RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 31/01/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAVERJECTDUAL 20 microgrammes/0,5 ml, poudre et solvant pour solution injectable en cartouche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprostadil ........................................................................................................................ 20 microgrammes

Pour une cartouche de 0,5 ml de solution reconstituée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Cartouche en verre à double compartiment contenant une poudre blanche lyophilisée et un solvant de reconstitution.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CAVERJECTDUAL est indiqué chez l'homme adulte dans le traitement symptomatique de l'insuffisance érectile d'origine neurogène, vasculaire, psychogène ou mixte.

CAVERJECTDUAL peut être utilisé en complément d'autres tests pour établir le diagnostic de l'insuffisance érectile.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAVERJECTDUAL n'a pas fait l'objet d'études formelles chez les patients âgés de moins de 18 ans ou de plus de 75 ans.

Généralités

L'administration de CAVERJECTDUAL se fait par injection intracaverneuse directe à l'aide de l'aiguille de 13 mm x 29 G fournie. Le site d'injection habituel est situé sur la face dorsolatérale du tiers proximal du pénis. Les veines apparentes devront être évitées. Le côté du pénis et le site d'injection doivent être modifiés à chaque injection.

Les premières injections de CAVERJECTDUAL doivent être effectuées par du personnel médical expérimenté.

Après apprentissage, les injections pourront être faites par le patient à son domicile. Il est recommandé de procéder à un suivi régulier des patients (par ex. tous les 3 mois) notamment au cours de la période des premières auto-injections pendant laquelle un ajustement de la posologie peut être nécessaire.

La dose de CAVERJECTDUAL sera déterminée individuellement pour chaque patient par un ajustement progressif effectué sous contrôle d'un médecin. La dose efficace la plus faible, capable de déclencher une érection suffisante pour avoir un rapport sexuel, sera utilisée. La dose administrée ne devra pas produire une érection de durée supérieure à une heure. Si la durée est plus longue, la dose devra être réduite. Chez la majorité des patients, une réponse satisfaisante est obtenue avec des doses comprises entre 5 et 20 microgrammes.

Le dispositif d'injection est conçu pour administrer une dose unique pouvant être augmentée par paliers de 25 % par rapport à la dose nominale. Des doses supérieures à 40 microgrammes d'alprostadil ne se justifient pas en routine. Les doses suivantes peuvent être injectées à l'aide de CAVERJECTDUAL:

A. Traitement

La dose initiale d'alprostadil pour une insuffisance érectile d'origine vasculaire, psychogène ou mixte est de 2,5 microgrammes. La dose suivante sera de 5 microgrammes en cas de réponse partielle ou de 7,5 microgrammes s'il n'y a aucune réponse. Ensuite, la dose sera augmentée par paliers de 5 -10 microgrammes jusqu'à ce que la dose optimale soit déterminée. En l'absence de réponse, la dose immédiatement supérieure pourra être administrée dans l'heure qui suit. En cas de réponse, un intervalle d'une journée devra être respecté avant l'injection suivante.

Pour les patients présentant une insuffisance érectile d'origine neurogène nécessitant des doses inférieures à 2,5 microgrammes, il faudra déterminer la dose à l'aide de CAVERJECT lyophilisat et solution pour usage parentéral. Commencer par une dose de 1,25 microgrammes; en l'absence de réponse, la dose suivante sera de 2,5 microgrammes. Excepté pour la dose initiale, il est possible de déterminer la dose à l'aide soit de CAVERJECTDUAL, soit de CAVERJECT lyophilisat et solution pour usage parentéral en respectant les mêmes paliers que pour le traitement de l'insuffisance érectile d'origine non neurogène.

La fréquence maximale recommandée des injections ne doit pas dépasser une par jour et trois par semaine.

B. Aide au diagnostic étiologique

Patients sans insuffisance érectile d'origine neurologique documentée:

Injection intracaverneuse de 10-20 microgrammes d'alprostadil, suivie d'un massage du pénis. Plus de 80 % des patients devraient répondre à une dose unique de 20 microgrammes d'alprostadil.

