RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014
ALLOPURINOL TEVA 100 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Allopurinol ....................................................................................................................................... 100 mg
Pour un comprimé.
Excipients: Chaque comprimé contient du lactose monohydraté équivalent à 57 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
Comprimé blanc, rond, biconvexe, gravé « 4K1» d'un côté et lisse de l'autre.
4.1. Indications thérapeutiques
Adultes
· Hyperuricémie non contrôlée par un régime diététique, incluant les hyperuricémies secondaires de différentes étiologies et les complications cliniques des états hyperuricémiques, en particulier goutte récidivante, néphropathies uriques.
· traitement et prévention de la lithiase urique.
· Prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques après échec des précautions hydrique, diététique et autres mesures habituelles.
Enfants et adolescents
· Hyperuricémie secondaire de différentes étiologies,
· Néphropathie urique lors du traitement d'une leucémie,
· Déficit enzymatique héréditaire, syndrome de Lesch-Nyhan (déficience partielle ou totale en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase) et déficit en adénine phosphoribosyltransférase.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
Mode d'administration:
ALLOPURINOL TEVA peut être pris par voie orale en une prise par jour.
Pour améliorer la tolérance gastro-intestinale, ALLOPURINOL TEVA doit être pris après un repas. Si la dose quotidienne dépasse 300 mg et qu'une intolérance gastro-intestinale apparait, un fractionnement de la dose en plusieurs prises peut être approprié.
Adultes:
La posologie usuelle varie de 2 à 10 mg/kg/jour soit 100 à 200 mg par jour dans les cas légers, 300 à 600 mg par jour dans les cas modérés ou 700 à 900 mg par jour dans les cas sévères.
Le traitement par ALLOPURINOL TEVA doit être instauré à faible dose, par exemple 100 mg/jour, afin de réduire le risque d'effets indésirables; une augmentation de la dose ne doit être envisagée que si l'uricémie n'est pas diminuée de manière satisfaisante. Une prudence particulière s'impose en cas d'altération de la fonction rénale (voir Insuffisance rénale).
Enfants (jusqu'à 15 ans)
La posologie usuelle varie de 10 à 20 mg/kg/jour sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour, fractionnés en 3 prises.
L'allopurinol est rarement indiqué chez l'enfant excepté en cas de pathologie maligne, en particulier en cas de leucémie et dans certains troubles enzymatiques, par exemple syndrome de Lesch-Nyhan.
Sujets âgés:
Il n'y a pas de recommandation posologique particulière à l'exception de l'utilisation de la plus faible dose assurant une diminution satisfaisante de l'uricémie. Voir les recommandations du paragraphe « Insuffisance rénale » (voir aussi la rubrique 4.4).
Insuffisance rénale:
Du fait de l'excrétion de l'allopurinol et de ses métabolites par le rein, une altération de la fonction rénale peut donc entraîner la rétention de la molécule et/ou de ses métabolites. Les demi-vies plasmatiques peuvent alors être prolongées. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine selon le schéma suivant:
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Clairance de la créatinine |
Posologie |
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>20 ml/min |
Posologie usuelle |
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10-20 ml/min |
100-200 mg par jour |
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<10 ml/min |
100 mg/jour ou augmentation de l'intervalle entre 2 prises |
En cas d'insuffisance rénale, il faut veiller à utiliser la dose maximale de 100 mg/jour lors de l'instauration du traitement. Une augmentation de la dose ne doit être envisagée que si l'uricémie ou l'uraturie n'est pas diminuée de manière satisfaisante. En cas d'insuffisance rénale grave, il peut être préférable d'utiliser une dose inférieure à 100 mg/jour ou d'espacer les doses de 100 mg de plus d'un jour.
S'il est possible d'assurer un suivi de la concentration plasmatique d'oxipurinol, la posologie doit être adaptée de façon à maintenir les concentrations plasmatiques d'oxipurinol en dessous de 100 µmol/litre (15,2 µg/ml).
