Résumé des Caractéristiques du Produit

Sous forme de doxycycline monohydrate.......................................................................................... 41,62 mg

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 102 à 150 mg de saccharose et 26,6 à 29,4 microgrammes de laque aluminique de rouge Allura AC (E129).

EFRACEA est indiqué pour la réduction des lésions papulopustuleuses chez les patients adultes atteints de rosacée faciale.

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Efracea doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou chez ceux recevant des médicaments potentiellement hépatotoxiques (voir rubrique 4.4).

Efracea est contre-indiquée chez l’enfant de moins de 12 ans (voir rubrique 4.3).

La gélule doit être prise le matin avec une quantité adéquate d’eau afin de réduire le risque d’irritation et d’ulcération de l’œsophage (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être examinés après 6 semaines de traitement et l’arrêt du traitement sera envisagé en cas d’absence d'amélioration. Les patients ayant participé aux essais cliniques ont été traités pendant 16 semaines. À l’arrêt du traitement, les lésions avaient tendance à réapparaître à la 4^ème semaine de suivi. Il est donc recommandé que les patients soient réexaminés 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres tétracyclines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Il ne faut pas prescrire de doxycycline aux patients présentant une achlorhydrie connue ou suspectée ou aux patients ayant subi une chirurgie visant à court-circuiter ou exclure le duodénum du circuit alimentaire.

EFRACEA contient de la doxycycline dans une formulation conçue pour obtenir des taux plasmatiques anti-inflammatoire inférieurs au seuil antimicrobien. EFRACEA ne doit pas être utilisé pour traiter des infections dues à des micro-organismes sensibles (ou supposés être sensibles) à la doxycycline.

Les formulations solides de tétracycline peuvent entraîner une irritation ou une ulcération de l'œsophage. Afin d’éviter l'irritation ou l'ulcération de l'œsophage, une quantité adéquate de liquide (eau) doit être prise avec ce médicament (voir rubrique 4.2). EFRACEA doit être avalé en position debout ou en position assise bien droit.

Même si aucune colonisation par des micro-organismes opportunistes tels que les levures, n’a été observée lors des études cliniques avec EFRACEA, un traitement par tétracyclines à fortes doses pourrait entraîner une colonisation par de micro-organismes non sensibles, notamment par des champignons. L’utilisation de tétracyclines à fortes doses pourrait augmenter l'incidence des candidoses vaginales, bien que cet effet n'ait pas été observé au cours des essais cliniques avec EFRACEA. EFRACEA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de prédisposition au développement de candidose. Des mesures appropriées, incluant l'arrêt du traitement par EFRACEA, doivent être prises si une surinfection est suspectée.

Le traitement par tétracyclines à fortes doses est associé à l'apparition de bactéries intestinales résistantes, tels les entérocoques et les entérobactéries. Le risque d'apparition d’une résistance au sein de la flore microbienne normale ne peut être exclu chez les patients traités par EFRACEA, bien que cet effet n’ait pas été observé lors d’études cliniques avec de la doxycycline à faible dose (40 mg/jour).

Les taux sanguins de doxycycline chez les patients traités par EFRACEA sont plus faibles que ceux des patients traités par des formulations antimicrobiennes classiques de doxycycline. Cependant, en l'absence de données sur la sécurité d'emploi de cette dose faible dans l'insuffisance hépatique, EFRACEA doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou chez ceux recevant des médicaments potentiellement hépatotoxiques. L’effet anti-anabolisant des tétracyclines peut entraîner une augmentation du taux d’azote uréique sanguin. Les études effectuées jusqu'à ce jour indiquent que cette augmentation ne se produit pas chez les patients atteints d’insuffisance rénale utilisant la doxycycline.

La prudence est de rigueur lors du traitement de patients atteints de myasthénie grave, chez lesquels un risque d’aggravation de leur pathologie est possible.

Tous les patients recevant de la doxycycline, y compris EFRACEA, doivent être informés d’éviter toute exposition excessive au soleil ou aux rayons ultraviolets artificiels pendant leur traitement par doxycycline et d’arrêter le traitement en cas de phototoxicité (ex. éruption cutanée etc). L’utilisation de crèmes ou d’écrans solaires doit être envisagée. Le traitement doit être arrêté dès les premiers signes de photosensibilité.