Patients avec insuffisance érectile d'origine neurologique documentée:

Ces patients devraient répondre à des doses d'alprostadil plus faibles. En cas d'insuffisance érectile légère ou d'insuffisance érectile secondaire à une affection/traumatisme neurologique, la dose administrée à titre diagnostique ne doit pas dépasser 10 microgrammes. Une dose initiale de 5 microgrammes semble appropriée.

Pour prévenir le risque de priapisme en cas d'érection prolongée au-delà d'une heure, il faudra induire la détumescence avant de laisser partir le patient (voir rubrique 4.9 surdosage).

L'érection devra avoir complètement disparu et le pénis avoir retrouvé son état de flaccidité avant que le patient ne quitte le cabinet de consultation.

Si aucune érection n'est obtenue au cours de la phase de titration, les patients devront être surveillés sur le plan de la tolérance.

4.3. Contre-indications

CAVERJECTDUAL ne doit pas être utilisé:

· en cas d'hypersensibilité à l'alprostadil ou à l'un des excipients;

· en cas d'affections prédisposant au priapisme, comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie;

· en cas de déformation anatomique du pénis (incurvation pénienne, fibrose des corps caverneux, phimosis, maladie de La Peyronie).

Les patients ayant un implant pénien ne doivent pas être traités par CAVERJECTDUAL.

CAVERJECTDUAL ne doit pas être utilisé si l'activité sexuelle est déconseillée ou contre-indiquée (par exemple en cas d'affection cardiaque sévère).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les raisons médicales sous-jacentes de la dysfonction érectile doivent être diagnostiquées et traitées avant de débuter un traitement avec l’alprostadil.

Une érection prolongée et/ou un priapisme peut survenir à la suite de l’administration intra-caverneuse d’alprostadil. Afin de minimiser le risque, la dose efficace la plus faible devra être déterminée. Le patient sera prévenu qu'en cas d'érection prolongée de 4 heures ou plus, il devra contacter immédiatement un médecin. Le traitement d'un priapisme devra être initié au plus tard dans les 6 heures. La prise en charge du priapisme devra se faire en accord avec les pratiques médicales établies (voir rubrique 4.9).

Une érection douloureuse est davantage susceptible de se produire chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis, comme une incurvation pénienne, un phimosis, une fibrose des corps caverneux, une maladie de La Peyronie ou des plaques. Une fibrose pénienne, y compris une incurvation, une fibrose des corps caverneux, des nodules fibreux et une maladie de La Peyronie peuvent survenir à la suite de l'administration intracaverneuse de CAVERJECTDUAL. L'incidence de la fibrose peut augmenter avec la durée d'utilisation.

Un suivi régulier du patient, comprenant un examen minutieux du pénis à la recherche de signes de fibrose pénienne ou de maladie de La Peyronie, est fortement recommandé. Le traitement par CAVERJECTDUAL devra être arrêté en cas d'apparition d'incurvation pénienne, de fibrose des corps caverneux ou de maladie de La Peyronie.

Les patients traités par anticoagulant de type warfarine ou héparine peuvent présenter une tendance accrue au saignement après l'injection intracaverneuse. Chez certains patients, l'injection de CAVERJECTDUAL peut provoquer un petit saignement au point d'injection. Celui-ci pourrait favoriser la transmission à leur partenaire d'une maladie à diffusion hématogène.

CAVERJECTDUAL devra être utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'accident ischémique transitoire ou en cas de troubles cardio-vasculaires instables.

CAVERJECTDUAL n'est pas destiné à être associé à un autre traitement de l'insuffisance érectile (voir également rubrique 4.5).

Le risque d'un usage abusif de CAVERJECTDUAL devra être pris en considération en cas d'antécédent de trouble psychiatrique ou de toxicomanie.

Chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'affection pulmonaire, la stimulation sexuelle comme les rapports sexuels peuvent conduire à des accidents cardiaques ou pulmonaires. CAVERJECTDUAL devra être utilisé avec précaution chez ces patients, qui devront envisager une activité sexuelle avec prudence.

La solution reconstituée de CAVERJECTDUAL est destinée à un usage unique. Le dispositif d'injection /la seringue ainsi que le contenu qui n'aurait pas été utilisé devront être convenablement éliminés.

CAVERJECT DUAL contient de l'alcool benzylique pouvant provoquer des réactions d'hypersensibilité.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction connue.

Les produits sympathomimétiques peuvent diminuer l'effet de l'alprostadil.

L'alprostadil peut augmenter les effets des antihypertenseurs, des vasodilatateurs, des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires.

Les effets de l'association de l'alprostadil à d'autres traitements de l'insuffisance érectile (ex. sildénafil) ou à d'autres médicaments inducteurs de l'érection (ex. papavérine) n'ont pas fait l'objet d'études formelles. De telles substances ne devront pas être utilisées en association avec CAVERJECTDUAL en raison du risque d'induction d'érections prolongées.

4.6. Grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’est attendu aucun effet de CAVERJECTDUAL sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté après injection intracaverneuse a été une douleur pénienne. Celle-ci a été signalée au moins une fois par 30 % des patients et a été associée à 11 % des injections. Dans la plupart des cas, la douleur était d'intensité légère à modérée. Chez 3 % des patients, la douleur a entraîné l'arrêt du traitement.

Une fibrose pénienne, dont une incurvation, des nodules fibreux et une maladie de La Peyronie, a été rapportée chez 3 % des patients ayant participé aux essais cliniques. Toutefois, dans une étude au cours de laquelle la période des auto-injections allait jusqu'à 18 mois, l'incidence de la fibrose pénienne a été plus élevée, de l'ordre de 8 %.

Des hématomes et des ecchymoses au point d'injection, davantage liés à la technique d'injection qu'aux effets de l'alprostadil, sont respectivement survenus chez 3 % et 2 % des patients.

Une érection prolongée (définie comme durant de quatre à six heures) a été signalée chez 4 % des patients. La fréquence du priapisme (défini comme une érection douloureuse durant plus de six heures) a été de 0,4 %. Dans la plupart des cas, la détumescence est survenue spontanément.

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation de CAVERJECTDUAL sont présentés dans le tableau ci- dessous, selon les fréquences suivantes : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des essais cliniques de l'alprostadil. En cas de surdosage intracaverneux de CAVERJECTDUAL, le patient devra être placé sous contrôle médical jusqu'à disparition de tout effet systémique et/ou l'obtention d'une détumescence. Toute manifestation systémique fera l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.

Le traitement d'un priapisme (érection prolongée) devra avoir débuté au plus tard dans les 6 heures. Le traitement initial devra faire appel à une aspiration pénienne. En respectant les conditions d'asepsie, insérer une aiguille à ailettes de 19-21 G dans le corps caverneux et aspirer 20-50 ml de sang. Il peut en résulter une détumescence. Si nécessaire, la manœuvre pourra être répétée de l'autre côté du pénis jusqu'à aspirer une quantité totale de 100 ml de sang. Si cette manœuvre reste inefficace, il est recommandé de pratiquer une injection intracaverneuse d'un médicament alpha-adrénergique. Bien que la contre-indication habituelle de l'administration intrapénienne d'un vasoconstricteur ne s'applique pas au traitement du priapisme, la prudence est conseillée lorsque l'on opte pour cette solution. Pression artérielle et pouls devront faire l'objet d'une surveillance continue tout au long de la procédure. Une prudence extrême est nécessaire chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique, d'une hypertension non contrôlée, d'une ischémie cérébrale et chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase. Dans ce dernier cas, les moyens nécessaires à la prise en charge d'une poussée hypertensive devront être disponibles. Une solution de phényléphrine à 200 microgrammes/ml sera préparée; 0,5 à 1,0 ml de cette solution seront injectés toutes les 5 à 10 minutes. De façon alternative, il est possible d'utiliser une solution d'adrénaline à 20 microgrammes/ml. Si nécessaire, l'injection pourra être suivie d'une nouvelle aspiration de sang à l'aide de la même aiguille à ailettes. Les doses maximales sont de 1 mg pour la phényléphrine et de 100 microgrammes pour l'adrénaline (5 ml de la solution).

