RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/02/2014
HYPNOMIDATE 2 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Etomidate ........................................................................................................................................... 2 mg
Pour 1 ml.
Une ampoule de 10 ml contient 20 mg d'étomidate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
Hypnotique pur à brève durée d'action, l'étomidate 2 mg/ml peut être utilisé comme:
· agent inducteur de l'anesthésie générale,
· potentialisateur d'agents anesthésiques gazeux ou volatils,
· agent hypnotique unique pour des interventions peu douloureuses de courte durée nécessitant un réveil rapide.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d’utilisation en situation extra-hospitalière (situation d’urgence ou transport médicalisé).
Ne pas injecter plus de 3 ampoules (30 ml).
Chez l'adulte :
· induction : 0,25 à 0,40 mg/kg ;
Chez l'enfant de moins de 15 ans :
Il peut être nécessaire d'augmenter la posologie. Une dose de 30 % supérieure à la dose utilisée chez l'adulte est parfois nécessaire pour obtenir une profondeur et une durée du sommeil égales à celles obtenues chez l'adulte.
La dose d'étomidate sera réduite chez :
· l'insuffisant hépatique,
· le malade susceptible d'avoir un débit cardiaque abaissé,
· ou les patients ayant reçu des neuroleptiques, des morphiniques ou des agents sédatifs.
Chez les sujets âgés : une dose unique de 0,15 à 0,20 mg/kg est recommandée. La dose pourra être ajustée selon les effets (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Hypersensibilité connue à la substance active (étomidate) ou à l’un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'emploi d'étomidate est réservé aux anesthésistes, aux médecins exerçant sous la responsabilité des anesthésistes et aux médecins ayant l'expérience de la réanimation, en clinique ou en hôpital disposant de tout le matériel d'assistance respiratoire et de réanimation nécessaire à tout acte d'anesthésie générale.
L'étomidate ne doit être utilisé que par voie IV.
L’induction de l’anesthésie avec l’HYPNOMIDATE peut être accompagnée d’une légère et transitoire baisse de la pression artérielle en raison de la réduction de la résistance vasculaire périphérique (en particulier après une administration préalable de dropéridol). Chez les patients affaiblis, chez qui l’hypotension peut être dangereuse, les mesures suivantes doivent être prises :
· Avant l’induction, un accès intraveineux doit être mis en place afin de contrôler la volémie.
· Les autres agents inducteurs doivent être évités dans la mesure du possible.
· L’induction doit être effectuée chez le patient couché.
· L’injection doit être lente (par exemple 10 ml en 1 min).
Des myoclonies, et des douleurs à l’injection incluant une douleur veineuse ont été parfois observées lors de l’administration d’étomidate, en particulier lorsque le produit est injecté dans une veine de petit calibre. Il est recommandé d’injecter l’étomidate lentement et dans une veine de gros calibre.
Des mouvements involontaires peuvent survenir au niveau d'un ou de plusieurs groupes musculaires, en particulier en l'absence de prémédication. Ces mouvements ont été attribués à une désinhibition sous-corticale.
La pré-administration par voie intraveineuse d’un morphinomimétique puissant à faible dose, 1 à 2 minutes avant l’injection peut diminuer les douleurs au site d’injection et l’apparition de myoclonies et de mouvements anormaux.
Précautions d'emploi
Prémédication vagolytique avant l'induction.
L'utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central retarde le réveil.
Aux doses d'induction, l'étomidate a été associé à un abaissement des concentrations plasmatiques de cortisol et d’aldostérone ne répondant pas à l’injection d’ACTH (voir rubrique 5.1.). Chez les patients soumis à un stress important, particulièrement en cas de dysfonctionnement cortico-surrénalien, une supplémentation en cortisol doit être discutée. Une stimulation de la glande surrénale n’est pas utile.
Une administration répétée ou une perfusion continue d’étomidate peut entraîner une suppression prolongée du cortisol et de l’aldostérone endogènes et doit donc être évitée. Dans ce cas, une stimulation de la glande surrénale par de l’ACTH n’est pas nécessaire.
L'étomidate doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance cortico-surrénalienne sous-jacente, comme par exemple les patients présentant un sepsis.
Chez les patients cirrhotiques, ou chez ceux ayant déjà reçu des neuroleptiques, des morphiniques ou des agents sédatifs, la dose d'étomidate doit être réduite.
HYPNOMIDATE doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, car il existe un risque d’abaissement du débit cardiaque, observé avec des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2).
L'étomidate étant dépourvu d'effet analgésique, l'administration d'analgésiques appropriés est recommandée lors d'interventions chirurgicales.
HYPNOMIDATE contient du propylèneglycole et peut provoquer des symptômes semblables à ceux provoqués par l’alcool. Il est nécessaire de s’assurer de sa compatibilité avec le matériel d’injection.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’induction de l’anesthésie avec l’étomidate peut être accompagnée d’une baisse légère et transitoire de la pression artérielle due à la diminution de la résistance vasculaire périphérique pouvant renforcer l'effet des autres médicaments diminuant la pression artérielle.