Comme lors de l’utilisation des médicaments antimicrobiens en général, le risque d’apparition d’une entérocolite pseudomembraneuse existe lors d’un traitement par la doxycycline. En cas d'apparition d'une diarrhée lors du traitement par EFRACEA, il faut envisager la possibilité d’une entérocolite pseudomembraneuse et instaurer un traitement approprié. Ceci peut conduire à l’arrêt du traitement par la doxycycline et à l’instauration d’une antibiothérapie spécifique. Les agents freinant le transit intestinal ne doivent pas être utilisés dans ce cas.

EFRACEA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des manifestations oculaires de rosacée (telles qu’une rosacée oculaire et/ou une blépharite/orgelet interne) étant donné que les données d'efficacité et de sécurité d'emploi sont limitées dans cette population. Si ces manifestations se produisent au cours du traitement, EFRACEA doit être interrompu et le patient doit être adressé à un ophtalmologue.

Chez l’humain, l’utilisation de tétracyclines durant la période de formation des dents peut entraîner une coloration (jaune- gris- brun) permanente des dents. Cette réaction, plus fréquente après un traitement prolongé, a également été observée après des traitements répétés de courte durée. Ont également été signalés des cas d'hypoplasie de l’émail dentaire. Comme les autres tétracyclines, la doxycycline forme un complexe stable avec le calcium dans les tissus ostéogéniques. Chez des prématurés ayant reçu toutes les 6 heures 25 mg/kg de poids de tétracycline per os, a été observé un ralentissement de la croissance du péroné. Ce phénomène s’est avéré réversible à l’arrêt du traitement.

En cas de réaction d’hypersensibilité aiguë sévère (ex. anaphylaxie), il faut immédiatement interrompre le traitement par EFRACEA et prendre les mesures d’urgence habituelles (ex. administration d’antihistaminiques, de corticostéroïdes, de sympathomimétiques ou, si nécessaire une ventilation artificielle).

Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.

L’encre utilisée pour imprimer sur les gélules contient de la laque d’aluminium rouge Allura AC (E129) qui peut être à l’origine de réactions allergiques.

La résorption de la doxycycline dans le tractus gastro-intestinal peut être entravée par des ions bi- ou tri-valents, tels que l’aluminium, le zinc, le calcium (retrouvé par exemple dans le lait, les produits laitiers et les jus de fruits contenant du calcium), par le magnésium (retrouvé par exemple dans les antiacides), par les préparations à base de fer, ainsi que par le charbon activé, la cholestyramine, les chélateurs du bismuth et le sucralfate. C’est pourquoi de tels aliments ou médicaments ne doivent être pris que dans un intervalle de 2 à 3 heures suivant l’ingestion de doxycycline.

Les médicaments entraînant une augmentation du pH gastrique peuvent réduire l’absorption de doxycycline et doivent également être pris 2 heures au moins après la prise de doxycycline.

Le quinapril peut réduire l’absorption de la doxycycline en raison de la forte concentration en magnésium contenue dans les comprimés de quinapril.

La rifampicine, les barbituriques, la carbamazépine, la diphénylhydantoïne, la primidone, la phénytoïne, ainsi que la consommation abusive et chronique d'alcool peuvent accélérer la dégradation de la doxycycline dans le foie par induction enzymatique et, de ce fait, diminuer sa demi-vie. Il peut en résulter des concentrations subthérapeutiques de doxycycline.

Une diminution de la demi-vie de la doxycycline a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de cyclosporine.

Lorsque la doxycycline est administrée peu de temps avant, pendant ou après un traitement par isotrétinoïne, il existe un risque de renforcement de l'effet thérapeutique des médicaments entraînant une augmentation réversible de la pression intracrânienne (hypertension intracrânienne bénigne). L’administration concomitante de ces deux médicaments doit donc être évitée.

