RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 10/06/2014
VERAPAMIL EG L.P. 240 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de vérapamil ........................................................................................................... 240,00 mg
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable.
4.1. Indications thérapeutiques
· Hypertension artérielle.
· Traitement de l'angor stable.
4.2. Posologie et mode d'administration
· Hypertension artérielle:
1 comprimé à 240 mg le matin; si nécessaire, ajouter 1/2 comprimé le matin ou le soir.
· Traitement de l'angor stable:
1 à 2 comprimés par jour (soit 240 à 480 mg/j).
Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, la posologie sera de 1/2 à 1 comprimé par jour.
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:
· blocs auriculoventriculaires du 2ème et du 3ème degré non appareillés;
· insuffisance cardiaque non contrôlée;
· hypotension artérielle (systolique inférieure à 90 mm Hg);
· dysfonctions sinusales;
· enfant, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de sujets;
· en association avec:
o le dantrolène,
o le sultopride.
(voir rubrique 4.5)
Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association avec:
· les antiarythmiques,
· l'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche),
· certains bêta-bloquants indiqués dans l'insuffisance cardiaque (métoprolol, carvédilol, bisoprolol),
· le triazolam.
(voir rubrique 4.5)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Précautions d'emploi
Atteinte hépatique: des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origine immunoallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type de malaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit de l'abdomen ont été rarement rapportées chez les patients recevant du vérapamil. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé de procéder à un dosage des enzymes hépatiques.
En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en cas d'ictère, le traitement doit être interrompu de manière définitive.
Insuffisance hépatique: la métabolisation est dans ce cas considérablement ralentie; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par un facteur 5.
Insuffisance cardiaque: celle-ci doit être contrôlée avant la mise au traitement. Dans le cas où un digitalique est prescrit, il est nécessaire:
· De surveiller étroitement la conduction auriculoventriculaire (effets additifs).
· De contrôler les concentrations de digoxine et d'adapter la posologie (car le vérapamil peut augmenter defaçon importante les concentrations plasmatiques de digoxine).
Bloc auriculoventriculaire du 1er degré: celui-ci peut être majoré et conduire à un bloc complet (en particulier au pic de concentration).
Fibrillation/Flutter auriculaires + voie accessoire: le vérapamil peut faciliter la conduction antérograde dans la voie accessoire, aboutissant à une accélération marquée de la fréquence ventriculaire.
Sujets âgés: le volume de distribution et la clairance totale sont fortement diminués; par ailleurs, la biodisponibilité du vérapamil est plus élevée chez ces sujets que chez l'adulte. Il faut donc réduire la posologie et ne l'augmenter que progressivement.
Traitement de l'angor stable:
Dans tous les cas l'augmentation de la posologie devra être progressive avec une surveillance de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le vérapamil a des propriétés antiarythmiques et, du point de vue des interactions médicamenteuses, il est à considérer comme tel. Sa coprescription aux antiarythmiques est déconseillée du fait de l'augmentation possible des effets indésirables cardiaques par effets additifs.
Son association à un autre antiarythmique est en effet TRES DELICATE, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.
+ Dantrolène (perfusion)(par mesure de prudence)
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association de vérapamil et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Certains bêta-bloquants indiqués dans le traitement de l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol)
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).
+ Esmolol
Association déconseillée en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche.
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
+ Triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Lithium
Risque de neurotoxicité avec éventuellement augmentation de la lithémie.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Carbamazépine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique).
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
+ Autres bêta-bloquants (sauf esmolol)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets).
Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
+ Anticholinestérasiques: donépézil, galantamine, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
Surveillance clinique régulière.
+ Atorvastatine, simvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant).
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'hypocholestérolémiant, utilisation d'une autre statine.
+ Buspirone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone (diminution de son métabolisme hépatique) avec augmentation de ses effets indésirables.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
+ Ciclosporine, tacrolimus
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique).
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt.
+ Esmolol (si la fonction ventriculaire gauche est normale)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
Surveillance clinique et ECG.
Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride):
+ Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide);
+ Antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol);
+ Certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide);
+ Autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, spiramycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, vincamine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Midazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation ).
Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le vérapamil.
+ Digoxine (et par extension le deslanoside)
Bradycardie excessive et bloc auriculoventriculaire, par majoration des effets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution de l'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.