Hémodialyse:
L'allopurinol et ses métabolites sont éliminés lors d'une hémodialyse. Si la fréquence de dialyse est de deux à trois séances par semaine, il convient d'utiliser un schéma posologique alternatif en administrant 300 à 400 mg d'allopurinol immédiatement après chaque dialyse, sans autre administration entre les séances.
Insuffisance hépatique:
La posologie devra être réduite chez l'insuffisant hépatique. Il est recommandé de contrôler périodiquement la fonction hépatique, en particulier au début du traitement.
Néoplasmes, syndrome de Lesch-Nyhan:
Il est recommandé de corriger l'hyperuricémie et/ou l'hyperuraturie existantes par l'allopurinol avant d'initier le traitement par les cytotoxiques. Il est important d'assurer une hydratation adéquate afin de maintenir une diurèse optimale et accroître ainsi la solubilité de l'acide urique par alcalinisation de l'urine. La posologie de l'allopurinol doit être aussi faible que possible.
En cas de néphropathie urique ou d'une autre pathologie affectant la fonction rénale, suivre les recommandations posologiques du paragraphe « Insuffisance rénale ».
Ces recommandations permettront de réduire le risque de dépôt de xanthine et/ou d'oxipurinol susceptible de compliquer le tableau clinique. (Voir rubriques 4.5 et 4.8).
Conseil pour la surveillance: La posologie doit être adaptée en fonction de l'uricémie et l'uraturie qui doivent être contrôlées régulièrement.
Hypersensibilité à l'allopurinol ou à l'un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Crises de goutte aiguës: ne jamais commencer un traitement par l'allopurinol avant régression complète d'une crise de goutte aiguë, car de nouvelles crises pourraient survenir.
Le déclenchement d'une crise aigüe de goutte peut survenir en début du traitement par l'allopurinol, comme avec tout agent uricosurique. Afin d'éviter le déclenchement d'une crise aiguë, un médicament anti-inflammatoire approprié ou la colchicine doit être associé au traitement à l'allopurinol pendant au moins un mois. Consulter la littérature pour le détail des posologies utilisées et des précautions à prendre.
En cas de crise aiguë chez un patient traité par allopurinol, la dose doit être maintenue et la crise aiguë doit être traitée avec un anti-inflammatoire approprié.
L'allopurinol ne doit pas être prescrit à des patients traités par azathioprine ou 6-mercaptopurine, sauf si la dose de ces médicaments est réduite au quart de la dose précédemment prescrite (voir rubrique 4.5).
En cas d'éruption cutanée ou d'apparition de tout autre symptôme lié à une réaction d'hypersensibilité, le traitement par allopurinol doit être immédiatement arrêté.
La posologie doit être réduite chez les insuffisants hépatiques ou rénaux.
Les patients atteints d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque traités, par exemple par diurétiques ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, peuvent être également atteint d'une altération de la fonction rénale. Chez ces patients, l'allopurinol doit être utilisé avec précaution.
De façon générale, l'hyperuricémie asymptomatique n'est pas en soi une indication au traitement par l'allopurinol. Une modification des apports hydriques et diététiques associée à l'élimination du facteur déclenchant peuvent permettre de corriger cette hyperuricémie.
Lithiase xanthique: En cas de formation accrue d'acide urique (par exemple dans le cadre de pathologies malignes et de leur traitement, dans le syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration urinaire de xanthine peut, dans de rares cas, augmenter suffisamment pour induire la formation lithiases dans les voies urinaires. Afin d'éviter ce risque, une diurèse importante doit être assurée par une hydratation adéquate.
Calculs rénaux d'acide urique: le traitement par allopurinol peut conduire à la dissolution de volumineux calculs d'acide urique, avec pour conséquence résiduelle, une possibilité d'obstruction de l'uretère.
Dans le traitement de la goutte et des lithiases uriques, le volume d'urine produit doit être d'au moins 2 litres par jour et le pH urinaire doit être maintenu entre 6,4 et 6,8.
