RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/04/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MELODIA 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gestodène ...................................................................................................................... 60 microgrammes

Ethinylestradiol ................................................................................................................ 15 microgrammes

Pour un comprimé pelliculé jaune pâle (comprimé actif).

Les comprimés pelliculés blancs ne contiennent pas de substances actives (comprimés placebo).

Excipients: lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Le comprimé actif est un comprimé pelliculé jaune pâle, rond dont les faces sont convexes.

Le comprimé placebo est un comprimé pelliculé blanc, rond dont les faces sont convexes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale orale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même moment de la journée, pendant 28 jours consécutifs (1 comprimé jaune pâle actif les 24 premiers jours, 1 comprimé blanc placebo les 4 jours suivants), sans arrêt entre deux plaquettes. Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé actif et peut se poursuivre après le début de la plaquette suivante.

Début de traitement par MELODIA:

· Absence de contraception hormonale le mois précédent:
Prendre le 1^er comprimé le 1^er jour des règles.

· Relais d'un autre contraceptif oral estroprogestatif:
Prendre le 1^er comprimé le jour suivant la prise du dernier comprimé actif du contraceptif précédent.

· Relais d'une contraception progestative (pilule microdosée, injectable, implant):
Le relais d'une contraception microdosée peut se faire à tout moment du cycle et MELODIA devra être débuté le lendemain de l'arrêt.
Le relais d'un implant se fait le jour du retrait, et le relais d'un contraceptif injectable se fait le jour prévu pour la nouvelle injection. Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire de contraception pendant les 7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre:
Il est possible de débuter MELODIA immédiatement. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode complémentaire de contraception.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre:
Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risque thrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pas être débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre. Il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.
Cependant, si des relations sexuelles ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de prise de contraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre les premières règles.

· En cas d'allaitement: voir rubrique 4.6.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli portant sur les comprimés jaune pâle et particulièrement si l'oubli porte sur les premiers comprimés de la plaquette.

· Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié, et poursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heure habituelle.

· Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté plus de 12 heures après l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée. Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié, même si 2 comprimés doivent être pris le même jour, et poursuivre le traitement contraceptif oral jusqu'à la fin de la plaquette, en utilisant simultanément une autre méthode contraceptive de type mécanique (préservatifs, spermicides, etc.) pendant les 7 jours suivants. Si cette période de 7 jours s'étend au-delà du dernier comprimé actif de la plaquette en cours, la plaquette suivante doit être débutée le jour suivant la prise du dernier comprimé actif et les comprimés placebo de la plaquette en cours doivent être jetés. Il est probable qu'aucune hémorragie de privation ne survienne avant la prise des comprimés placebo de la seconde plaquette. Cependant, la patiente peut présenter des spottings ou des saignements.
Si la patiente ne présente pas d'hémorragie de privation à la fin de la seconde plaquette, le risque de grossesse doit être écarté avant de poursuivre le traitement.

L'oubli d'un ou de plusieurs comprimés blancs est sans conséquence, à condition que l'intervalle entre le dernier comprimé jaune pâle de la plaquette en cours et le premier comprimé jaune pâle de la plaquette suivante ne dépasse pas quatre jours.

En cas de troubles gastro-intestinaux:

La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant la prise, tels que vomissements ou diarrhée sévère, peut entraîner une inefficacité transitoire de la méthode par réduction de l'absorption d'hormones et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Un comprimé actif d'une autre plaquette devra être pris. Si ces épisodes se répètent sur plusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une autre méthode contraceptive (préservatifs, spermicides, etc.) jusqu'à la reprise de la plaquette suivante.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients;

· accidents thrombo-emboliques artériels (présence ou antécédent);

· accidents thrombo-emboliques veineux (présence ou antécédent) tels que thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire;

· prédisposition héréditaire ou acquise aux thromboses veineuses ou artérielles;

· maladie cérébrovasculaire ou coronarienne;

· hypertension artérielle non contrôlée;

· valvulopathie;

· troubles du rythme thrombogènes;

· antécédents de migraine avec signes neurologiques focalisés, tels que l'aura;

· diabète compliqué de micro ou de macro angiopathie;

· tumeur maligne connue ou suspectée du sein;

· carcinome de l'endomètre ou toute autre tumeur estrogéno-dépendante connue ou suspectée;

· adénome ou carcinome hépatique, affection hépatique sévère jusqu'au retour à la normale de la fonction hépatique;

· hémorragies génitales non diagnostiquées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RISQUE THROMBO-EMBOLIQUE ARTERIEL ET VEINEUX

Avant la prescription d'une contraception orale estroprogestative, il importe de rechercher systématiquement les facteurs de risque thrombo-embolique artériel et veineux et de prendre en compte les contre-indications ou précautions d'emploi.

