RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/04/2014
ACTONEL 75 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Risédronate monosodique ................................................................................................................ 75,0 mg
Equivalent à acide risédronique ......................................................................................................... 69,6 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé, rose, ovale, avec RSN inscrit sur une face et 75 mg sur l'autre.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fractures.
4.2. Posologie et mode d'administration
Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 75 mg par voie orale, deux jours consécutifs par mois. Le premier comprimé doit être pris le même jour chaque mois, suivi par le second comprimé le jour d'après.
· L'alimentation et les médicaments contenant des cations polyvalents (voir rubrique 4.5) interfèrent avec l'absorption du risédronate monosodique. Afin d'obtenir une absorption optimale, les patientes doivent prendre ACTONEL:
o Avant le petit déjeuner: au moins 30 minutes avant l'absorption des premiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autre que de l'eau plate) de la journée.
o L'eau plate est la seule boisson qui doit être prise avec ACTONEL. Veuillez noter que certaines eaux minérales peuvent contenir une très forte concentration en calcium et ne doivent donc pas être utilisées (voir rubrique 5.2).
Les patientes doivent être informées que si elles oublient une prise d'ACTONEL, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour où l'oubli est constaté, à moins qu'il ne reste que 7 jours au plus jusqu'à la prochaine prise mensuelle. Les patientes devront alors prendre ACTONEL 75 mg, comprimé pelliculé, 2 jours consécutivement par mois, le jour où le comprimé doit normalement être pris.
· Si l'intervalle de la prise suivante est de moins de 7 jours, les patientes doivent attendre la date de la prochaine prise mensuelle initialement prévue et continuer de prendre ACTONEL 75 mg, comprimé pelliculé 2 jours consécutivement par mois aux dates prévues.
· Les patientes ne doivent pas prendre 3 comprimés dans la même semaine.
Le comprimé d'ACTONEL doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisser fondre dans la bouche.
Pour faciliter le transit jusqu'à l'estomac, le comprimé d'ACTONEL doit être avalé en position assise ou debout, avec un grand verre d'eau plate (≥120 ml).
Les patientes ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suivent la prise du comprimé (voir rubrique 4.4.).
Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager si l'apport alimentaire est insuffisant.
Sujets âgés: aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la biodisponibilité, la distribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (> 60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a été démontré également chez les patientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.
Insuffisants rénaux: aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronate monosodique est contre-indiquée chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Enfants et adolescents: La sécurité et l'efficacité d'ACTONEL n'ont pas été démontrées chez l'enfant et l'adolescent.
Durée du traitement
La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels d’ACTONEL, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.
· Hypersensibilité au risédronate monosodique ou à l'un des excipients.
· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).
· Grossesse et allaitement.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les aliments, boissons (autres que l'eau plate) et certains médicaments contenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer et aluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pas être pris en même temps qu'ACTONEL (voir rubrique 4.5). Afin d'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandations posologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).
L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose est liée à la présence d'une densité minérale osseuse basse et/ou d'une fracture prévalente.
Un âge élevé ou des facteurs de risque clinique de fracture seuls ne sont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporose par un bisphosphonate.
Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronate monosodique) chez les patientes très âgées (>80 ans), sont limitées (voir rubrique 5.1).
Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites, des ulcères œsophagiens et gastro-duodénaux. Par conséquent, une prudence devra être de mise:
· chez les patientes qui ont des antécédents de troubles œsophagiens pouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex: sténose ou achalasie);
· chez les patientes qui sont dans l'incapacité de se tenir en position verticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé;
· si le risédronate est prescrit à des patientes avec des problèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujours actifs.
Le prescripteur doit insister auprès des patientes sur l'importance de bien prendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quant à l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction œsophagienne. L'information de consulter si elles présentent des symptômes d'irritation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleur rétrosternale ou brulûres épigastriques nouvelles ou aggravées doit être donnée aux patientes.
Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement par ACTONEL. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent être traités dès l'initiation du traitement par ACTONEL.
Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant entre autres des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients ostéoporotiques traités par bisphosphonates par voie orale.
Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphophonates chez les patientes présentant des facteurs de risque associés (par exemple: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).
Au cours du traitement, ces patientes doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, une chirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientes nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.
Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
ACTONEL doit être administré avec précaution chez les patients ayant ou ayant eu récemment des problèmes oesophagiennes ou gastro-intestinaux hautes (y compris l’œsophage de Barrett).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependant aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvée pendant les essais cliniques.
Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études de Phase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS.