Syndrome d’hypersensibilité, syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique : les réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol peuvent se manifester de nombreuses manières différentes, exanthème maculo-papuleuse, syndrome d’hypersensibilité (aussi connu sous le nom de DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) et syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. Ces réaction sont des diagnostics cliniques, et leurs présentations cliniques restent la base de la prise de décision. Si une telle réactions survient à n’importe quel stade du traitement, l’allopurinol doit être arrêté immédiatement. Une ré-exposition ne doit pas être tentée chez les patients sujets au syndrome d’hypersensibilité, au syndrome de Steven-Johnson et à la nécrolyse épidermique toxique. Des corticostéroïdes peuvent être bénéfiques pour surmonter des réactions d’hypersensibilité cutanées.
L’allèle HLA-B*5801 :
Il a été démontré que l’allèle HLA-B*5801 est associé au risque de développement du syndrome d’hypersensibilité, du syndrome de Steven-Johnson et de la nécrolyse épidermique toxique liés à l’allopurinol. La fréquence de l’allèle HLA-B*5801 varie beaucoup selon les populations ethniques : jusqu’à 20% dans la population chinoise Han, environ 12% dans la population coréenne et 1 à 2 % des individus d’origine européenne et japonaise. L’utilisation du génotype comme outil de dépistage pour la prise de décision pour le
traitement par allopurinol n’a pas été établie. Si le patient est reconnu comme porteur de l’allèle HLA-B*5801, l’utilisation d’allopurinol ne sera considérée que si les bénéfices l’emportent sur les risques. Dans ce cas, une vigilance supplémentaire sera apportée aux signes d’hypersensibilité, du syndrome de Steven-Johnson et de la nécrolyse épidermique toxique et le patient doit être informé de la nécessité d’arrêter le traitement immédiatement à l’apparition des premiers symptômes.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ 6-mercaptopurine et azathioprine:
En cas d'administration concomitante avec l'allopurinol, la dose de 6-mercaptopurine ou d'azathioprine doit être réduite à 25 % de la dose habituelle. L'allopurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase qui empêche l'inactivation métabolique de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine. Sans réduction de la dose, les concentrations sériques de ces médicaments peuvent atteindre des niveaux toxiques.
+ Vidarabine (adénine arabinoside):
La demi-vie plasmatique de la vidarabine semble être allongée en présence d'allopurinol. La prudence est recommandée en cas d'association afin de déceler tout effet toxique accru.
+ Salicylates et uricosuriques:
L'oxipurinol, principal métabolite actif de l'allopurinol, est excrété par le rein de manière similaire aux urates. Les médicaments ayant une activité uricosurique, comme le probénécide, ou des doses élevées de salicylate, peuvent augmenter l'excrétion de l'oxipurinol. Ceci peut diminuer l'activité thérapeutique de l'allopurinol. Il convient d'évaluer l'importance clinique de cet effet au cas par cas.
+ Chlorpropamide:
Risque d'hypoglycémie sévère chez l'insuffisant rénal par compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale entre l'allopurinol et le chlorpropramide.
+ Anticoagulants coumariniques:
Dans de rares cas, une augmentation de l'effet de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques a été rapportée en cas d'administration concomitante d'allopurinol. Les patients traités par anticoagulants doivent en conséquence faire l'objet d'une surveillance particulière.
+ Phénytoïne:
L'allopurinol peut inhiber l'oxydation hépatique de la phénytoïne, mais les conséquences cliniques sont inconnues.
+ Théophylline:
Une inhibition du métabolisme de la théophylline a été rapportée. Le mécanisme d'interaction peut s'expliquer par l'implication de la xanthine oxydase dans la biotransformation de la théophylline chez l'être humain. La concentration plasmatique de la théophylline doit être contrôlée en début de traitement par l'allopurinol ou lors de l'augmentation de la posologie d'allopurinol.
