RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFTRIAXONE RATIOPHARM 1 g/3,5 ml, poudre et solvant pour solution injectable (IM, SC)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ceftriaxone ............................................................................................................................................ 1 g

Sous forme de ceftriaxone sodique

Pour 3,5 ml de solution reconstituée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (IM, SC).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En pratique hospitalière

· Infections sévères dues aux germes sensibles à la ceftriaxone, y compris les méningites à l'exclusion de celles à Listeria monocytogenes.

· Maladie de Lyme disséminée lors de:

o la phase précoce avec méningite (stade secondaire),

o la phase tardive avec manifestations systémiques neurologiques et articulaires (stade tertiaire).

· Prophylaxie des infections post-opératoires pour les résections transuréthrales de prostate.

En pratique de ville

Les indications sont limitées:

· à la poursuite de traitements débutés à l'hôpital,

· aux infections respiratoires basses, dans les formes sévères, en particulier chez les sujets à risques (sujet âgé, alcoolique, immunodéprimé, tabagique et insuffisant respiratoire...), notamment:

o pour les pneumopathies bactériennes (pneumocoque, présumées à bacilles Gram négatif),

o pour les poussées aiguës de bronchite chronique, généralement en deuxième intention.

· aux infections urinaires sévères et/ou à germes résistants:

o pyélonéphrites aiguës,

o infections urinaires basses associées à un syndrome septique,

o poussées aiguës de prostatites chroniques.

Il est nécessaire que le diagnostic soit porté avec certitude et de s'assurer de l'absence de nécessité d'un traitement chirurgical.

· à certaines otites moyennes aiguës de l'enfant et du nourrisson, en cas d'échec ou d'impossibilité d'assurer un traitement adapté par voie orale, c'est-à-dire:

a) en cas d'échec d'un traitement conventionnel probabiliste préalable de 72 heures, défini par la persistance, la réapparition ou l'aggravation de la symptomatologie ou encore l'apparition d'une otorrhée; cette situation nécessite une documentation bactériologique par paracentèse ou prélèvement de l'otorrhée.
ou
b) exceptionnellement, chez le nourrisson de moins de 30 mois, le traitement de l'otite moyenne aiguë par la ceftriaxone est envisageable en première intention en alternative aux traitements oraux, en cas d'impossibilité d'assurer un traitement adapté par voie orale, tout particulièrement en cas d'otite moyenne aiguë suspectée d'être due au pneumocoque dans les régions à forte prévalence de résistance du pneumocoque à la pénicilline.

· à l'antibiothérapie d'urgence avant hospitalisation en cas de suspicion clinique de purpura fulminans, c'est-à-dire devant un état fébrile associé à un purpura comportant au moins un élément nécrotique ou ecchymotique, et ce quel que soit l'état hémodynamique du patient.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

1 g par jour en une seule injection pouvant être porté à 2 g/jour en 1 seule injection, selon la sévérité de l'infection et le poids du patient.

Maladie de Lyme: 2 g par jour en une injection.

La durée du traitement est habituellement de 14 jours, pouvant être portée à 21 jours dans les formes sévères ou tardives.

Prophylaxie des infections post-opératoires en chirurgie: l'antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.

Injection intramusculaire d'1 g en dose unique à l'induction anesthésique.

Suspicion clinique de purpura fulminans: première dose à administrer par voie intramusculaire: 1 à 2 g.

Méningites:

70 - 100 mg/kg/j en 1 ou 2 injections intraveineuses de 60 minutes.

(On ne dispose pas d'élément d'efficacité et de tolérance au-delà de 6 g/j).

Dans la méningite à pneumocoque dans les 36 - 48 heures:

· 70 - 100 mg/kg/j en 1 ou 2 injections intraveineuses de 60 minutes.

(On ne dispose pas d'élément d'efficacité et de tolérance au-delà de 6 g/j).

· suivi de 15 mg/kg de vancomycine en perfusion veineuse de 60 minutes (soit 60 mg/kg/jour) en cas de signes de gravité ou en présence de facteurs de risque de pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline.