Les médicaments bactériostatiques, tels que la doxycycline, peuvent entraver l’effet bactéricide de la pénicilline et d’antibiotiques du groupe des bêta-lactames. Il est recommandé de ne pas administrer de doxycycline en même temps que des antibiotiques du groupe des bêta-lactames.

Une toxicité rénale fatale a été rapportée à la suite de l’association de tétracyclines et de méthoxyflurane.

La doxycycline s’est avérée renforcer l’effet hypoglycémique des sulfonylurées (antidiabétiques oraux). En cas d’administration concomitante de ces médicaments, les taux de glycémie doivent être surveillés et il convient, le cas échéant, de réduire la posologie des sulfonylurées.

La doxycycline s’est avérée diminuer l’activité de la prothrombine plasmatique, ce qui augmente l'effet des anticoagulants de type dicoumarinique. En cas d’administration concomitante de ces médicaments, il est nécessaire de surveiller les paramètres de la coagulation, y compris le rapport normalisé international (INR) et, le cas échéant, de diminuer la posologie des anticoagulants. Il convient de prendre en considération la possibilité d'un risque accru d'hémorragie.

L'utilisation concomitante de tétracyclines et de contraceptifs oraux a conduit, dans quelques cas, à la survenue d'une hémorragie utérine ou à une grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas démontré d'effet tératogène. Chez l’humain, l'utilisation de tétracyclines dans un nombre limité de grossesses n'a, jusqu’à présent, révélé aucune malformation spécifique.

L’administration de tétracyclines pendant le deuxième et troisième trimestre de la grossesse entraîne une coloration permanente des dents de lait. Par conséquent, la doxycycline est donc contre-indiquée au cours du deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Des concentrations faibles de tétracyclines passent dans le lait maternel. La doxycycline ne peut être utilisée qu’à court terme chez les femmes qui allaitent. L’utilisation à long terme de doxycycline peut entraîner une absorption significative par l’enfant allaité, ce qui est déconseillé en raison du risque théorique de coloration des dents et de diminution de la croissance osseuse chez l'enfant allaité.

L'administration orale de doxycycline à des mâles et des femelles rats Sprague-Dawley a défavorablement affecté la fertilité et la performance reproductrice (voir rubrique 5.3).

La doxycycline a peu ou pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Lors d’études pivotales contrôlées contre placebo EFRACEA dans le traitement de la rosacée, 269 et 268 patients ont été traités pendant 16 semaines, respectivement soit par 40 mg d'EFRACEA par jour soit par le placebo. Des effets indésirables gastro-intestinaux se sont produits globalement chez une proportion plus élevée de patients sous EFRACEA (13,4 %) que sous placebo (8,6 %). Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les patients traités par EFRACEA, c’est-à-dire ceux survenant à une fréquence ≥ 3% sous EFRACEA et à une fréquence d’au moins 1 % plus élevée que sous placebo, ont été la nasopharyngite, la diarrhée et l’hypertension.

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables sous EFRACEA rapportés dans les études cliniques pivotales, c’est-à-dire les effets indésirables pour lesquels la fréquence sous EFRACEA a été supérieure à celle sous placebo (³ 1%).

Les événements indésirables rapportés avec les tétracyclines en tant que classe d'antibiotique, sont rapportés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ces effets indésirables ont été rapportés sous Efracea lors des études cliniques (voir tableau 1).

Tableau 1 - Evénements indésirables ^a sous Efracea rapportés lors d’études cliniques pivotales sur la rosacée :

^aDéfini comme un événement indésirable dont la fréquence sous EFRACEA a été plus élevée que sous placebo (d’au moins 1 %).

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne et de céphalée (fréquence non déterminée : ne peut être évaluée avec les données disponibles) ont été rapportées depuis la mise sur le marché d’Efracea.

Les événements indésirables suivants ont été observés chez les patients recevant des tétracyclines :

Très rare : Une coloration brun-noir des tissus thyroïdiens à l’examen microscopique a été rapportée en cas de traitement à long terme par des tétracyclines. Le fonctionnement de la thyroïde est cependant normal.

En cas de signes indiquant une hypertension intracrânienne, il faut interrompre le traitement. Ces réactions indésirables ont rapidement disparu à l’arrêt du traitement.