La survenue de symptômes pouvant faire craindre l'imminence d'une complication impose l'arrêt du traitement: céphalées importantes et inhabituelles, troubles oculaires, élévation de la pression artérielle, signes cliniques de phlébite et d'embolie pulmonaire.

1- Risque thrombo-embolique VEINEUX

L'utilisation de tout contraceptif estroprogestatif oral augmente le risque d'accident thrombo-embolique veineux par rapport à une non utilisation. Ce risque thrombo-embolique veineux est plus élevé pendant la première année d'utilisation de contraceptif estroprogestatif oral. Ce risque reste cependant inférieur au risque d'accident thrombo-embolique veineux survenant pendant la grossesse et estimé à 60 cas pour 100 000 grossesses. Dans 1 à 2 % des cas, ces accidents ont une évolution fatale.

Dans plusieurs études épidémiologiques, il a été observé que les femmes prenant un contraceptif estroprogestatif contenant de l'éthinyl-estradiol, le plus souvent à la dose de 30 µg associé à un progestatif tel que le gestodène, ont un risque d'accident thrombo-embolique veineux plus élevé que les femmes prenant un contraceptif estroprogestatif contenant moins de 50 µg d'éthinyl-estradiol et du lévonorgestrel.

Pour les spécialités contenant 30 µg d'éthinyl-estradiol associé au désogestrel ou au gestodène, le risque relatif de survenue d'un accident thrombo-embolique veineux est estimé entre 1,5 et 2,0 par rapport aux contraceptifs contenant moins de 50 µg d'éthinyl-estradiol et du lévonorgestrel. Pour les spécialités contenant du désogestrel ou du gestodène, l'incidence est d'environ 30 à 40 cas pour 100 000 années-femmes d'utilisation: soit 10 à 20 cas supplémentaires pour 100 000 années-femmes d'utilisation comparé aux spécialités contenant du lévonorgestrel. Chez les femmes utilisant des contraceptifs estroprogestatifs oraux pour la première fois, et tout au long de la première année d'utilisation, ce risque relatif serait plus important quelle que soit l'association estroprogestative utilisée.

Il n'existe pas de données sur le risque thrombo-embolique veineux comparant les spécialités contenant du désogestrel ou du gestodène associés à moins de 20 µg d'éthinyl-estradiol (comme MELODIA) aux autres contraceptifs oraux combinés.

· Les facteurs de risque thrombo-embolique veineux sont:

o L'obésité (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m²);

o L'intervention chirurgicale, l'immobilisation prolongée, le post-partum et l'interruption de grossesse du second trimestre:
En cas d'intervention chirurgicale prévue, il convient d'interrompre l'estroprogestatif un mois avant l'intervention et jusqu'au retour à une mobilité complète.
En cas d'immobilisation prolongée, le traitement sera également interrompu.

o Les thrombophilies acquises ou héréditaires:
En cas d'antécédents familiaux thrombo-emboliques veineux (ayant touché un ou plusieurs sujets de moins de 50 ans) il peut être utile, avant la prescription de la contraception estroprogestative, de rechercher une anomalie favorisant la thrombose veineuse.

o L'âge croissant.

o La responsabilité des varices et des thrombophlébites superficielles dans le risque thrombo-embolique veineux n'est pas établie.

2- Risque thrombo-embolique ARTERIEL

Des études épidémiologiques ont associé l'utilisation de contraceptifs estroprogestatifs oraux à une augmentation du risque thrombo-embolique artériel (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux incluant des accidents ischémiques transitoires).

Les données disponibles sur le risque d'infarctus du myocarde ne permettent pas de conclure à un risque différent entre les utilisatrices de contraceptifs estroprogestatifs de 2^ème et de 3^ème génération.

Le risque thrombo-embolique artériel associé à la prise de contraceptifs estroprogestatifs augmente avec l'âge et le tabagisme; il est donc recommandé aux femmes sous contraceptifs estroprogestatifs de ne pas fumer, en particulier les femmes de plus de 35 ans sous contraceptif estroprogestatif doivent cesser de fumer.

· Les autres facteurs de risque thrombo-embolique artériel sont:

o Certaines affections cardiovasculaires: HTA, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes, diabète, qui constituent des contre-indications (voir rubrique 4.3), et les dyslipidémies; o Migraines: les femmes sous contraceptifs estroprogestatifs ayant une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des migraines, qui peuvent être un prodrome d'accident vasculaire cérébral, peuvent nécessiter un arrêt immédiat du contraceptif.

o L'âge: le risque thrombotique artériel augmentant avec l'âge; le rapport bénéfice/risque de cette contraception devra être réévalué individuellement à partir de 35 ans.

o Thrombophilie acquise ou héréditaire: antécédents familiaux connus (thrombose artérielle chez des sujets jeunes de la famille).

o L'obésité.