Il est également possible d'administrer du métaraminol; il convient cependant de noter que des poussées hypertensives mortelles ont été signalées. Si le priapisme persiste, un acte chirurgical d'urgence, pouvant comprendre l'établissement d'une dérivation, doit être envisagé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments utilisés dans les troubles de l'érection

Code ATC: G04BE01

L'alprostadil est la forme naturelle de la prostaglandine E₁ (PGE₁). L'alprostadil a des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation et l'inhibition de l'agrégation plaquettaire sont parmi les effets les plus notables. Chez la plupart des espèces animales testées, l'alprostadil a eu, in vitro, des propriétés relaxantes au niveau du pénis, de l'urètre et des corps caverneux. L'alprostadil a également eu des propriétés relaxantes sur des préparations isolées de corps caverneux et spongieux humains, ainsi que sur des segments d'artères caverneuses contractés in vitro par de la phényléphrine ou par de la PGF_2α. Chez le macaque (Macaca nemestrina), l'administration d'alprostadil in vivo a augmenté le flux sanguin de l'artère caverneuse. Dans ce modèle animal, l'intensité et la durée de la relaxation du muscle lisse caverneux étaient dose-dépendantes.

L'alprostadil induit une érection en relaxant le muscle lisse trabéculaire et en dilatant les artères caverneuses. Il en résulte une dilatation des espaces lacunaires et une rétention de sang par compression des veinules contre l'albuginée, processus connu sous le nom de mécanisme corporel veino-occlusif. L'érection survient habituellement dans les 5 à 15 minutes suivant l'injection. Sa durée est dose-dépendante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La substance active de CAVERJECTDUAL est l'alprostadil dans un complexe contenant de l'alfadex. Lors de la reconstitution, le complexe est immédiatement dissocié en alprostadil et en alfadex. Par conséquent, la pharmacocinétique de l'alprostadil reste inchangée dans CAVERJECTDUAL par rapport à CAVERJECT lyophilisat et solution pour usage parentéral.

Absorption, distribution, métabolisme et élimination

Absorption: Pour le traitement de l'insuffisance érectile, l'alprostadil est injecté dans les corps caverneux.

Distribution: Environ 5 minutes après une injection intracaverneuse de 20 microgrammes d'alprostadil, les concentrations plasmatiques moyennes d'alprostadil sont 22 fois supérieures aux taux endogènes de départ.

Les concentrations d'alprostadil reviennent ensuite aux taux endogènes dans les 2 heures qui suivent l'injection. L'alprostadil se fixe principalement à l'albumine plasmatique (liaison à 81 %) et, dans une moindre mesure, à la fraction IV-4 de l'a-globuline (liaison à 55 %). Aucune liaison significative aux hématies ni aux leucocytes n'a été observée.

Métabolisme: L'alprostadil est rapidement transformé en composés qui sont ensuite métabolisés avant d'être excrétés. Administré par voie intraveineuse, environ 80 % de l'alprostadil circulant est métabolisé au premier passage dans les poumons, essentiellement par bêta- et oméga-oxydation. Ainsi, toute quantité d'alprostadil pénétrant dans la circulation systémique après une injection intracaverneuse est rapidement métabolisée. Les métabolites primaires d'alprostadil sont le 15-céto-PGE₁, le 15-céto-13,14-dihydro-PGE₁ et le 13,14-dihydro-PGE₁. Contrairement au 15-céto-PGE₁ et au 15-céto-13,14-dihydro-PGE₁, qui sont pratiquement dépourvus d'activité biologique, le 13,14-dihydro-PGE₁ a entraîné une baisse de la pression artérielle et une inhibition de l'agrégation plaquettaire. Dix minutes après l'injection, les concentrations plasmatiques du principal métabolite circulant (15-céto-13,14-dihydro-PGE₁) ont été multipliées par 34 par rapport aux taux endogènes de départ; elles sont revenues aux taux de départ 2 heures après l'injection. Vingt minutes après l'injection, les concentrations plasmatiques de 13,14-dihydro-PGE₁ ont été multipliées par 7.

