fertilité masculine.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. L’effet de MEZAVANT LP sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, est considéré comme négligeable.

Les trois effets indésirables les plus fréquemment observés dans l’analyse des données de sécurité combinées des études cliniques dans la rectocolite hémorragique ont été des céphalées, des douleurs abdominales et des nausées. Aucun effet indésirable n’a été rapporté à une fréquence supérieure à 10 %.

Les autres événements rapportés avec MEZAVANT LP ont été moins fréquents ; leur incidence est présentée ci-dessous.

Effets indésirables (EI) associés à MEZAVANT L.P
Classe de système d’organes	Catégorie de fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Thrombopénie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquence indéterminée	Agranulocytose, anémie aplasique, leucopénie, neutropénie, pancytopénie*
Affections du système nerveux	Fréquent (³1/100, <1/10)	Céphalées
	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Etourdissements, somnolence, tremblements
	Fréquence indéterminée	Neuropathie*
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Otalgies
Affections cardiaques	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Tachycardie
Affections cardiaques	Fréquence indéterminée	Myocardite^#, péricardite^#
Affections vasculaires	Fréquent (³1/100, <1/10)	Hypertension
Affections vasculaires	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Douleur laryngopharyngée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée	Pneumopathie d’hypersensibilité (incluant pneumonie interstitielle, alvéolite allergique, pneumonie éosinophilique)^# Bronchospasme*

Affections gastro-intestinales	Fréquent (³1/100, <1/10)	Météorisme abdominal, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, vomissements, flatulences, nausées
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Colite, pancréatite, polypes rectaux
Affections hépatobiliaires	Fréquent (³1/100, <1/10)	Anomalies des paramètres hépatiques (par ex. ALAT, ASAT, bilirubine)
Affections hépatobiliaires	Fréquence indéterminée	Hépatite^#, Cholélithiase*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent (³1/100, <1/10)	Prurit, éruption cutanée
	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Acné, alopécie, urticaire
	Fréquence indéterminée	Angio-œdème*
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent (³1/100, <1/10)	Arthralgies associées à des myalgies, dorsalgies
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquence indéterminée	Syndrome pseudo-lupique*
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquence indéterminée	Néphrite interstitielle^#, Syndrome néphrotique*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent (³1/100, <1/10)	Asthénie, pyrexie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Œdème de la face, fatigue

^#Evénements indésirables rapportés avec MEZAVANT L.P dans le cadre de la pharmacovigilance.

* Evénements indésirables rapportés de façon générale pour les formulations de mésalazine.

Une néphrotoxicité induite par la mésalazine doit être suspectée chez les patients qui développent une insuffisance rénale pendant le traitement.

MEZAVANT LP est un aminosalicylé et les signes de toxicité des salicylés sont: acouphènes, vertiges, céphalées, confusion, somnolence, œdème pulmonaire, déshydratation due à la sudation, diarrhées et vomissements, hypoglycémie, hyperventilation, rupture de l’équilibre électrolytique et du pH sanguin et hyperthermie.

Le traitement conventionnel de la toxicité des salicylés peut être bénéfique en cas de surdosage aigu. Il est recommandé de corriger l’hypoglycémie, le déséquilibre hydrique et électrolytique par un traitement approprié et de maintenir une fonction rénale équilibrée.

La mésalazine est un aminosalicylé. Le mécanisme d’action de la mésalazine n’est pas complètement élucidé, mais il semble exister un effet anti‑inflammatoire local sur les cellules épithéliales du côlon. La production muqueuse des métabolites de l’acide arachidonique, par les deux voies de la cyclooxygénase et de la lipoxygénase, est augmentée chez les patients présentant des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et la mésalazine diminuerait l’inflammation en bloquant la cyclooxygénase et en inhibant la production de prostaglandines dans le colon. La mésalazine a le potentiel d’inhiber l’activation du facteur nucléaire kappa-B (NFкB) et donc la production des principales cytokines pro‑inflammatoires. Il a été suggéré plus récemment qu’une dysfonction des récepteurs nucléaires PPAR-γ (forme γ des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes) pourrait être impliquée dans la rectocolite hémorragique. Les agonistes du récepteur PPAR-γ se sont révélés efficaces dans la rectocolite hémorragique et des données de plus en plus nombreuses indiquent que le mécanisme d’action de la mésalazine pourrait être médié par les récepteurs PPAR-γ.