Ce schéma posologique sera poursuivi au-delà des 36 - 48 heures selon la CMI de la souche isolée de pneumocoque.

Enfants et nourrissons

50 mg/kg/jour en une seule injection.

Ne pas dépasser la dose adulte.

Maladie de Lyme: 50 à 100 mg/kg/j en une injection.

La durée du traitement est habituellement de 14 jours, pouvant être portée à 21 jours dans les formes sévères ou tardives.

Otites moyennes aiguës:

· En cas d'échec thérapeutique: 50 mg/kg/jour pendant trois jours.

· En alternative aux traitements oraux: 50 mg/kg en une injection unique.

Suspicion clinique de purpura fulminans: première dose à administrer par voie intramusculaire: 50 à 100 mg/kg sans dépasser 1 g.

Méningites:

70 - 100 mg/kg/j en 1 ou 2 injections intraveineuses de 60 minutes.

Toutefois, chez le tout jeune nourrisson âgé de 3 à 12 mois, un rythme d'une injection toutes les 12 heures est recommandé, en raison d'une demi-vie plasmatique plus brève.

Dans la méningite à pneumocoque dans les 36 - 48 heures:

· 70 - 100 mg/kg/j en 1 ou 2 injections intraveineuses de 60 minutes.

· suivi de 15 mg/kg de vancomycine en perfusion veineuse de 60 minutes (soit 60 mg/kg/jour) en cas de signes de gravité ou en présence de facteurs de risque de pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline.

Ce schéma posologique sera poursuivi au-delà des 36 - 48 heures selon la CMI de la souche isolée de pneumocoque.

Patients âgés

Il n'y a pas lieu de modifier les posologies recommandées pour l'adulte lorsqu'il s'agit de patients âgés.

Insuffisants rénaux (chez l'adulte)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 5 ml/min), pratiquer une injection toutes les 48 heures, sans modifier la posologie.

Mode d'administration

Voie IM:

Après reconstitution avec de la lidocaïne, il est recommandé de ne pas injecter plus de 1 g du même côté.

Il est nécessaire de pratiquer l'injection IM dans la face antéro-latérale de la cuisse du nourrisson.

Voie SC:

Après reconstitution avec de la lidocaïne, injecter en SC directe.

Chez l'enfant et le nourrisson:

Volume de solution de ceftriaxone à injecter en fonction du poids de l'enfant pour une dose de 50 mg/kg/jour:

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit:

· en cas d'allergie aux antibiotiques du groupe des céphalosporines,

· chez les prématurés jusqu'à l'âge corrigé de 41 SA (terme de naissance + semaines de vie)

· chez le nouveau-né à terme jusqu'à 28 jours de vie dans les cas suivants

o hyperbilirubinémie, du fait du risque de déplacement de la bilirubine,

o apports calciques, du fait du risque de précipitation (voir rubriques 4.4, 4.8 et 6.2).

Cette présentation contient de la lidocaïne; elle est contre-indiquée dans les cas suivants:

· allergie à la lidocaïne ou aux autres anesthésiques locaux de type amide,

· porphyries,

· bloc auriculoventriculaire non appareillé,

· choc cardiogénique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

La prescription de céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable.

L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10 pour cent des cas:

· L'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez les patients pénicillo-sensibles; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration.

· L'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujets ayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable à la première administration afin de traiter l'accident anaphylactique possible.

· Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec ces deux types de substances peuvent être graves et parfois fatales.

· En cas de douleur de l'hypocondre droit et/ou de douleur abdominale, il est nécessaire de pratiquer une échographie à la recherche de boue biliaire ou de lithiase rénale. Le traitement doit être interrompu pour permettre la régression des signes.

· La ceftriaxone peut être à l'origine de lithiase rénale par précipitation de sels calciques de ceftriaxone. En cas d'injection intraveineuse, l'utilisation de ce produit chez des sujets ayant des antécédents de lithiase rénale ou présentant une hypercalciurie doit faire l'objet d'une appréciation de la balance bénéfice/risque.

· En cas de traitement prolongé, des contrôles réguliers de la formule sanguine s'imposent.