CANCERS GYNECOLOGIQUES

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales a mis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs estroprogestatifs.

L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la durée d'utilisation. L'influence de facteurs de risque tels que la nulliparité et les antécédents familiaux de cancer du sein n'est pas établie. Cette augmentation est transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.

La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptif estroprogestatif, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer un rôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du sein diagnostiqués.

L'apparition de cancer du sein chez les femmes de moins de 40 ans étant rare, l'augmentation de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de contraceptifs oraux estroprogestatifs actuelles ou récentes est faible par rapport au risque global d'apparition d'un cancer du sein durant la vie. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de contraceptifs estroprogestatifs ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport aux cancers diagnostiqués chez les femmes n'en n'ayant jamais utilisé.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs estroprogestatifs pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices au long cours. Cependant, la cause précise de ces pathologies n'est pas établie et le comportement sexuel ou d'autres facteurs comme le papilloma virus humain (HPV) pourraient être impliqués dans ces observations.

Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en cause l'utilisation des contraceptifs estroprogestatifs dont les bénéfices apparaissent supérieurs aux risques éventuels.

Par ailleurs, la contraception estroprogestative diminue le risque de cancer de l'ovaire et de l'endomètre.

TUMEURS HEPATIQUES/MALADIES DU FOIE

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie (par exemple: hyperplasie nodulaire focale, adénome hépatique), et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez les utilisatrices de contraceptifs oraux estroprogestatifs. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital.

L'apparition ou l'aggravation d'une cholestase lors de grossesse ou de prise de contraceptifs estroprogestatifs oraux a été rapportée, toutefois l'association avec les contraceptifs estroprogestatifs n'est pas prouvée.

Des troubles hépatiques et hépatobiliaires ont été rapportés avec l'utilisation de contraceptifs oraux estroprogestatifs. En cas de modification de façon aiguë ou chronique de la fonction hépatique, un arrêt du traitement contraceptif sera nécessaire jusqu'au retour à la normale de la fonction hépatique.

CEPHALEES

La survenue ou l'exacerbation de migraine ou l'apparition de céphalées inhabituelles, récurrentes, persistantes ou sévères nécessitent un arrêt immédiat du traitement et une recherche de la cause.

HYPERTENSION ARTERIELLE

Bien que rare, une augmentation de la pression artérielle a été rapportée chez les femmes sous contraceptifs oraux estroprogestatifs.

Chez les patientes ayant des antécédents d'hypertension artérielle ou ayant une hypertension artérielle liée à une pathologie (incluant certaines pathologies rénales), une autre méthode contraceptive devra être utilisée. En cas d'utilisation de contraceptifs estroprogestatifs oraux chez ces patientes, un suivi médical rapproché est recommandé et le contraceptif sera arrêté en cas d'augmentation significative de la pression artérielle.

AUTRES

· Un examen médical complet avec recherche des antécédents personnels et familiaux est nécessaire avant l'initiation du traitement. Il devra être répété périodiquement en cours du traitement.

· Une attention particulière devra être portée aux femmes présentant:

o une affection métabolique, telle que diabète non compliqué,

o une hyperlipidémie (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie). Les femmes sous contraceptifs estroprogestatifs et ayant été traitées pour hyperlipidémie doivent être étroitement surveillées. Chez une faible proportion de patientes, une hypertriglycéridémie persistante peut survenir.

· Chez des patientes présentant une hypertriglycéridémie, les préparations contenant des estrogènes peuvent être associées avec de rares mais importantes élévations du taux des triglycérides pouvant être responsables de pancréatites;

· Obésité (indice de masse corporelle = poids/taille²≥30),

· Tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie, fibrome),

· Hyperprolactinémie avec ou sans galactorrhée.

· Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes avec des antécédents ou présentant une pathologie connue pour être liée ou se détériorer avec la grossesse ou l'usage de contraceptifs: épilepsie, migraine, otosclérose, asthme, antécédents vasculaires familiaux, varices, herpes gestationis, calculs biliaires, lupus érythémateux disséminé, troubles cardiaques, rénaux ou hépatiques, dépression, hypertension artérielle, chorée, syndrome hémolytique et urémique.

· Les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d'angiœdème, en particulier chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire.