+ Ampicilline/amoxicilline:
Un risque accru d'exanthème a été rapporté chez les patients recevant simultanément de l'allopurinol et de l'ampicilline ou de l'amoxicilline, par comparaison à des patients non traités par cette association. Bien que la cause n'en ait pas été identifiée, il est recommandé de choisir, dans la mesure du possible, un autre anti-infectieux que l'ampicilline ou l'amoxicilline pour les patients traités par allopurinol.
+ Cyclophosphamide, doxorubicine, bléomycine, procarbazine, méchloroéthamine:
L'allopurinol aurait amplifié la myélosuppression induite par le cyclophosphamide ou d'autres cytostatiques lors du traitement de néoplasmes (non leucémiques). Cependant, dans des études bien contrôlées, des patients traités par le cyclophosphamide, la doxorubicine, la bléomycine, la procarbazine et/ou la chlorméthine n'ont pas présenté de réactions toxiques à ces cytostatiques.
+ Ciclosporine:
Une augmentation de la concentration plasmatique de ciclosporine en cas d'association avec l'allopurinol a été rapportée. Il convient de prendre en compte la possibilité d'une toxicité accrue de la ciclosporine en cas d'administration concomitante.
+ Didanosine:
Il a été observé chez des volontaires sains et des patients infectés par le VIH traités de façon concomitante par didanosine et par allopurinol (300 mg/jour), un doublement approximatif des valeurs de Cmax plasmatique et d'ASC de la didanosine sans que la demi-vie en soit affectée. La co-administration de ces deux médicaments n'est généralement pas recommandée. Si l'association ne peut être évitée, une diminution de la dose de didanosine peut être requise et les patients doivent être étroitement surveillés.
+ Captopril:
Un risque accru de réactions cutanées a été rapporté chez les patients recevant simultanément de l'allopurinol et du captopril, en particulier en cas d'insuffisance rénale chronique.
Il n'existe pas actuellement de données suffisantes pour évaluer l'innocuité de l'allopurinol au cours de la grossesse. Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal ont donné des résultats contradictoires (voir rubrique 5.3).
L'allopurinol ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf s'il n'existe aucune alternative plus sûre ou que la pathologie à traiter constitue en soi un risque pour la mère et l'enfant.
L'allopurinol et son métabolite l'oxypurinol sont excrétés dans le lait maternel. Des concentrations de 1,4 mg/l d'allopurinol et de 53,7 mg/l d'oxypurinol ont été mises en évidence dans le lait maternel chez une femme traitée par 300 mg/jour d'Allopurinol. Cependant l'effet de l'allopurinol ou de ses métabolites chez le nourrisson n'est pas connu.
Il convient de décider de l'arrêt de l'allaitement ou de l'arrêt/abstention du traitement par allopurinol en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'allopurinol pouvant entrainer l'apparition d'effets indésirables tels que vertiges, somnolence et ataxie, il convient de prévenir les patients susceptibles de conduire un véhicule, d'utiliser des machines ou de participer à des activités dangereuses, avant de s'assurer que l'allopurinol n'entraine pas une baisse des capacités de réactions chez ces patients.
Il n'existe pas de données cliniques récentes permettant de déterminer exactement la fréquence des effets indésirables liés à l'allopurinol.
L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de la dose d'allopurinol administrée et d'association avec d'autres médicaments.
La fréquence des effets indésirables indiqués ci-après représente des taux estimés: pour la plupart des effets indésirables, il n'existe pas de données appropriées permettant de calculer l'incidence. Les fréquences des effets indésirables établies à partir des données post marketing sont définies comme rares et très rares. Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et par fréquence, selon la convention suivante:
Très fréquent ≥1/10,
Fréquent ≥1/100 et <1/10,
Peu fréquent ≥1/1000 et <1/100,
Rare ≥1/10000 et <1/1000,
Très rare <1/10000, inconnu (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
L'incidence des effets indésirables augmente en cas d'altération des fonctions rénale et/ou hépatique.
Infections et infestations
Très rare: furonculose.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: agranulocytose, polynucléose, aplasie médullaire, thrombopénie, leucopénie, leucocytose, éosinophilie, érythroblastopénie chronique acquise.