Le comprimé de MEZAVANT LP contient un noyau de 1,2 g de mésalazine (acide 5-aminosalicylique), formulé dans un système multi-matriciel. Ce système est enrobé de copolymères d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1) et copolymères d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:2), qui sont destinés à retarder la libération de la mésalazine jusqu’à ce qu’elle soit exposée à un pH de 7.

MEZAVANT LP a été expérimenté dans deux études (SPD476-301 et SPD476-302) de phase III contrôlées versus placebo au protocole similaire, sur 623 patients randomisés atteints d’une rectocolite hémorragique en phase de poussée légère à modérée. MEZAVANT LP administré à 2,4 g/jour et 4,8 g/jour au cours des repas a été statistiquement supérieur au placebo en termes de nombre de patients obtenant une rémission de leur rectocolite hémorragique après 8 semaines de traitement. Une rémission était définie comme un score sur l’échelle UC-DAI (Ulcerative Colitis Disease Activity Index) £ 1 avec un score de 0 pour les hémorragies rectales et la fréquence des selles et une réduction d’au moins 1 point du score de sigmoïdoscopie par rapport au niveau initial de référence. Dans l’étude 302, un comparateur, la mésalazine à libération modifiée 2,4 g/jour (0,8 g administrés en 3 doses séparées) a été utilisé comme groupe de référence interne. Pour le critère principal de rémission, les résultats suivants ont été obtenus :

* Différence statistiquement significative comparativement au placebo (p < 0,025);

Le mécanisme d’action de la mésalazine (5‑ASA) n’est pas totalement élucidé mais il semble être local et l’efficacité clinique de MEZAVANT L.P n’est donc pas corrélée au profil pharmacocinétique. Une voie majeure d’élimination de la mésalazine est sa transformation métabolique en acide N-acétyl-5-aminosalicylique (Ac-5-ASA), qui est pharmacologiquement inactif.

Les études de scintigraphie gamma montrent qu’une dose unique de MEZAVANT LP de 1,2 g traverse rapidement et sans modification les voies digestives hautes chez des volontaires sains à jeun. Les images scintigraphiques montrent une traînée de traceurs radiomarqués dans le colon, ce qui indique que la mésalazine s’est répartie dans toute cette région de l’appareil digestif. La désintégration complète de MEZAVANT L.P et la libération complète de la mésalazine ont été observées après environ 17,4 heures.

Après administration de MEZAVANT L.P 2,4 g ou 4,8 g une fois par jour pendant 14 jours chez des volontaires sains, l’absorption totale de mésalazine est d’environ 21 à 22 % de la dose administrée.

Dans une étude à dose unique, MEZAVANT L.P 1,2 g, 2,4 g et 4,8 g a été administré chez des volontaires sains à jeun. Les concentrations plasmatiques de mésalazine ont été détectables au bout de 2 heures et elles ont été maximales après 9 à 12 heures en moyenne pour les doses étudiées. Les paramètres pharmacocinétiques sont hautement variables entre les sujets. L’exposition systémique à la mésalazine en termes d’aire sous la courbe (ASC) augmente proportionnellement à la dose pour des doses de Mezavant L.P comprises entre 1,2g et 4,8g.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) de mésalazine augmente à peu près proportionnellement à la dose pour des doses de MEZAVANT L.P comprises entre 1,2g et 2,4g ; et avec une moindre proportionnalité pour des doses de MEZAVANT L.P comprises entre 2,4g et 4,8g, sachant que la valeur de la Cmax obtenue avec 4,8g représente en moyenne 74% de celle obtenue avec 2,4g, sur la base des moyennes géométriques.

Dans une étude pharmacocinétique à doses uniques et répétées de MEZAVANT LP 2,4 g et 4,8 g administrées avec un repas standard chez 56 volontaires sains, les concentrations plasmatiques de mésalazine ont été détectables après 4 heures et le pic de concentration a été observé 8 heures après la dose unique. A l’état d’équilibre (atteint généralement en 2 jours après la dose), l’accumulation de 5-ASA a été de 1,1 à 1,4 fois plus élevée pour les doses de 2,4 g et 4,8 g respectivement par rapport à celle attendue sur la base de la pharmacocinétique d’une dose unique.

Après administration d’une dose unique de MEZAVANT LP 4,8 g avec un repas riche en graisses, l’absorption est retardée et les concentrations plasmatiques de mésalazine sont détectables après 4 heures environ après l’administration. Cependant, un repas riche en graisses augmente l’exposition systémique à la mésalazine (augmentations de 91 % de la C_max moyenne et de 16 % de l’ASC moyenne) par rapport aux valeurs à jeun. Mezavant L.P a été administré au cours de repas dans les études de phase III.

