Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 27/03/2014

TICLOPIDINE TEVA 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de ticlopidine ................................................................................................................ 250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention des complications thrombotiques artérielles (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire) après un premier accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose.
Une étude clinique a mis en évidence une efficacité quelque peu supérieure de la ticlopidine par rapport à l'aspirine (voir rubrique 5.1) dans la prévention secondaire de ces complications thrombotiques, efficacité qu'il convient de mettre en balance avec les effets indésirables de la ticlopidine (voir rubrique 4.8).

· Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients souffrant d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs au stade de claudication intermittente authentifiée.

· Prévention des thromboses itératives des abords artério-veineux en hémodialyse chronique.

· Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

Voie orale.

· Dans l'ensemble des indications la posologie est de deux comprimés par jour, à prendre pendant les repas.

· Dans le cas d'une endoprothèse coronaire, le traitement sera institué juste avant ou le jour de la pose de l'endoprothèse et sera poursuivi pendant 4 à 6 semaines, à la posologie de 2 comprimés par jour (500 mg), en association avec l'aspirine (100 à 325 mg/j).
La prescription sera relayée par l'aspirine seule (75 à 100 mg - dose maximale 300/325 mg).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes:

· Diathèses hémorragiques,

· Lésions organiques susceptibles de saigner: ulcère gastro-duodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë,

· Hémopathies comportant un allongement du temps de saignement,

· Antécédents de manifestations allergiques à la ticlopidine ou à l'un des excipients,

· Antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ou agranulocytose).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La ticlopidine peut induire des effets indésirables, d'ordre hématologique ou hémorragique (voir rubrique 4.8).

Les atteintes hématologiques sont essentiellement des atteintes de la lignée blanche. Dans la grande majorité des cas, ces accidents surviennent au cours du 1er trimestre de traitement.

Certains cas sont graves (neutropénies sévères, agranulocytoses) et parfois d'évolution mortelle.

Les évolutions sévères des effets hématologiques ou hémorragiques s'inscrivent le plus souvent dans des conditions particulières:

· mesures de surveillance non respectées, retard de diagnostic et de mesures thérapeutiques appropriées à l'effet indésirable;

· association à des anticoagulants ou à des antiagrégants plaquettaires dont l'aspirine et les AINS.

Cependant, dans le cas d'une endoprothèse coronaire (stent), on associe la ticlopidine à l'aspirine (100 à 325 mg par jour) pour une durée d'environ 1 mois suivant la mise en place.

Il convient donc de respecter strictement les indications de l'autorisation de mise sur le marché, les précautions d'emploi et les contre-indications.

Précautions d'emploi

SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE:

· il est nécessaire de procéder à des numérations - formules sanguines (plaquettes comprises) au début du traitement puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement. En cas d'arrêt de traitement durant les trois premiers mois, un contrôle des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes doit être effectué dans les 15 jours qui suivent l'arrêt;

· dans le cas d'une neutropénie (<1500 neutrophiles/mm³) ou d'une thrombopénie <100 000 plaquettes/mm³), il est nécessaire d'arrêter le traitement et de suivre la NFS jusqu'au retour à la normale.

SURVEILLANCE DE L'HEMOSTASE:

· la ticlopidine doit être utilisée avec prudence en cas de risque hémorragique (voir rubrique 4.5).

· lors d'une intervention chirurgicale, dans le cas où un effet antiagrégant plaquettaire n'est pas recherché, il convient d'arrêter le traitement 10 jours au moins avant l'opération.
En situation d'urgence chirurgicale, 3 moyens peuvent être utilisés seuls ou en association pour tenter de limiter le risque hémorragique et l'allongement du temps de saignement: l'administration renouvelable de 0,5 à 1 mg/kg de méthylprednisolone en IV, une perfusion de desmopressine à la posologie de 0,2 à 0,4 µg/kg ou l'apport de plaquettes fraîches sous forme de concentrés unitaires plaquettaires.