De très rares cas de thrombopénie, d'agranulocytose et d'aplasie médullaire, en particulier chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale et/ou hépatique, ont été rapportés. Une surveillance particulière chez ce groupe de patients doit être instaurée.
Affections du système immunitaire
Peu Fréquent: syndrome d'hypersensibilité.
Très rare: lymphadénopathie angio-immunoblastique.
De graves réactions d'hypersensibilité, telles que des réactions cutanées associées à une exfoliation, de la fièvre, une lymphadénopathie, une arthralgie et/ou une éosinophilie, incluant le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) surviennent rarement (voir également «Affections cutanées et tissulaires»).
Des effets indésirables associant vascularite et réaction tissulaire peuvent se manifester de diverses manières: hépatite, insuffisance rénale, cholangite aiguë, calculs de xanthine et, très rarement, épilepsie. Des cas très rares de choc anaphylactique ont été rapportés. Si ces réactions surviennent, l'allopurinol doit être immédiatement et définitivement arrêté, quel que soit le stade du traitement.
Les corticoïdes peuvent permettre de maitriser les réactions cutanées d'hypersensibilité. Lors de la survenue des réactions d'hypersensibilité généralisées, une altération de la fonction rénale et/ou hépatique était habituellement observée, en particulier dans les cas dont l'issue a été fatale.
Une lymphadénopathie angio-immunoblastique a été décrite, très rarement, après biopsie d'une lymphadénopathie généralisée. Elle semble réversible à l'arrêt de l'allopurinol.
Un trouble d'hypersensibilité de plusieurs organes retardée (connu sous le nom de syndrome d’hypersensibilité ou DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)) avec de la fièvre, des rash, vasculite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépato-splénomégalie, anomalies des tests de la fonction hépatique et syndrome de fuite du conduit biliaire (destruction et disparition des canaux biliaires intra-hépatiques) se produisant dans diverses combinaisons.
D’autres organes peuvent aussi être affectés (comme le foie, les poumons, les reins, le pancréas, le myocarde et le colon). Si de telles réactions se produisent, à n’importe quel stade du traitement, l'allopurinol doit être arrêté immédiatement et définitivement.
Lorsque les réactions d'hypersensibilité généralisées sont survenues, des troubles hépatiques et rénaux se sont généralement présentés en particulier lorsque l'issue a été fatale.
Affections du métabolisme et de la nutrition
Très rare: diabète sucré, hyperlipidémie.
Affections psychiatriques
Très rare: dépression.
Affections du système nerveux
Très rare: coma, paralysie, ataxie, neuropathie, paresthésies, somnolence, céphalées, altération du goût.
Affections oculaires
Très rares: cataracte, troubles visuels, troubles maculaires.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très rares: vertiges.
Affections cardiaques
Très rares: angine de poitrine, bradycardie.
Affections vasculaires
Très rare: hypertension.
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent: vomissements, nausées, diarrhée.
Très rares: hématémèse récurrente, stéatorrhée, stomatite, modification du transit intestinal.
Dans d'anciennes études cliniques, des nausées et des vomissements ont été rapportés. La tolérance gastro-intestinale est améliorée en administrant l'allopurinol après les repas.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent: augmentations asymptomatiques des taux des enzymes hépatiques.
Rare: hépatite (incluant nécrose hépatique et hépatite granulomateuse).
Il a été rapporté des cas d'altération de la fonction hépatique sans autre signe notable de réaction d'hypersensibilité plus généralisée.
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Fréquent: éruption.
Très rare: angio-œdème, éruption médicamenteuse fixe, alopécie, décoloration des cheveux.
Les réactions cutanées sont les plus fréquentes et elles peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Elles peuvent être de type de prurit ou d'exanthème maculopapuleux avec desquamation et démangeaison occasionnelle ou, plus rarement, avec exfoliation. Dans ces cas, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par l'allopurinol. Dans le cas d'une réaction légère, l'allopurinol peut être réinstauré, si besoin après complète guérison, à une posologie peu élevée (par ex. 50 mg par jour), et augmentée progressivement. En cas de réapparition des troubles cutanés, renoncer définitivement à utiliser l'allopurinol, étant donné le risque d'apparition de graves réactions d'hypersensibilité (voir «Affections du système immunitaire»).