· Lors des essais cliniques, une aménorrhée non liée à une grossesse a été observée dans 7% des cycles (soit chez 24% des femmes pendant toute la durée des essais cliniques) et 3.6% des femmes ont eu des cycles aménorrhéiques consécutifs. Lors des essais cliniques, seulement 1% des femmes ont arrêté le traitement en raison de l'aménorrhée.
En cas d'aménorrhée, si MELODIA a été pris selon les recommandations, il n'y aura pas lieu d'interrompre le traitement ou de pratiquer un test de grossesse. Si MELODIA n'a pas été pris selon les recommandations ou si l'aménorrhée survient après une longue période de cycles réguliers, il faudra s'assurer de l'absence de grossesse.
Certaines femmes pourraient avoir une aménorrhée post-thérapeutique (pouvant être associée à une anovulation) ou une oligoaménorrhée, en particulier lorsque ce type de symptomatologie était préexistant. Elles cèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelle prescription, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaire s'impose.

· Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir avec tous les contraceptifs oraux estroprogestatifs, en particulier au cours des premiers mois d'utilisation. Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent après environ trois cycles.
Si ces saignements persistent ou surviennent après des cycles réguliers, des causes non-hormonales doivent être envisagées, et des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. D'autres mesures diagnostiques peuvent inclure un curetage.

· Des cas de dépression sous contraceptif oral estroprogestatif ont été rapportés. Les femmes sous contraceptifs oraux estroprogestatifs ayant des antécédents de dépression, doivent être étroitement surveillées.

· En cas de melasme/chloasma apparu lors d'une grossesse ou sous contraceptifs oraux estroprogestatifs, il est recommandé d'éviter les expositions solaires pour réduire l'exacerbation de la maladie.

· Les diarrhées et/ou vomissements peuvent diminuer l'absorption des contraceptifs oraux estroprogestatifs (voir rubrique 4.2).

· Les femmes doivent être informées que les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne protègent pas des infections VIH ou des autres maladies sexuellement transmissibles.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions entre l'éthinylestradiol et d'autres substances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol.

La diminution des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol peut provoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et des irrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité du contraceptif oral.

Associations déconseillées

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine, topiramate); rifabutine; rifampicine; griséofulvine, éventuellement millepertuis.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive non hormonale.

+ Ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive due à une diminution du taux d'estrogène. Une contraception non hormonale devra être utilisée.

+ Modafinil

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil.

+ Certains antibiotiques (ex ampicilline, tétracyclines)

Diminution de l'efficacité contraceptive par diminution du cycle entéro-hépatique. Utiliser une autre méthode de contraception non hormonale pendant le traitement et 7 jours après l'arrêt du traitement.

+ Flunarizine

Risque de galactorrhée par augmentation de la susceptibilité du tissu mammaire à la prolactine par la flunarizine.

+ La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatique lors de l'administration concomitante de contraceptifs oraux estroprogestatifs.

La prise concomitante d'autres médicaments doit être connue afin d'identifier d'éventuelles interactions médicamenteuses.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, un risque malformatif des estrogènes administrés seuls ou en association, en début de grossesse.

Par ailleurs, les risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (en particulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs très androgéniques, n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifs récents (comme celui présenté dans cette spécialité), nettement moins voire pas du tout androgéniques.

En conséquence, la découverte d'une grossesse sous estroprogestatifs n'en justifie pas l'interruption.

Allaitement

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée en raison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit être proposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par contraceptifs estroprogestatifs oraux:

Pour les effets indésirables graves, voir rubrique 4.4.

L'utilisation de tout contraceptif oral estroprogestatif augmente le risque d'accident thrombo-embolique veineux. Pour toute information relative au risque selon le type de contraceptif estroprogestatif oral, voir rubrique 4.4, de même pour toute information relative au risque thrombo-embolique artériel.

Lors des essais cliniques, une aménorrhée a été observée chez 15 % des patientes (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquemment (> 10%) rapportés par les patientes durant les essais cliniques de phase III et durant le suivi du produit après commercialisation ont été les céphalées incluant les migraines, et les saignements/spottings.

D'autres effets indésirables ont été rapportés au cours de l'utilisation de contraceptifs oraux estroprogestatifs:

*Les contraceptifs oraux estroprogestatifs peuvent aggraver les lithiases biliaires et cholestases existantes.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en contraceptif oral chez l'adulte et l'enfant peuvent être des nausées, vomissements, tension mammaire, étourdissements, douleurs abdominales, une somnolence/fatigue; une hémorragie de privation peut survenir chez les femmes et les petites filles. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION FIXE.

(système génito-urinaire et hormones sexuelles),

Code ATC: G03AA10.

Estroprogestatif combiné monophasique.