SURVEILLANCE CLINIQUE:

· Tout patient prenant ce médicament doit être prévenu que l'apparition de fièvre, d'angine ou d'ulcérations buccales et/ou de saignements inhabituels ou prolongés, d'ecchymoses, d'hématémèse ou de méléna impose d'avertir immédiatement son médecin.
Le diagnostic de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) doit être évoqué devant les signes d'appel suivants: thrombopénie, anémie hémolytique, symptômes neurologiques, atteinte rénale et fièvre. Son apparition peut être très rapide. La plupart des cas sont survenus lors des 8 premières semaines de traitement.
L'évolution pouvant être fatale, il est recommandé de prendre contact avec une équipe spécialisée devant toute suspicion de PTT.

· A utiliser avec prudence chez l'insuffisant hépatique. Suspendre le traitement en cas de survenue d'une hépatite ou d'un ictère.

· Suspendre le traitement en cas de survenue d'une diarrhée sévère.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires: l'aspirine et les AINS, la ticlopidine et le clopidogrel, le tirofiban, l'eptifibatide et l'abciximab, l'iloprost, la protéine C.

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine ou analogues (hirudines, fondaparinux), aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques, et doit être prise en compte en maintenant une surveillance régulière, clinique et biologique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Théophylline (base et sels) et aminophylline.

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance plasmatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de théophylline pendant le traitement par ticlopidine et après son arrêt.

+ Phénytoïne, phosphénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Ciclosporine

Diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine.

Augmentation de la posologie de la ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie en cas d'arrêt de la ticlopidine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la ticlopidine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la ticlopidine pendant la grossesse.

Allaitement

La ticlopidine passe dans le lait maternel.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Atteintes hématologiques

· Dans le cadre de deux importantes études cliniques portant sur 2048 patients cérébrovasculaires traités par ticlopidine, une incidence de 2,4% de neutropénies, dont 0,8% de neutropénies graves (<450 neutrophiles/mm³), a été rapportée. L'évolution a été fatale dans environ 0,02% des cas. Dans la grande majorité des cas, les atteintes hématologiques ont été observées pendant les trois premiers mois de traitement et n'ont pas toujours eu de traduction clinique (nécessité d'une surveillance hématologique systématique voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales).
Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance.
La moelle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse des précurseurs myéloïdes.

· Autres troubles hématologiques rapportés:

o aplasies médullaires ou pancytopénies;

o thrombopénies isolées ou associées à une anémie hémolytique;

o purpuras thrombotiques thrombopéniques associant thrombopénie, anémie hémolytique, troubles neurologiques, atteinte rénale et fièvre (voir rubrique 4.4).

Manifestations hémorragiques

En cours de traitement, des manifestations hémorragiques de gravités diverses peuvent survenir;

Elles peuvent persister jusqu'à 10 jours après l'arrêt du traitement et occasionner des hémorragies per ou post-opératoires.

Troubles gastro-intestinaux (notamment diarrhée, nausées).

En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à 2 semaines. Si l'effet est sévère et persiste, il convient d'arrêter le traitement. De très rares cas de diarrhées sévères avec colite (principalement de type lymphocytaire) ont été rapportés.

Eruptions cutanées (maculopapulaires ou urticariennes, souvent avec prurit).

En général, les éruptions apparaissent au cours des premières semaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômes disparaissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent être généralisées.

De très rares cas d'érythème polymorphe ont été rapportés.

Réactions immunologiques

De très rares cas de réactions immuno-allergiques d'expression diverse ont été rapportés: exceptionnellement réactions anaphylactiques, œdème de Quincke, arthralgies, vascularite, syndrome lupique, néphropathie d'hypersensibilité et exceptionnellement pneumopathie allergique.

De très rares cas de fièvre isolée ont été rapportés.

Troubles hépatiques

De rares cas d'atteintes hépatiques cytolytiques et/ou cholestatiques ont été rapportés au cours des premiers mois de traitement. Leur évolution a en général été favorable après l'arrêt du traitement. Cependant, de très rares cas avec issue fatale ont été rapportés.

Effets biologiques (autres que hématologiques)

· Hépatiques:
augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines, des transaminases et de la bilirubine au cours des 4 premiers mois de traitement.