Très rare : Glossite, dysphagie, entérocolite. Des cas d’œsophagite et d’ulcère œsophagien ont été rapportés le plus fréquemment chez des patients ayant absorbé le médicament sous forme de sel d’hyclate en gélules. La plupart de ces patients avaient pris le médicament immédiatement avant le coucher.

Rare : Éruptions maculo-papuleuses et érythémateuses, photosensibilité cutanée, urticaire

La survenue d’effets indésirables typiques aux médicaments appartenant au groupe des tétracyclines est moins probable lors de l’utilisation d’EFRACEA étant donné le dosage plus faible et les concentrations plasmatiques relativement basses. Cependant, le clinicien doit être averti de la survenue possible d’événements indésirables et doit surveiller les patients en conséquence.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

Jusqu'à présent aucune toxicité aiguë significative n'a été décrite en cas de prise orale unique représentant plusieurs fois la dose thérapeutique de doxycycline. Toutefois, en cas de surdosage, il existe un risque d’altération parenchymateuse hépatique et rénale et de pancréatite.

La posologie usuelle d’EFRACEA est inférieure à la moitié de la posologie usuelle de doxycycline dans le traitement antibiotique. C’est pourquoi, les cliniciens doivent garder à l’esprit que de nombreux cas de surdosage entraînent des concentrations sériques de doxycycline qui restent dans la fourchette thérapeutique pour le traitement antimicrobien, pour laquelle il existe un grand nombre de données appuyant la sécurité de ce médicament. Dans de tels cas, une période d’observation est recommandée. En cas de surdosage significatif, le traitement par doxycycline doit être arrêté immédiatement et des mesures de traitement symptomatique doivent être entreprises en conséquence.

La résorption de la doxycycline non encore absorbée dans les voies digestives, doit être limitée par la formation de chélates non résorbables, au moyen de l’administration d'antiacides à base de magnésium ou de calcium. Un lavage d’estomac doit être envisagé.

La dialyse n’influence pas la demi-vie sérique de la doxycycline. Elle ne serait donc pas utile pour le traitement des cas de surdosage.

Classe pharmaco-thérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Tétracyclines. Code ATC : J01AA02.

La physiopathologie des lésions inflammatoires de la rosacée, est en partie une manifestation relevant d’un processus à médiation neutrophilique. La doxycycline a démontré une capacité d'inhibition de l'activité neutrophilique, ainsi que de plusieurs réactions pro-inflammatoires, y compris celles associées à la phospholipase A₂, au monoxyde d’azote endogène et à l’interleukine 6. La signification clinique de ces données est inconnue.

La concentration plasmatique de doxycycline après administration d’EFRACEA est très inférieure au taux requis pour inhiber les microorganismes fréquemment associés avec les maladies bactériennes.

Les études microbiologiques in vivo utilisant une exposition identique à la substance active pendant 6 à 18 mois n’ont pas pu démontrer d’effet sur la flore bactérienne dominante prélevée au niveau de la cavité buccale, de la peau, du tube digestif, et du vagin. Cependant, en cas d’utilisation à long terme d’EFRACEA, on ne peut exclure l’émergence de bactéries intestinales résistantes, telles que les entérobactéries et les entérocoques, ainsi qu’un accroissement de la résistance des gènes.

EFRACEA a été étudié dans deux études pivotales randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 16 semaines sur 537 patients atteints de rosacée (présentant 10 à 40 papules et pustules et deux nodules ou plus). Dans ces deux études, la réduction moyenne du nombre total de lésions inflammatoires a été significativement supérieure dans le groupe EFRACEA, par rapport au groupe placebo :

Tableau 2 - Variation moyenne du nombre total de lésions inflammatoires entre l’inclusion et la Semaine 16.

^a p-valeur de la différence entre les variations moyennes du nombre total de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion entre les deux groupes (analyse ANOVA)

La doxycycline est presque complètement absorbée après administration orale. Après administration orale d’EFRACEA, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales était de 510 ng/mL après dose unique et de 600 ng/mL à l’état d’équilibre (Jour 7). Les pics plasmatiques ont généralement été atteints après 2 à 3 heures après l’administration. La prise concomitante d’un repas riche graisse et en protéine, dont des produits laitiers, a conduit à une diminution de la biodisponibilité (ASC) de la doxycycline contenue dans EFRACEA d’environ 20 % et à une réduction de la concentration plasmatique maximale d’environ 43 %.