Associations déconseillées
+ Consommation d’alcool
Majoration de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
Associations à prendre en compte
+ Autres dépresseurs du système nerveux central
Autres dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitement de substitution), antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux.
Majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquences importantes, notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.
+ Autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs)
Risque de dépression respiratoire par synergie potentialisatrice des effets dépresseurs morphiniques, en particulier chez le sujet âgé.
+ Alfentanil
Diminution de la demi-vie terminale de l’étomidate jusqu’à environ 29 minutes lors de l’administration concomitante d’alfentanil. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de ces deux médicaments car les concentrations d’étomidate peuvent baisser en deçà du seuil hypnotique.
+ Kétamine
L’administration concomitante d’étomidate et de kétamine apparaît ne pas avoir d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques ou les paramètres pharmacocinétiques de la kétamine ou de son métabolite principal, la norkétamine.
+ Fentanyl IV
La clairance plasmatique totale et le volume de distribution de l’étomidate sont diminués d’un facteur 2 à 3 sans modification de la demi-vie lors d’une co-administration avec du fentanyl IV.
Diminuer la posologie de l’étomidate en cas de traitement par le fentanyl IV.
Aucun effet sur la fécondité ni aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été constaté chez l'animal.
A des doses maternotoxiques chez le rat, une diminution de la survie a été observée.
Au cours de l'anesthésie obstétricale, l'étomidate franchit la barrière placentaire. Les scores Apgar de nouveau-nés de mères ayant reçu de l'étomidate sont identiques à ceux d'enfants nés après utilisation d'autres hypnotiques. Une diminution transitoire de la cortisolémie d'une durée d'environ 6 heures a été observée chez les nourrissons dont la mère a reçu de l'étomidate. La cortisolémie reste toutefois dans les valeurs de la normale.
En conséquence, l'étomidate ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel n'est pas documenté. De nombreux médicaments lipophiles étant excrétés dans le lait maternel, l'étomidate sera administré avec prudence chez la femme au cours de l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après qui décrit les effets indésirables rapportés avec HYPNOMIDATE soit au cours des études cliniques soit après commercialisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) et fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
|
Classe de systèmes organes |
Effets indésirables |
|||
|
Catégorie de fréquence |
||||
|
Très fréquent (≥ 1/10) |
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) |
Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) |
Indéterminée |
|
|
Affections du système immunitaire |
|
|
|
Hypersensibilité (Choc anaphylactique, Réaction anaphylactique, Réaction anaphylactoïde)
|
|
Affections endocriniennes |
|
|
|
Insuffisance surrénalienne
|
|
Affections du système nerveux |
Dyskinésie |
myoclonie |
Hypertonie, contractions musculaires involontaires, nystagmus
|
Convulsions (incluant des crises tonico-cloniques) |
|
Affections cardiaques |
|
|
Bradycardie, extrasystoles, extrasystoles ventriculaires |
Arrêt cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire complet |
|
Affections vasculaires |
|
Douleur veineuse, hypotension |
Phlébite, Hypertension |
Collapsus, thrombophlébite (incluant thrombophlébite superficielle et thrombose veineuse profonde) |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
Apnée, hyperventilation, stridor |
Hypoventilation, hoquets, toux |
Dépression respiratoire, bronchospasme (dont certains cas ont été fatals) |
|
Affections gastro-intestinales |
|
Vomissements, nausées |
Hypersécrétion salivaire |
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
Rash |
Erythème |
Syndrome de Stevens-Johnson, urticaire |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
|
|
Rigidité musculaire |
Trismus |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
|
|
Douleur au site d’injection |
|
|
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
|
|
Complication liée à l’anesthésie, retard à l’éveil, analgésie inadéquate, nausées liées à l’administration |
|
Aux doses d'induction, l'étomidate a parfois été associé à un abaissement des taux plasmatiques de cortisol ne répondant pas à l'injection d'ACTH. A ces doses, il n'a pas été observé de modifications des signes vitaux ou d'augmentation de la morbidité (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.
Lors d'administration en bolus, un surdosage en étomidate peut entraîner un approfondissement de l'effet hypnotique, une dépression respiratoire ou un arrêt respiratoire. Dans ce cas, une assistance ventilatoire est nécessaire. Des cas d'hypotension ont également été observés.
Un surdosage survenant lors d'une perfusion prolongée peut entraîner une diminution importante de la sécrétion de cortisol, une désorientation et un retard au réveil.
Traitement
Le traitement symptomatique (en particulier, assistance respiratoire) pourra être complété, si nécessaire, par l'administration d’une dose de 50 à 100 mg d'hydrocortisone (et non d'ACTH).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres Anesthésiques généraux ; code : N01AX07
Hypnotique intraveineux à brève durée d'action, dénué de propriétés analgésiques. L'effet hypnotique dépend de la dose administrée : en moyenne chez l’adulte 0,2 à 0,3 mg/kg d'étomidate procure un sommeil de 4 à 6 minutes.