· Lipides sanguins:
les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et de triglycérides peuvent augmenter de 8 à 10% après un à quatre mois de traitement, sans progression ultérieure malgré la poursuite du traitement. Les rapports des sous-fractions lipoprotéiques (en particulier le rapport de HDL à LDL) restent inchangés. Les données des études cliniques ont montré que l'effet ne dépendait pas de l'âge, du sexe, de la consommation d'alcool ou du diabète et n'avait pas de conséquence sur le risque cardio-vasculaire.

4.9. Surdosage

D'après les études chez l'animal, le surdosage peut provoquer une intolérance gastro-intestinale sévère.

Une surveillance soigneuse des paramètres vitaux et de l'hémostase (temps de saignement) est nécessaire.

En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastrique et d'appliquer des mesures générales de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, HEPARINE EXCLUE,

Code ATC: B01AC05.

(B: sang, organes hématopoïétiques).

La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque, proportionnellement à la dose, une inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu'une prolongation du temps de saignement.

Cette activité ne se manifeste pas in vitro mais seulement in vivo; cependant aucun métabolite actif circulant n'a été mis en évidence.

La ticlopidine s'oppose à l'agrégation plaquettaire en inhibant la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à une membrane plaquettaire. Elle n'agit pas par inhibition de la cyclo-oxygénase comme le fait l'aspirine. L'AMP cyclique plaquettaire ne semble pas jouer de rôle dans son mécanisme d'action.

Le temps de saignement mesuré par la méthode d'Ivy avec un brassard, à une pression de 40 mm de Hg, est prolongé de plus de deux fois par rapport aux valeurs initiales.

La prolongation du temps de saignement sans brassard est moins prononcée.

Après l'arrêt du traitement, le temps de saignement et les autres tests de la fonction plaquettaire retournent à la normale en une semaine chez la plupart des patients.

L'effet antiagrégant plaquettaire s'observe dans les deux jours qui suivent l'administration biquotidienne de ticlopidine.

L'effet antiagrégant plaquettaire maximum est obtenu 5 à 8 jours après une prise biquotidienne de 250 mg de ticlopidine.

A dose thérapeutique, la ticlopidine inhibe de 50 à 70% l'agrégation plaquettaire à l'ADP (2,5 µmol/l).

Des doses inférieures s'accompagnent d'une baisse correspondante de l'effet antiagrégant.

Dans un essai nord-américain (TASS), en double insu randomisé versus aspirine (1300 mg/j), plus de 3000 patients ayant présenté un accident ischémique cérébral, transitoire ou constitué mineur, ont été inclus et suivis sur une période moyenne de 3 ans.

Une réduction significative:

· du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatals et/ou de décès toutes causes confondues (critère principal combiné),

· du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques fatals ou non fatals (critère secondaire combiné),
a été observée sous ticlopidine pendant la durée de l'étude.
Le bénéfice a été maximal pendant la première année de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale d'une dose unique standard de ticlopidine, l'absorption a lieu rapidement, le pic plasmatique étant atteint environ 2 heures après la prise.

L'absorption est pratiquement complète. La biodisponibilité de la ticlopidine est optimale lors de la prise après un repas.

Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues au bout de 7 à 10 jours de traitement à raison de 250 mg deux fois par jour. La demi-vie d'élimination terminale moyenne à l'équilibre est d'environ 30 à 50 heures. Toutefois, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'est pas en corrélation avec les concentrations plasmatiques du médicament.

La ticlopidine subit une importante métabolisation hépatique. Après administration orale de produit radioactif, 50 à 60% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et de 23 à 30% dans les selles.

Sujet âgé

Les principales études cliniques ont été menées sur une population de patients âgés en moyenne de 64 ans. La pharmacocinétique de la ticlopidine est modifiée chez le sujet âgé, mais l'activité pharmacologique et thérapeutique à la dose de 500 mg/jour est indépendante de l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Cellulose microcristalline, amidon de maïs, povidone K30, acide stéarique, stéarate de magnésium, butylhydroxyanisole,

Pelliculage: OPADRY OY-S 7399: dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), macrogol 8000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.