Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 17/04/2014

CETRAFLUX 3 mg/ml collyre en solution en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ciprofloxacine (sous forme de chlorhydrate) ....................................................................................... 3 mg.

Pour 1 ml.

Chaque récipient unidose délivre 0,25 ml de solution contenant 0,75 mg de ciprofloxacine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution en récipient unidose.

Solution aqueuse limpide, stérile, incolore à légèrement jaune, sans conservateur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CETRAFLUX 3 mg/ml est indiqué dans le traitement local des infections oculaires suivantes causées par des souches sensibles à la ciprofloxacine, chez les adultes, les nouveau-nés à terme (0-27 jours), les nourrissons et enfants en bas âge (de 28 jours à 23 mois), les enfants (2-11 ans) et les adolescents (12-16 ans). Voir rubriques 4.4 et 5.1.

· Blépharoconjonctivite bactérienne purulente

· Kératite

· Ulcères cornéens

· Abcès de cornée (voir rubrique 4.4).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Abcès de cornée :

CETRAFLUX 3 mg/ml doit être administré selon les intervalles suivants, même la nuit :

Le premier jour, instiller 2 gouttes dans l'œil atteint toutes les 15 minutes pendant les six premières heures, puis 2 gouttes dans l'œil atteint toutes les 30 minutes pendant le reste de la journée.

Le deuxième jour, instiller 2 gouttes toutes les heures dans l'œil atteint.

Du troisième au quatorzième jour, appliquer deux gouttes dans l'œil atteint toutes les 4 heures.

Si le patient doit être traité plus de 14 jours, le régime posologique est laissé à l'appréciation du médecin traitant.

Conjonctivites bactériennes purulentes, kératite, ulcères de cornée :

Pendant les deux premiers jours, instiller une ou deux gouttes toutes les deux heures dans l'œil atteint pendant la journée.

Puis, jusqu'à la résolution de l'infection, instiller une ou deux gouttes toutes les quatre heures.

Les régimes posologiques peuvent être adaptés selon l’appréciation du médecin.

Population pédiatrique (nouveau-nés à terme (0-27 jours), nourrissons et enfant en bas âge (de 28 jours à 23 mois), enfants (2-11 ans) et adolescents (12 – 16 ans) :

La posologie pour les enfants est la même que pour les adultes. (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique :

Aucune étude concernant ce médicament n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Mode d'administration

Voie ophtalmique.

À utiliser en instillations.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, la ciprofloxacine, ou à l'un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à d'autres quinolones.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour une utilisation ophtalmique uniquement.

Les collyres ne doivent pas être utilisés en injection péri et intra-oculaire.

Kératites

Résistance bactérienne et surinfections

Le choix d’un collyre à base de ciprofloxacine pour traiter un patient doit répondre à la nécessité d’utiliser une fluoroquinolone, en se basant sur des facteurs tels que le type d'infection, en sachant que cet antibiotique ophtalmique topique doit être utilisé surtout pour des infections oculaires bactériennes sévères, et le risque pour la ciprofloxacine d'une sélection de bactéries résistantes.

L'utilisation de CETRAFLUX 3 mg/ml doit tenir compte du risque de passage rhinopharyngé pouvant contribuer à l'émergence et à la diffusion de la résistance bactérienne.

Comme avec toutes les préparations antibactériennes, une utilisation prolongée peut entraîner la prolifération de souches bactériennes ou champignons non sensibles. En cas de surinfection, un traitement approprié doit être initié.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles (choc anaphylactique), certaines d'entre elles survenant après l’administration de la première dose, ont été observées chez des patients suivant un traitement par voie systémique avec la quinolone. Certaines réactions étaient accompagnées de collapsus cardio-vasculaire, perte de connaissance, fourmillements, œdème pharyngé ou facial, dyspnée, urticaire et démangeaisons. Seuls quelques patients avaient des antécédents connus de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8).

Le traitement avec la ciprofloxacine doit être interrompu dès les premiers signes d'éruption cutanée ou de toute autre réaction d'hypersensibilité.

Population pédiatrique

L'expérience clinique chez les enfants âgés de moins d'un an, notamment chez les nouveau-nés, est très limitée.

L'utilisation de CETRAFLUX 3 mg/ml chez les nouveau-nés souffrant d'une ophtalmie néonatale d'origine gonococcique ou due à chlamydia n'est pas recommandée car elle n'a pas été évaluée chez ces patients. Les nouveau-nés souffrant d'ophtalmie néonatale doivent recevoir le traitement adapté à leur situation.