L'étomidate se caractérise par :
· une bonne tolérance cardio-vasculaire,
· une dépression respiratoire minime,
· un effet protecteur cérébral accompagné d'une réduction de la pression intracrânienne,
· une action dépressive sur la tension intra-oculaire,
· l'absence de libération d'histamine,
· une inactivation rapide par métabolisation dans l'organisme, de sorte qu'il n'a pas d'effet différé.
Il n'exerce aucune influence sur la fonction hépatique.
Suppression surrénalienne
Lorsqu’il est utilisé pour l’induction de l’anesthésie, l’étomidate entraîne une diminution des concentrations plasmatiques du cortisol et de l’aldostérone qui se poursuit pendant 6 à 8 heures. Ces concentrations reviennent en général au niveau initial dans les 24 heures. Il semble que l’étomidate soit un inhibiteur spécifique et réversible de la 11-bêta-hydroxylation intervenant dans la synthèse des stéroïdes surrénaliens.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'étomidate est une molécule lipophile faiblement basique non ionisée dans le plasma.
Profil plasmatique
Après injection IV, la cinétique de l'étomidate évolue selon un système tricompartimental reflétant les processus de distribution, métabolisme et élimination.
Distribution
L'étomidate se lie approximativement à 76,5% aux protéines plasmatiques. L'étomidate se distribue rapidement vers le cerveau et les autres organes. Son volume total de distribution (Vdss) est d'environ 4,5 L/kg.
Métabolisme et élimination
L'étomidate est métabolisé par le foie. Après 24 heures, 75 % de la dose administrée sont éliminés dans les urines essentiellement sous forme de métabolites inactifs. Seuls 2% de la dose administrée sont excrétés dans les urines sous forme inchangée. Sa demi-vie terminale est d'environ 3 à 5 heures.
Populations particulières
Enfants
Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 7 à 13 ans, de poids compris entre 22 et 48 kg), le volume de distribution initial ramené au poids a été 2,4 fois plus important que chez l'adulte (0,66 versus 0,27 L/kg) et la clairance chez l'enfant a été environ 58% supérieure à celle observée chez l'adulte. Ces données suggèrent la nécessité d'administrer des doses plus élevées d'étomidate chez les enfants que chez les adultes.
Patient insuffisant hépatique
Une élévation de la demi-vie a été observée chez les cirrhotiques. La fraction libre d'étomidate augmente jusqu'à 44,2 ± 2,1 % chez l'insuffisant hépatique comparé à 24,9 ± 1,4 % chez le volontaire sain. Une réduction de la dose pourra être envisagée chez ces patients.
Sujets âgés
La clairance de l'étomidate est diminuée chez les sujets âgés (> 65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes. Les concentrations plasmatiques initiales sont plus élevées chez les sujets âgés en raison d'un plus faible volume de distribution initial chez ces patients comparativement aux patients plus jeunes. Une adaptation des doses doit donc être envisagée chez ces patients.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les DL50 chez les rongeurs (souris et rat) sont d'environ 19 mg/kg (16-21 mg/kg chez la souris, 19 mg/kg chez le rat).
Les résultats issus des études de toxicité par voie intraveineuse après administration de doses répétées chez le rat et le chien ont montré un lien entre la dose administrée et la survenue d'une ataxie et/ou d'un endormissement/hypnose avec une diminution de la consommation de nourriture et du poids. Une mortalité est observée de façon limitée à la plus forte dose testée (5 mg/kg) soit environ 17 fois la Dose Hypnotique Efficace chez l'Homme (DHEH). Pendant la période de rétablissement, il a été observé une bonne réversibilité des pertes de poids.
Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénicité, chez le rat et le lapin, quelques morts ont été observées dans le groupe forte dose (5 mg/kg IV). Cependant, aucune embryotoxicité ni tératogénicité n'ont été spécifiquement attribuées au matériel testé. L'administration d'étomidate pendant la période peri et post natale a entraîné une mortalité et une toxicité maternelle liées à la dose, entraînant une légère diminution de la survie des petits dans le groupe forte dose (5 mg/kg).
Les tests de mutagenèse (AMES in vitro et micronucleus chez la souris) n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
Les études de tolérance locale (irritation intraveineuse chez le lapin et subplantaire chez le rat) n'ont pas montré d'irritation intraveineuse au site d'injection mais seulement un gonflement modéré et réversible après injection subplantaire.
Propylèneglycol, eau pour préparations injectables.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml en ampoule (verre). Boîte de 5 ampoules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
JANSSEN-CILAG
1, rue Camille Desmoulins
TSA 91003
92787 ISSY LES MOULINEAUX Cedex 9
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 560 691-9: 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).