Des angio-œdèmes ont été rapportés avec et sans signes et symptômes de réaction d'hypersensibilité généralisée.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très rare: douleur musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: lithiase urinaire.
Très rare: hématurie, uricémie.
Affections du système de reproduction et des seins
Très rare: infertilité chez l'homme, trouble de la fonction érectile, gynécomastie.
Troubles généraux et réaction au site d'administration
Très rare: œdème, malaise général, asthénie, fièvre.
Des cas de fièvre survenant avec ou sans symptômes d'une réaction d'hypersensibilité généralisée consécutive au traitement par allopurinol ont été rapportés (voir Affections du système immunitaire).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Des cas sans effet indésirables ont été observés, pour des doses allant jusqu'à 22,5 g d'allopurinol. Les symptômes et les signes rapportés chez un patient ayant ingéré 20 g d'allopurinol incluaient nausées, vomissements, diarrhées et vertiges. La prise en charge symptomatique a permis la guérison du patient. L'absorption massive d'allopurinol peut entraîner une inhibition considérable de l'activité de la xanthine oxydase. Celle ci ne devrait pas entraîner d'effets indésirables sauf si elle affecte des médicaments concomitants, en particulier la 6-mercaptopurine et/ou l'azathioprine. Une hydratation adéquate, permettant de maintenir une diurèse optimale, facilite l'excrétion de l'allopurinol et de ses métabolites. Le cas échéant procéder à une hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEUR DE LA SYNTHESE D'ACIDE URIQUE.
Code ATC: M04AA01.
L'allopurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase. L'allopurinol et son métabolite principal, l'oxipurinol, entraînent la diminution des concentrations plasmatique et urinaire de l'acide urique par inhibition de la xanthine oxydase, enzyme qui catalyse l'oxydation de l'hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique.
Chez la plupart des patients hyperuricémiques, en complément de l'inhibition du catabolisme des purines, l'allopurinol ralentit leur métabolisme par un mécanisme de feed-back via l'inhibition de l'hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase. Les autres métabolites de l'allopurinol incluent l'allopurinol-riboside et l'oxipurinol-7 riboside.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'allopurinol administré par voie orale est rapidement absorbé dans les voies digestives supérieures et peut être détecté dans le plasma 30 à 60 min après sa prise. La biodisponibilité est de l'ordre de 67 à 90 %. L'allopurinol atteint habituellement un pic plasmatique 1,5 h environ après l'administration orale mais les concentrations chutent rapidement et sont à peine détectables 6 heures après. Le pic plasmatique d'oxipurinol survient généralement 3 à 5 heures après administration orale d'allopurinol et subsiste plus longtemps.
La liaison de l'allopurinol aux protéines plasmatiques étant limitée, les variations de la liaison protéinique ne provoquent pas de modification significative de la clairance. Le volume de distribution apparent de l'allopurinol est d'environ 1,6 litre/kg, ce qui suggère l'existence d'une absorption tissulaire relativement importante. Les concentrations tissulaires d'allopurinol chez l'homme ne sont pas connues mais il est probable que les concentrations maximales d'allopurinol et d'oxipurinol se retrouvent dans le foie et la muqueuse intestinale, où l'activité de la xanthine oxydase est intense.
Environ 20 % de l'allopurinol absorbé sont éliminés par les fèces en 48 à 72 heures. L'allopurinol est métabolisé essentiellement en oxipurinol par la xanthine-oxydase et l'aldéhyde-oxydase, avec moins de 10 % d'allopurinol inchangés excrétés dans les urines. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 1 à 2 heures.