Elimination: Les métabolites de l'alprostadil sont principalement excrétés par voie rénale, presque 90 % de la dose administrée par voie intraveineuse étant excrétés par voie urinaire dans les 24 heures. Le reste de la dose est excrété dans les fèces. Il n'a pas été mis en évidence de rétention tissulaire d'alprostadil ou de ses métabolites après administration intraveineuse. Chez des volontaires sains, 70 % à 90 % de l'alprostadil ont été en grande partie extraits et métabolisés lors du premier passage pulmonaire, résultant en une demi-vie d'élimination courte inférieure à une minute.

Pharmacocinétique chez certaines sous-populations

Insuffisance rénale ou hépatique: Le métabolisme de premier passage pulmonaire est le principal facteur influençant la clairance systémique de l'alprostadil. Bien que la pharmacocinétique de l'alprostadil n'ait pas fait l'objet d'étude formelle chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, la détérioration de la fonction rénale ou hépatique ne devrait pas avoir d'influence majeure sur la pharmacocinétique de l'alprostadil.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets précliniques n'ont été observés qu'à des doses largement supérieures aux doses maximales administrées chez l'homme et n'ont de ce fait aucune pertinence clinique.

A des doses sous-cutanées allant jusqu'à 0,2 mg/kg/jour, l'alprostadil n'a eu aucun effet indésirable sur la fonction de reproduction du rat mâle.

Une batterie standard d'études de génotoxicité n'a mis en évidence aucun potentiel mutagène de l'alprostadil ou de l'alprostadil/alfadex.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre: lactose monohydraté, citrate de sodium, alfadex, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

Solvant: alcool benzylique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation du médicament dans son emballage commercial: 3 ans.

Durée de conservation après reconstitution:

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité physico-chimique a été démontrée après une conservation de 24 heures maximum à 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Deux ou dix cartouches en verre de type I, divisées en deux compartiments séparés par un piston en caoutchouc bromobutyl. La cartouche est scellée par une capsule d'aluminium contenant un disque en caoutchouc bromobutyl.

Deux ou dix aiguilles d'injection de 29 G.

Quatre ou vingt sachets contenant une compresse imprégnée d'alcool isopropylique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Mode d'emploi

Pour reconstituer la solution, fixer l'aiguille au dispositif d'injection en l'enfonçant sur l'embout tout en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'au blocage. Retirer le capuchon de protection extérieur de l'aiguille.Tourner la tige blanche du piston dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'au blocage pour reconstituer le produit. Retourner deux fois le dispositif pour assurer l'homogénéité de la solution.La solution doit être limpide. Retirer avec précaution le capuchon de protection intérieur de l'aiguille. En tenant le dispositif verticalement, aiguille dirigée vers le haut, appuyer à fond sur la tige du piston. Quelques gouttes apparaîtront à la pointe de l'aiguille. Tourner la partie terminale de la tige du piston dans le sens des aiguilles d'une montre pour sélectionner la dose désirée.

La reconstitution, le nettoyage du site d'injection, ainsi que le mode d'injection sont décrits dans la notice d'utilisation contenue dans l'emballage.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 361 978-6: poudre + 0,5 ml de solvant en cartouche à double compartiment (verre) avec aiguille et compresses imprégnées d'alcool; boîte de 2.

· 361 979-2: poudre + 0,5 ml de solvant en cartouche à double compartiment (verre) avec aiguille et compresses imprégnées d'alcool; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.