Dans les études de phase III comparant la prise de 75 mg de risédronate monosodique 2 jours consécutifs par mois et 5 mg en prise journalière, chez les femmes ménopausées, 54,8 % des patientes ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS. L'incidence des effets secondaires digestifs hauts a été identique chez les patientes utilisant de l'acide acétylsalicylique ou des AINS.
Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé en association à un traitement œstrogénique substitutif.
La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (par exemple, calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avec l'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).
Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé, n'entraîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible taux de fixation aux protéines.
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronate monosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez les femmes n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré qu'une petite quantité de risédronate monosodique passait dans le lait.
Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.
Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessité l'interruption du traitement.
Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phase III chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 mois par du risédronate monosodique 5 mg/j (n=5020) ou placebo (n=5048) et considérés comme possiblement ou probablement liés au risédronate monosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante (incidence des événements indésirables versus placebo notée entre parenthèses): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100; <1/10), peu fréquents (≥ 1/1000; < 1/100), rares (≥ 1/10000; < 1/1000), très rares (< 1/10000).
Troubles du système nerveux central
Fréquents: maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).
Troubles oculaires
Peu fréquents: Iritis*.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %), nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées (3,0% vs 2,7 %).
Peu fréquents: gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %), dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien (0,2% vs 0,2%).
Rares: Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (< 0,1% vs 0,0 %).
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs:
Fréquents: douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).
Explorations:
Rares: Anomalie des tests hépatiques*.
*Incidences non significatives dans les études de Phase III sur l'ostéoporose; fréquence basée sur les événements indésirables, les examens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essais cliniques précoces.
Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de 2 ans comparant le risédronate monosodique 5 mg par jour (n = 613) et le risédronate monosodique 75 mg 2 jours consécutifs par mois (n = 616) chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de sécurité d'emploi ont été similaires. Les effets indésirables additionnels suivants, considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par les investigateurs, ont été rapportés à une fréquence d'au moins 1% (incidence supérieure dans le groupe risédronate monosodique 75 mg par rapport au groupe risédronate monosodique 5 mg): gastrite érosive (1,5% vs 0,8%), vomissements (1,3% vs 1,1%), arthralgie (1,5% vs 1,0%), douleurs osseuses (1,1% vs 0,5%) et douleurs aux extrémités (1,1% vs 0,5%).
Examens biologiques:
Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de la calcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.
Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportées après la mise sur le marché (fréquence inconnue):
Troubles oculaires:
Iritis, uvéite
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs:
Ostéonécrose de la mâchoire
Atteinte de la peau et des tissus sous-cutanés:
Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème, rash généralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévères incluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyses épidermiques toxiques.
Alopécie.
Troubles du système immunitaire:
Réaction anaphylactique.
Troubles hépato-biliaires:
Troubles hépatiques graves.
Dans la plupart des cas rapportés, les patients étaient également traités avec d'autres médicaments connus pour causer des troubles hépatiques.
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage en risédronate monosodique n'est disponible.
A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peut être observée. Chez certaines patientes, des signes et symptômes d'hypocalcémie peuvent également être observés.
Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, du lait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminium doivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastrique peut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique non absorbé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: BISPHOSPHONATES, Code ATC: M05BA07.
Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe sur l'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite par l'ostéoclaste.
Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et la minéralisation osseuse sont préservées.
Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé une puissante activité anti-résorptive et anti-ostéoclastique, et a augmenté, de façon dose-dépendante, la masse osseuse et la force biomécanique du squelette. L'activité du risédronate monosodique a été confirmée en mesurant les marqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques et cliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois de traitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Dans une étude à 2 ans, les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux (NTX urinaires et phosphatases alcalines osseuses) ont été similaires avec le risédronate monosodique à 75 mg pris 2 jours consécutifs par mois et le risédronate monosodique 5 mg quotidien, à 24 mois.
Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique
Des facteurs de risque fréquemment associés à l'ostéoporose post-ménopausique incluent: masse osseuse basse, densité minérale osseuse basse, existence de fractures antérieures, ménopause précoce, antécédent de tabagisme, consommation d'alcool et antécédent familial d'ostéoporose. La fracture est la conséquence clinique de l'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre de facteurs de risque.
Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO lombaire, l'équivalence du risédronate monosodique 75 mg (n = 524) à prendre 2 jours consécutifs par mois et du risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 527) a été démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d'une durée de 2 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.
Les deux groupes de traitement ont montré une augmentation statistiquement significative de la DMO lombaire versus inclusion, à 6, 12, 24 mois de traitement et au endpoint.