Dans une étude pharmacocinétique à dose unique, MEZAVANT L.P 4,8 g a été administré chez 71 hommes et femmes volontaires sains à jeun (28 sujets jeunes [18-35 ans], 28 sujets âgés [65‑75 ans], 15 sujets âgés [>75 ans]). L’exposition systémique à la mésalazine et à son métabolite l’acide N‑acétyl‑5‑aminosalicylique a augmenté avec l’âge (jusqu’à 2 fois, sur la base de l’ASC_0-t, de l’ASC_0-∞et de la C_max), mais le pourcentage de mésalazine absorbée n’a pas été modifié. L’élimination apparente de la mésalazine a été plus lente chez les sujets âgés, bien qu’il ait été observé une variabilité interindividuelle élevée. De manière individuelle, l’exposition systémique était inversement corrélée à la fonction rénale, estimée par la clairance de la créatinine.

Après l’administration de MEZAVANT L.P, le profil de distribution de la mésalazine est présumé comparable à celui d’autres produits contenant de la mésalazine. Le volume de distribution de la mésalazine est relativement faible, de l’ordre de 18 litres, reflétant une pénétration extravasculaire faible du médicament disponible au niveau systémique. La mésalazine est liée à 43% et l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique à 78-83 % aux protéines plasmatiques lorsque les concentrations plasmatiques in vitro vont jusqu’à 2,5 µg/ml et 10 µg/ml respectivement.

Le seul métabolite majeur de la mésalazine est l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique, qui est pharmacologiquement inactif. Sa formation est due à l’activité de la N-acétyltransférase-1 (NAT-1) dans le foie et dans le cytosol des cellules de la muqueuse intestinale.

La mésalazine absorbée est éliminée essentiellement par voie rénale sous forme de métabolite, l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique (acétylation). Il existe cependant une excrétion limitée de la molécule mère dans les urines. Sur les 21-22% environ de la dose absorbée, moins de 8 % sont excrétés sous forme inchangée dans les urines après 24 heures (à état d’équilibre), par rapport à plus de 13 % pour l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique. Après administration de MEZAVANT L.P 2,4 g et 4,8 g, les demi-vies terminales apparentes de la mésalazine et de son principal métabolite sont respectivement de 7‑9 heures et 8‑12 heures en moyenne.

Il n’a pas de données disponibles concernant l’utilisation de MEZAVANT LP chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Après une dose unique de 4,8 g de MEZAVANT L.P, l’exposition systémique à la mésalazine est multipliée par près de 2 chez les sujets âgés (de plus de 65 ans, ayant une clairance de la créatinine moyenne comprise entre 68 et 76 ml/min) par rapport aux sujets jeunes (18 à 35 ans, clairance de la créatinine moyenne : 124 ml/min). De manière individuelle, l’exposition systémique était inversement corrélée à la fonction rénale, estimée par la clairance de la créatinine. Son impact potentiel pour une utilisation sans risque de MEZAVANT L.P dans la population âgée en pratique clinque doit être pris en compte.

De plus, chez les patients présentant une insuffisance rénale, la diminution du taux d’élimination et l’augmentation de la concentration systémique de mésalazine peuvent constituer en eux-mêmes un risque accru d’effets indésirables néphrotoxiques (voir rubrique 4.4).

Dans les différentes études cliniques de MEZAVANT LP, l’ASC plasmatique de la mésalazine a été jusqu’à deux fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes.

Sur la base des données pharmacocinétiques limitées, la pharmacocinétique du 5-ASA et de l’Ac‑5‑ASA semble comparable chez les sujets caucasiens et hispaniques.

Les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été étudiés chez les patients âgés.

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l’abri de l’humidité.

Les comprimés sont conditionnés sous plaquette thermoformée en polyamide/aluminium/PVC recouverte d'une feuille d'aluminium.

· 378 689-2 ou 34009 378 689 2 1: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).

· 378 690-0 ou 34009 378 690 0 3: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).

Etude 301 (n = 262^#)
	Placebo	MEZAVANT LP 2,4 g/jour en deux prises	MEZAVANT LP 4,8 g/jour en une prise
% de patients présentant une rémission	12,9	34,1*	29,2*
Etude 302 (n = 341^#)
	Placebo	MEZAVANT LP 2,4 g/jour en une prise	MEZAVANT LP 4,8 g/jour en une prise	Mésalazine à libération modifiée 2,4 g/jour en trois prises
% de patients présentant une rémission	22,1	40,5*	41,2*	32,6^NS