· En cas d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisances associées rénale et hépatique, la posologie devra être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).

NOURRISSON/ENFANT/ADULTE:

La ceftriaxone ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium. Lorsque des solutions de calcium sont administrées, il est recommandé de perfuser la ceftriaxone sur une voie séparée et dans une période de temps pendant laquelle n'est pas perfusé le calcium même si les voies d'abord sont différentes.

Dans la mesure où on ne peut éliminer un risque d'incompatibilité physique ou chimique avec d'autres médicaments que le calcium, la ceftriaxone doit être administrée seule et ne peut être mélangée qu'aux solutions et substances expressément cités sous les rubriques 4.2 et 6.2.

Interactions avec les examens paracliniques:

· une positivation du test de Coombs a été obtenue en cours de traitement par des céphalosporines,

· des résultats faussement positifs de la galactosémie peuvent être obtenus avec la ceftriaxone,

· les méthodes non enzymatiques de dosage du glucose dans l'urine peuvent aussi donner des résultats faussement positifs.

C'est pourquoi, il est nécessaire d'utiliser des méthodes enzymatiques pour le dosage du glucose dans l'urine au cours du traitement par la ceftriaxone.

Cette présentation contient dans son solvant de la lidocaïne: tout flacon reconstitué avec ce solvant ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse.

La lidocaïne peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.

Ce médicament contient 83 mg de sodium par flacon de 1 g: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

L'allaitement est déconseillé en cas de traitement prolongé (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Si nécessaire, adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la céphalosporine et après son arrêt.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de la ceftriaxone peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, les données cliniques, bien qu'en nombre limité, sont rassurantes et les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif de la ceftriaxone.

Allaitement

Le ceftriaxone s'accumule dans le lait maternel. L'allaitement est possible si le traitement est de courte durée (7 jours). Il est déconseillé en cas de traitement prolongé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations cutanées: éruptions d'allure allergique, urticaire. Comme pour d'autres céphalosporines, quelques cas de réactions cutanéo-muqueuses sévères ont été rapportés (érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell).

· Manifestations générales d'hypersensibilité: fièvre, réactions anaphylactiques.

· Manifestations digestives: stomatites, diarrhées, nausées, vomissements, colites pseudomembraneuses (rare).

· Manifestations hépatobiliaires: des cas d'images échographiques de boue biliaire (précipitations de sels calciques de ceftriaxone dans la vésicule biliaire et les voies biliaires) ont été signalées. Rarement ont été décrites de vraies lithiases. Ces manifestations s'associent ou non à une symptomatologie clinique et doivent entraîner l'arrêt du traitement. La modification du bilan hépatique est plus rare.

· Manifestations pancréatiques: exceptionnellement, des cas de pancréatites ont été rapportés; l'arrêt du traitement entraîne la régression des signes.

· Manifestations hématologiques: hémolyse aiguë (rare), hyperéosinophilie modérée, leuconeutropénie, thrombopénie, cas isolés d'agranulocytose; très rares cas de troubles de la coagulation.

· Manifestations rénales: des altérations de la fonction rénale ont été observées avec des antibiotiques du même groupe, surtout en cas de traitement associé avec les aminosides et les diurétiques; rares cas d'oligurie et d'augmentation de la créatinine sérique.

D'exceptionnels cas de précipitations rénales de sels calciques de ceftriaxone ont été rapportés, plus particulièrement chez le nourrisson et l'enfant, traités par de fortes doses journalières (par exemple 80 mg/kg/j), et pouvant présenter d'autres facteurs de risque (par exemple restriction hydrique, alitement, …). Cet effet peut être symptomatique ou asymptomatique, peut entraîner une insuffisance rénale et nécessite l'arrêt du traitement.

· Manifestations du système nerveux central: très rares cas de céphalées et de vertiges. L'administration de fortes posologies de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).

· Manifestations locales: les injections intramusculaires sans lidocaïne sont douloureuses quelques cas de veinites ont été observés après injection intraveineuse. Les injections sous-cutanées peuvent être douloureuses et parfois provoquer des nécroses cutanées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

La ceftriaxone est faiblement dialysable. Le traitement d'un surdosage doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, Code ATC: J01DA13.