Le développement clinique du risédronate monosodique administré quotidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque de fractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmes récemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sans fracture.
Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous les groupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D (lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).
Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et de hanche ont été estimés par une analyse de type «date de survenue du premier événement».
· Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmes ménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales à l'inclusion.
Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennement pendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins soit 1, soit 2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivement de 41 et 49% (incidence des nouvelles fractures vertébrales sous risédronate monosodique 11,3% et 18,1%, sous placebo 16,3% et 29,0%, respectivement).
L'efficacité du traitement a été observée tôt, dès la fin de la première année. Des effets bénéfiques ont aussi été démontrés chez les femmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronate monosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de taille annuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.
· Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmes ménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale à l'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score <-3 DS (norme fabricant) au col fémoral soit T-score <-2,5 DS (NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de 80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moins un facteur de risque de fracture de hanche d'origine non osseuse ou d'une DMO basse au col fémoral.
L'efficacité du risédronate par rapport au placebo n'est statistiquement significative que lorsque les données issues des 2 groupes de traitement (risédronate 2,5 et 5 mg) sont combinées.
Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuelles de l'ostéoporose:
o Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au col fémoral ≤ -2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale à l'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit le risque de fractures de hanche de 46% par rapport au groupe placebo (incidence des fractures de hanche dans les groupes risédronate 2,5 et 5 mg combinés: 3,8%, dans le groupe placebo: 7,4%).
o Les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez les personnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, à l'importance croissante des facteurs de risque de fractures de hanche, d'origine non osseuse.
o Dans ces essais, les données issues des critères secondaires ont indiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chez les patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracture vertébrale.
Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ans a augmenté la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à la population placebo, au rachis lombaire, au col du fémur, au trochanter et au poignet et a maintenu la densité osseuse au radius distal.
Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronate monosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré une réversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur le remodelage osseux.
Des prélèvements de biopsies osseuses réalisées chez des femmes ménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mg pendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelage osseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était de structure lamellaire et de minéralisation osseuse normales. Ces données, associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez les femmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétère sur la qualité osseuse.
Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effets indésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujets sous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis en évidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dans aucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans le groupe de patientes sous risédronate monosodique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ~1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique: de 2,5 à 30 mg; études avec des prises multiples: de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à 75 mg 2 jours consécutifs par mois). La biodisponibilité moyenne orale du comprimé est de 0,63% mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante. En comparaison avec un jeûn de 4 heures après la prise de risédronate monosodique, la biodisponibilité diminue respectivement de 50 et 30% lorsque le petit déjeuner est pris 30 minutes ou 1 heure après la prise du comprimé de risédronate monosodique. Il a été montré qu'avaler le comprimé de risédronate 75 mg avec de l'eau riche en calcaire diminuait de 60% la biodisponibilité par rapport à de l'eau douce.
La biodisponibilité était similaire chez les hommes et chez les femmes.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chez l'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 24 %.
Métabolisme
Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a été retrouvé.
Elimination
Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en 24 heures; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en 28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairance totale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à une adsorption osseuse.
La clairance rénale ne dépend pas de la concentration; une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a été retrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dans les selles.
Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montre une élimination en trois temps, avec une demi-vie finale de 480 heures.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Utilisateurs d'acide acétylsalicylique ou d'AINS
Chez les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (3 jours ou plus par semaine), l'incidence des événements indésirables gastro-intestinaux hauts chez les patientes traitées par risédronate monosodique a été similaire au groupe contrôle.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montré des effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, en particulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.
Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à des doses supérieures aux doses thérapeutiques usuelles chez l'homme. Une irritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chez les rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec les autres bisphosphonates.
Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également été observés dans des études à long terme chez les rongeurs; la signification clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicité de la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, des modifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/ou du crâne du fœtus de rats traités; une hypocalcémie et une mortalité chez certaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également été observées.
Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que les données ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicité maternelle a empêché de tester des doses supérieures. Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain, sur la base des études conventionnelles de génotoxicité et de carcinogénèse.
Noyau: cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage: hypromellose, macrogol, hyprolose, dioxyde de silice, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2, 4, 6 ou 8 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC transparent/Aluminium) dans une boîte en carton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
WARNER CHILCOTT FRANCE
IMMEUBLE « LE JEAN MONNET »
11 PLACE DES VOSGES
92061 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 384 568-9 ou 34009 568 9 9: 2 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).
· 384 569-5 ou 34009 569 5 0: 4 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).
· 384 570-3 ou 34009 570 3 2: 6 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).
· 384 572-6 ou 34009 572 6 1: 8 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I