Surveillance clinique, E.C.G. et éventuellement de la digoxinémie; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par le vérapamil et après son arrêt.
+ Erythromycine
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine.
Surveillance clinique et ECG; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Antidépresseurs imipraminiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Clonidine, guanfacine
Troubles de l'automatisme et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets indésirables.
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du vérapamil lorsqu'il est administré pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le vérapamil pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.
Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamil au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet fœtotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation du vérapamil ne doit être envisagée au cours du troisième trimestre de la grossesse que si nécessaire.
Le vérapamil est fortement lié aux protéines plasmatiques et les concentrations dans le lait sont faibles: elles exposent l'enfant à une ingestion de moins d'un milligramme de vérapamil par jour. Les quelques cas décrits n'ont pas rapporté d'effets indésirables chez l'enfant.
Par ailleurs, les concentrations plasmatiques dans le sang de l'enfant ne sont pratiquement pas détectables.
En conséquence, l'allaitement est possible, à condition de prendre le médicament juste après la tétée, d'attendre 4 heures avant la suivante et d'assurer une surveillance clinique régulière de l'enfant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Appareil digestif et métabolisme: essentiellement constipation. Des atteintes hépatiques cytolytiques et/ou cholestatiques d'origine immunoallergique à traduction clinique (ictère et/ou douleurs abdominales, malaise, fièvre) ou purement biologique (augmentation des transaminases et/ou des phosphatases alcalines) réversibles à l'arrêt du traitement ont été rapportées.
· Cardio-vasculaires: hypotension, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque congestive.
En cas de surdosage, peuvent être constatés des troubles conductionnels graves: hypotension marquée, voire choc cardiogénique.
L'antidote est représenté par l'isoprénaline (voie intraveineuse).
Les troubles conductionnels peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisés en cas de choc cardiogénique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF A EFFETS CARDIAQUES DIRECTS
(C08DA01: système cardio-vasculaire)
Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'il diminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, aux concentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, les mouvements des autres ions.
Au niveau cardiaque
· Dépression de l'activité du nœud sinusal.
· Ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodes réfractaires au niveau du nœud auriculoventriculaire proportionnels aux concentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype des antiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythme impliquant la jonction auriculoventriculaire.
· Le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction, ni les périodes réfractaires des oreillettes, du système His-Purkinje, des ventricules, des voies accessoires.
· Le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotrope négatif).
Au niveau artériel
· Le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction des fibres musculaires lisses artérielles.
L'abaissement des résistances s'observe dans tous les territoires et entraîne une baisse de la pression artérielle.
La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de la contractilité, la diminution de la postcharge concourent à une diminution du travail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débit coronaire sans effet de vol.
· Le débit sanguin rénal est augmenté.
· Chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique est contrebalancé par la diminution de la postcharge et par la mise en jeu réflexe du système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution de l'index cardiaque.
Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, une détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise de bêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le vérapamil administré par voie orale:
· est absorbé à plus de 90 %.
· subit un intense effet de premier passage hépatique expliquant sa faible biodisponibilité absolue (20 à 35 %).
· le pic de concentration est établi en 6 heures environ,
· la demi-vie apparente d'élimination est d'environ 11 heures,
· la liaison aux protéines plasmatiques: 90 %,
· la très forte métabolisation hépatique conduit à de nombreux métabolites (plus de 12) dont le plus important est le nor-vérapamil qui peut atteindre, à l'équilibre, des concentrations voisines de celles de la substance mère. Il s'agit d'un métabolite actif,
· l'élimination, presque exclusivement sous forme de métabolites, est rénale pour 70 %, digestive pour 20 à 25 %.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Cellulose microcristalline, alginate de sodium, povidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage: OPADRY 00C21527 (hypromellose, macrogol 400, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane, laque verte (laque d'aluminium correspondant à un mélange de jaune de quinoléine et de sel disodique de l'indigotine)), cire Hœchst E (mélange d'ester de l'acide montanique).
Sans objet.
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans des conditions normales de température et d'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 ou 90 comprimés sous plaquette thermoformée ( PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
"LE QUINTET" - BATIMENT A
12, RUE DANJOU
92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 356 528-6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 373 928-9: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.