La doxycycline se lie à raison de plus de 90 % aux protéines plasmatiques et son volume de distribution apparent est de 50 L.

Les principales voies métaboliques de la doxycycline n’ont toujours pas été identifiées, mais les inducteurs enzymatiques diminuent la demi-vie de la doxycycline.

La doxycycline est éliminée sous forme inchangée dans l'urine et les fèces. De 40 % à 60 % de la dose administrée peuvent être retrouvés dans l’urine en 92 heures, et environ 30 % sont retrouvés dans les fèces. La demi-vie terminale de la doxycycline après administration d’EFRACEA a été d’environ 21 heures après dose unique et d’environ 23 heures à l’état d’équilibre.

La demi-vie de la doxycycline n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La doxycycline n'est pas éliminée de manière importante par l'hémodialyse.

On ne dispose pas d’informations sur la pharmacocinétique de la doxycycline chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

La doxycycline n’a montré aucun effet mutagène, ni aucun signe convaincant d’un effet clastogène. Au cours d’une étude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé une augmentation du nombre de tumeurs bénignes de la glande mammaire (fibroadénome), de l’utérus (polype) et de la thyroïde (adénome à cellules C) chez les femelles traitées.

Chez le rat, des doses de 50 mg/kg/jour de doxycycline ont entraîné une diminution de la vitesse linéaire des spermatozoïdes, ce qui n’a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles ni la morphologie des spermatozoïdes. À cette dose, l’exposition systémique des rats a probablement été d'environ 4 fois celle observée à la dose d’EFRACEA recommandée chez l’Homme. La fertilité et les performances de reproduction ont été altérées aux doses supérieures à 50 mg/kg/jour chez le rat. Une étude de toxicité péri- et post-natale chez le rat n’a révélé aucun effet significatif aux doses thérapeutiques pertinentes. La doxycycline est connue pour traverser la barrière placentaire et les données issues de la littérature indiquent que les tétracyclines peuvent entraîner des effets toxiques sur le fœtus en développement.

Hypromellose, copolymère d'acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1:1) (dispersion à 30 pour cent), citrate triéthyle, talc, dioxyde de titane, macrogol 400, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, polysorbate 80, sphères de sucre.

Gélatine, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, dioxyde de titane.

Shellac, propylèneglycol, oxyde de fer noir, laque aluminique d'indigotine, laque aluminique de rouge Allura AC (E129), laque aluminique de bleu brillant FCF, laque aluminique D&C jaune n°10.

· 498 779-9 ou 34009 498 779 9 7 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/ACLAR)

· 578 922-2 ou 34009 578 922 2 7 : 56 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/ACLAR)

Classe de système d’organe MedDRA	Fréquent : Fréquence ³ 1/100, < 1/10
Infections et infestations	Nasopharyngite, Sinusite, Infection fongique.
Affections psychiatriques	Anxiété.
Affections du système nerveux	Céphalée associée à une sinusite.
Affections vasculaires	Hypertension.
Affections gastro-intestinales	Diarrhée, Douleur abdominale haute, Sécheresse buccale.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Douleur dorsale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Douleur.
Investigations	ASAT augmentée, Pression artérielle augmentée, LDH sanguins augmentés, Glycémie augmentée,

	Etude 1		Etude 2
	EFRACEA 40 mg (N = 127)	Placebo (N = 124)	EFRACEA 40 mg (N = 142)	Placebo (N = 144)
Variation moyenne du nombre total de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion	-11,8 (9,8)	-5,9 (13,9)	-9,5 (9,6)	-4,3 (11,6)
Différence moyenne entre les groupes	-5,9		-5,2
(intervalle de confiance à 95 %)	(-8,9, -2,9)		(-7,7, -2,7)
p-valeur^a	0,0001		< 0,0001