L'oxipurinol est un inhibiteur moins puissant que l'allopurinol de la xanthine oxydase, mais la demi-vie plasmatique de l'oxipurinol est nettement plus longue (de 13 à 30 heures). Une inhibition efficace de la xanthine oxydase est donc maintenue pendant 24 heures avec une seule dose quotidienne d'allopurinol. Lorsque la fonction rénale est normale, l'oxipurinol s'accumule progressivement jusqu'à atteindre une concentration plasmatique à l'équilibre. Les patients prenant 300 mg d'allopurinol par jour présentent généralement des concentrations plasmatiques d'oxipurinol de 5 à 10 mg par litre.
L'oxipurinol est éliminé sous forme inchangée dans les urines mais sa réabsorption tubulaire lui confère une demi-vie d'élimination prolongée, comprise entre 13,6 et 29 h. Les valeurs rapportées pour la demi-vie d'élimination vont de 13,6 à 29 heures. Les écarts importants entre ces valeurs peuvent s'expliquer par des variations dans les protocoles d'études et/ou la clairance de la créatinine des patients.
Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal:
La clairance de l'allopurinol et de l'oxipurinol étant fortement diminuée chez l'insuffisant rénal, le taux plasmatique est augmenté en cas de traitement prolongé. En cas d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 20 ml/min, des concentrations plasmatiques d'oxipurinol d'environ 30 mg/l après un traitement prolongé par 300 mg d'allopurinol par jour ont été rapportées. Ceci correspond approximativement à la concentration qui serait obtenue avec des doses de 600 mg/jour chez les patients ayant une fonction rénale normale. Il convient donc de réduire la posologie chez l'insuffisant rénal.
Pharmacocinétique chez les patients âgés:
La pharmacocinétique de la substance active n'est pas modifiée, excepté en cas d'insuffisance rénale (voir « Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal »).
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors d'une étude chez la souris, des malformations fœtales ont été relevées après l'administration intrapéritonéale aux 10e et 13e jours de gestation de doses de 50 ou 100 mg/kg. En revanche, aucune malformation n'a été constatée lors d'une étude analogue menée chez la rate soumise à une dose de 120 mg/kg au 12e jour de la gestation. Des études effectuées à des doses d'allopurinol élevées, administrées entre les 8e et 16e jours de gestation chez la souris (jusqu'à 100 mg/kg/jour), la rate (200 mg/kg/jour) et la lapine (jusqu'à 150 mg/kg/j), n'ont mis en évidence aucun effet tératogène.
De même, des études d'embryotoxicité menées in vitro sur des cultures de glandes salivaires prélevées chez des fœtus de souris permettent de supposer que l'allopurinol est dépourvu d'effets embryotoxiques et de toxicité chez les femelles gravides.
Dans des études menées sur des animaux, l'administration à long terme de doses élevées d'allopurinol a entraîné la formation de précipités de xanthine (urolithiase) qui a entraîné des modifications morphologiques du tractus urinaire.
A l'exception des données présentées dans les autres rubriques du RCP, il n'existe aucune autre donnée préclinique considérée comme pertinente pour ce qui est de la sécurité clinique du produit.
Lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, amidon de maïs, cellulose en poudre, carboxyméthylamidon sodique (type A), laurilsulfate de sodium, povidone K30, stéarate de magnésium.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20, 25, 28, 30, 50, 50x1, 60, 90, 98, 100 ou 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
IMMEUBLE PALATIN 1
1 COURS DU TRIANGLE
92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 496 177-1 ou 34009 496 177 1 5: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 496 178-8 ou 34009 496 178 8 3: 25 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 496 179-4 ou 34009 496 179 4 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 496 180-2 ou 34009 496 180 2 6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 496 181-9 ou 34009 496 181 9 4: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 496 182-5 ou 34009 496 182 5 5: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 496 183-1 ou 34009 496 183 1 6: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 496 184-8 ou 34009 496 184 8 4: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 496 185-4 ou 34009 496 185 4 5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 578 617-5 ou 34009 578 617 5 9: 50x1 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 578 618-1 ou 34009 578 618 1 0: 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.