Indice de Pearl non-corrigé: 0,24 (21 521 cycles)

L'efficacité contraceptive de MELODIA résulte de trois actions complémentaires:

· au niveau de l'axe hypothalamohypophysaire par inhibition de l'ovulation,

· au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migration des spermatozoïdes,

· au niveau de l'endomètre, qui devient impropre à la nidation.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

ETHINYL -ESTRADIOL

Absorption

Administré par voie orale, l'éthinyl-estradiol est rapidement et complètement absorbé.

Après administration de 15 µg, le pic plasmatique de 30 pg/ml est atteint en 1 à 1,5 heures. L'éthinyl-estradiol subit un effet de premier passage hépatique important, avec d'importantes variations interindividuelles. La biodisponibilité absolue est d'environ 45 %.

Distribution

Le volume apparent de distribution d'éthinyl-estradiol est de 15 l/kg et la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %. L'éthinyl-estradiol induit la synthèse hépatique de SHBG et de CBG. Lors du traitement avec 15 µg d'éthinyl-estradiol, la concentration plasmatique de SHBG passe de 86 à environ 200 nmol/l.

Métabolisme

L'éthinyl-estradiol est complètement métabolisé (la clairance plasmatique des métabolites est d'environ 10 ml/min/kg). Les métabolites sont excrétés dans les urines (40 %) et dans les fécès (60 %).

Elimination

La demi-vie d'élimination de l'éthinyl-estradiol est d'environ 15 heures. Seule une faible fraction d'éthinyl-estradiol est excrétée sous forme inchangée. Les métabolites de l'éthinyl-estradiol sont excrétés au niveau urinaire et biliaire avec un ratio de 4/6.

Conditions d'équilibre

L'équilibre est atteint pendant la deuxième moitié du traitement et il existe une accumulation des concentrations sériques d'éthinyl-estradiol par un facteur de 1,4 à 2,1.

GESTODENE

Absorption

Administré par voie orale, le gestodène est rapidement et complètement absorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Après une prise orale unique de 60 µg, le pic plasmatique de 2 ng/ml est atteint en environ 1 heure. Les concentrations plasmatiques sont fortement dépendantes des concentrations de SHBG.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 1,4 l/kg après une prise unique de 60 µg. Le gestodène est lié pour 30 % à l'albumine plasmatique, et pour 50 à 70 % à la SHBG.

Métabolisme

Le gestodène est complètement métabolisé. La clairance métabolique est d'environ 0.8 ml/min/kg après une dose unique de 60 µg. Les métabolites non actifs sont excrétés dans les urines (60 %) et dans les fécès (40 %).

Elimination

La demi-vie d'élimination apparente est d'environ 13 heures. Elle est prolongée à 20 heures lorsque le gestodène est administré de façon concomitante avec de l'éthinyl-estradiol.

Conditions d'équilibre

Après l'administration répétée de l'association gestodène/éthinyl-estradiol, les concentrations plasmatiques sont augmentées d'un facteur 2 à 4.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques ont été menées sur chaque composant et leur association.

Les études de toxicité aiguë chez l'animal n'indiquent aucun risque de manifestations secondaires aiguës du fait d'un surdosage accidentel.

Les études de tolérance générale, avec administration répétée, n'ont mis en évidence aucun effet révélateur d'un risque inattendu pour l'homme.

Les études de carcinogénèse, menées au long cours et à doses itératives n'indiquent aucun pouvoir cancérigène; cependant il importe de rappeler que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir le développement de certains tissus en tumeurs hormono-dépendantes.

Les études de tératogénèse n'indiquent aucun risque particulier en cas d'usage correct des estroprogestatifs; il est cependant impératif d'arrêter immédiatement le traitement en cas de prise inopinée en début de grossesse.

Les études de mutagénèse ne révèlent aucun potentiel mutagène de l'éthinyl-estradiol et du gestodène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé jaune pâle (actif): lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, polacriline potassique, OPADRY jaune YS -1-6386-G (hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172)), macrogol 1450, cire E (cire de montanglycol).

Comprimé blanc (placebo): lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, polacriline potassique, OPADRY blanc Y-5-18024-A (hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400), macrogol 1500, cire E (cire de montanglycol).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

34 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

24 comprimés jaunes pâles et 4 comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

24 comprimés jaunes pâles et 4 comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

24 comprimés jaunes pâles et 4 comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 6 plaquettes.

Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER SANTE

220, AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 351 577-9 ou 34009 351 577 9 9: 24 comprimés jaunes pâles et 4 comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 351 578-5 ou 34009 351 578 5 0: 24 comprimés jaunes pâles et 4 comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.