Lentilles de contact

Pendant le traitement, les lentilles de contact ne doivent pas être portées. Retirer les lentilles de contact avant l'utilisation et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

CETRAFLUX 3 mg/ml doit être utilisé chez les patients atteints de kératite uniquement lorsqu'il existe un des facteurs de risque suivants de développer des infections bactériennes : port de lentilles de contact, maladie de la surface oculaire, trauma oculaire et chirurgie oculaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été menée avec la ciprofloxacine utilisée par voie ophtalmique.

En raison des faibles concentrations plasmatiques de ciprofloxacine après administration locale oculaire, des interactions médicamenteuses sont peu probables.

En cas de traitement concomitant avec d'autres médicaments ophtalmiques par voie locale, un intervalle de 15 minutes entre les applications successives doit être respecté. Les pommades ophtalmiques devront être appliquées en dernier.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation de collyres à base de ciprofloxacine chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet délétère direct sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'exposition systémique à la ciprofloxacine après une utilisation topique devrait être négligeable. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse, à moins que les avantages thérapeutiques attendus l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Après une administration orale, la ciprofloxacine a été détectée dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la ciprofloxacine est excrétée dans le lait humain après une administration oculaire topique. Il convient donc de faire preuve de prudence lorsque le collyre de ciprofloxacine est administré à des femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une vision floue provisoire ou d'autres troubles visuels peuvent diminuer l'aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des machines. Si la vision est provisoirement trouble après l'instillation, le patient doit attendre qu'elle redevienne normale avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont classés suivant la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables ont été observés lors d’études cliniques ou depuis la commercialisation.

Classes de systèmes d'organes	Terminologie MedDRA
Infections et infestations	Rare : Orgelets, rhinites
Affections du système immunitaire	Rare : Hypersensibilité
Affections du système nerveux	Fréquent : Dysgueusie Peu fréquent : Céphalées Rare : Vertiges
Affections oculaires	Fréquent : Dépôts cornéens, gêne oculaire, hypérémie oculaire Peu fréquent : Kératopathie, infiltrats cornéens, coloration cornéenne, photophobie, baisse d'acuité visuelle, œdèmes palpébraux, vision floue, douleur oculaire, sécheresse oculaire, oedème oculaire, prurit oculaire, sensation de corps étranger dans les yeux, augmentation du larmoiement, écoulements oculaires, formation de croûtes sur le bord des paupières, exfoliation de la paupière, œdème conjonctival, érythème de la paupière Rare : Toxicité oculaire, kératite ponctuée, kératite, conjonctivite, atteinte de la cornée, érosion de l'épithélium cornéen, diplopie, hypoesthésie oculaire, asthénopie, irritation oculaire, inflammation oculaire, hyperhémie conjonctivale
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Rare : Douleurs d'oreille
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rare : Hypersécrétion para-nasaux des sinus
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent : Nausées Rare : Diarrhée, douleurs abdominales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rare : Dermatite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Rare : Intolérance au médicament
Investigations	Rare : Tests biologiques anormaux

Lorsque les fluoroquinolones sont appliquées localement, les éruptions cutanées (généralisées), l'épidermolyse toxique, la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et l'urticaire sont très rarement observés.

Chez les patients souffrant d'ulcère cornéen et recevant une administration fréquente de ce médicament, des dépôts oculaires topiques blancs (résidus de médicament) ont été observés et ceux-ci disparaissant lors de l’administration continue de collyre de ciprofloxacine. La présence de précipité n’empêche pas l’utilisation continue de ce médicament et n’entrave pas le processus clinique de guérison.

Dans certains cas isolés de vision floue, une baisse de l'acuité visuelle et des résidus de médicament ont été observés avec la ciprofloxacine utilisée par voie ophtalmique.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de la ciprofloxacine 3 mg/ml collyre ont été déterminées chez 230 enfants âgés de 0 à 12 ans. Aucune réaction indésirable grave au médicament n'a été observée chez ces patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage oculaire de CETRAFLUX 3 mg/ml collyre en solution en récipient unidose, rincer l'œil/les yeux avec de l'eau tiède.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, Autres anti-infectieux, Ciprofloxacine.

Code ATC : S01AX13

Mécanisme d’action

En tant qu’antibiotique de la famille des fluoroquinolones, l'action bactéricide de la ciprofloxacine résulte de l'inhibition de la topoisomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topoisomérase IV, enzymes nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l'ADN bactérien.

Mécanisme de résistance

La résistance in vitro à la ciprofloxacine peut se développer par mutations successives entrainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine sur l'ADN-gyrase et sur la topoisomérase IV. Le degré de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les fluoroquinolones est variable. Les mutations uniques ne donnent pas lieu à une résistance clinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à une résistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives de cette classe thérapeutique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/où efflux actif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne aux fluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physico-chimiques et en fonction de l’affinité des systèmes de transport pour les différents antibiotiques de cette classe thérapeutique.

Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr (gènes de résistance aux quinolones) a été observée.

Concentrations critiques

Pour la plupart des médicaments topiques, les données pharmacologiques sont insuffisantes et l'on ne dispose pas de ces données concernant le résultat du traitement. C'est pour cette raison que l'EUCAST propose que des seuils épidémiologiques (ECOFF) soient utilisés pour indiquer la sensibilité aux médicaments topiques.

Valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF ≤ mg/l) conformément à l'EUCAST :

Corynebacterium ND

Staphylococcus spp. 1 mg/l

Streptococcus pneumoniae 2 mg/l

Citrobacter freundii ND

Haemophilus influenzae 0,064 mg/l

Escherichia coli 0,064 mg/l

Klebsiella pneumoniae 0,125 mg/l

Moraxella catarrhalis 0,125 mg/l

Morganella morganii 0,125 mg/l

Proteus mirabilis 0,064 mg/l

Pseudomonas aeruginosa 0,5 mg/l

Serratia marcescens ND

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif :

Corynebacterium spp.

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline-SASM)

Staphylococcus spp. à coagulase négative (sensible à la méticilline)

Staphylococcus epidermis (sensible à la méticilline-SESM)

Streptococcus pneumoniae

Aérobies à Gram négatif :

Citrobacter freundii

Haemophilus influenzae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Espèces inconstamment sensibles

Résistance acquise ≥ 10%

Aérobies à Gram positif :

Staphylococcus aureus (résistant à la méticilline-SARM)

Staphylococcus epidermis (résistant à la méticilline-SERM)

Staphylococcus spp. à coagulase négative (résistant à la méticilline)

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration ophtalmique de ciprofloxacine, l’absorption systémique est faible. Les taux plasmatiques chez les volontaires au bout de sept jours d'administration topique oscillaient entre des taux non quantifiables (<1,25 ng/ml) et 4,7 ng/ml. Après une administration ophtalmique, la concentration plasmatique était 450 fois inférieure aux taux observés après une administration orale de 250 mg.

La pénétration dans la cornée est d'environ 5 µg/g après 1 goutte/heure pendant 10 heures, et augmente fortement avec la multiplication des doses (173 µg/g après l'administration d'une goutte toutes les 15 minutes pendant 4 heures) et après l'abrasion de la cornée (900 µg/g).

Les données pharmacocinétiques dans les larmes montrent un taux de 16 µg/ml 4 heures après l'administration d'une goutte du médicament chez les volontaires sains.

Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ne sont pas plus élevées (2,6 µg/ml) lors de l'administration intensive dans les ulcères de cornée qu'après administration selon la posologie requise pour les conjonctivites (2,4 µg/ml)..

Ces taux correspondent au 1/1000 des taux plasmatiques après administration d'un comprimé de ciprofloxacine à 500 mg.

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant l'utilisation du médicament chez les enfants

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans la plupart des espèces étudiées, la ciprofloxacine et d’autres quinolones administrées par voie orale ont provoqué des arthropathies chez les jeunes animaux. Le degré d'impact sur le cartilage dépendait de l'âge, de l'espèce et de la posologie. À la dose de 30 mg/kg, l'effet de la ciprofloxacine sur les articulations était minime.

Une étude sur un mois évaluant l'administration oculaire de la ciprofloxacine à 3 mg/ml chez de jeunes chiens n'a pas montré de lésion articulaire. Il n’y a pas de signes précliniques suggérant que la forme ophtalmique puisse avoir des effets sur les articulations.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité, de cancérogenèse et de tératogenèse n'ont pas mis en évidence de risque particulier.

Les études de toxicité sur la reproduction chez l’animal n’ont pas montré de tératogenèse, ni d’effet délétère sur le fœtus dus à la ciprofloxacine.

Dans une étude oculaire de toxicité aiguë menée chez des lapins, les effets ophtalmiques provoqués par une exposition excessive topique oculaire (0,3% à 1,5%) ont été minimes et passagers.

Dans une étude d’irritation oculaire en administration chronique menée sur un mois avec une solution de chlorhydrate de ciprofloxacine ophtalmique de 0,3% à 1,5%, il n’a pas été mis en évidence de potentiel cumulatif d’irritation oculaire, ni de toxicité systémique apparente ou oculaire chez des lapins.

Aucun cas de cataracte n'a été rapporté dans les études toxicologiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, édétate disodique, acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Incompatible avec les solutions alcalines.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du sachet : 90 jours

Après première ouverture du récipient unidose : utiliser le récipient unidose immédiatement après ouverture et le jeter après utilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC. À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.