La ceftriaxone est une céphalosporine semi-synthétique à très large spectre d'action et résistante aux bêta-lactamases.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 4 mg/l et R > 32 mg/l

CMI pneumocoque : S £ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Concentrations plasmatiques (mg/l)

^a: Adulte jeune

^b: Sujet âgé

Bioéquivalence

Les voies IV, IM et SC sont bioéquivalentes (aires sous la courbe similaires). La ceftriaxone administrée par voies IM ou SC a donc une biodisponibilité absolue voisine de 100 %.

Volume de distribution

Le volume de distribution de la ceftriaxone est compris entre 7 et 12 litres.

Demi-vie d'élimination

Chez l'adulte, la demi-vie d'élimination est d'environ 8 heures; chez les nouveau-nés de moins de 8 jours, la demi-vie d'élimination moyenne (16,2 heures) est généralement deux fois supérieure à celle trouvée chez le jeune adulte; chez le nourrisson, elle est raccourcie (de l'ordre de 4 à 6 heures).

Liaison aux protéines plasmatiques

La liaison de la ceftriaxone aux protéines plasmatiques (albumine) varie de 80 à 95 % dans la gamme des concentrations thérapeutiques, mais elle est réversible et saturable.

Diffusion humorale et tissulaire

Concentration dans le LCR (mg/l)

Le pic se situe entre 4-6 h

Biotransformation

La ceftriaxone est très faiblement métabolisée. Seule la flore intestinale la transforme en métabolites inactifs.

Excrétion

L'élimination de la ceftriaxone se fait par voie urinaire et biliaire.

La clairance plasmatique totale est comprise entre 10 et 22 ml/min.

La clairance rénale est comprise entre 5 et 12 ml/min.

40 à 60 % de la ceftriaxone sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine alors que 10 à 20 % sont éliminés dans la bile.

L'excrétion urinaire s'effectue à raison de 80 % par filtration glomérulaire et de 20 % par secrétion tubulaire.

Concentrations urinaires (mg/l)

Concentrations biliaires (mg/l)

Chez l'insuffisant rénal ou hépatique: La pharmacocinétique de la ceftriaxone n'est que peu modifiée et la demi-vie d'élimination n'est que légèrement augmentée. Si seule la fonction rénale est touchée, l'élimination biliaire de la ceftriaxone est augmentée, si seule la fonction hépatique est touchée, l'élimination rénale est augmentée.

Toutefois, en cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie doit être adaptée (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solvant: chlorhydrate de lidocaïne, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

NOURRISSON/ENFANT/ADULTE:

La ceftriaxone sodique ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium, notamment:

· Ringer lactates: Hartmann B21, Glucosé B39

· Polyioniques B46, B66

· Plasmalytes B27, B22

· Compensal B45,…

La ceftriaxone sodique est incompatible avec l'amsacrine, la vancomycine, le fluconazole et les aminosides.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution: pas de précautions particulières de conservation.

Après reconstitution: une utilisation immédiate est recommandée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 g de poudre en flacon (verre type III) avec bouchon capsule (aluminium) et bouchon (halobutyl) + 3,5 ml de solvant en ampoule (verre type I). Boîte de 1, 10 ou 30 flacon(s) et ampoule(s).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Voir rubrique 4.2 Mode d'administration.

La couleur de la solution reconstituée peut varier du jaune pâle au jaune ambré dans les conditions de conservation ci-dessus précisées.

Il est indispensable de rincer la tubulure entre chaque administration.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GmbH

Graf Arco Strasse 3

89079 Ulm

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 359 813-3: 1 g de poudre en flacon (verre) + 3,5 ml de solvant en ampoule (verre); boîte de 1 flacon et ampoule.

· 359 815-6: 1 g de poudre en flacon (verre)+ 3,5 ml de solvant en ampoule (verre); boîte de 10 flacons et ampoules.

· 359 816-2: 1 g de poudre en flacon (verre) + 3,5 ml de solvant en ampoule (verre); boîte de 30 flacons et ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.