RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 28/07/2014
IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ifosfamide .......................................................................................................................................... 40 mg
Pour 1 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte.
· Lymphomes non hodgkiniens.
· Cancer de l'ovaire en rechute.
· Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules.
· Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire.
· Cancer du sein métastatique.
· Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie de l'ifosfamide est fonction de l'indication thérapeutique (type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4).
L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.
En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.
Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.
En raison de la toxicité vésicale de l'ifosfamide, il est recommandé de lui associer systématiquement un uroprotecteur (mesna). La dose habituelle de mesna atteint, voire dépasse, 100% de la dose journalière d'ifosfamide.
En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose de mesna administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.
Mode d'administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.
Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.
Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).
Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise de mesna et/ou d'assurer une hydratation suffisante.
Afin de faciliter l’administration, l’uroprotecteur (mesna) peut-être administré conjointement à l’ifosfamide dans le même liquide de perfusion.
D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinérateur dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
· Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique pré-existante, atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.
· Allergie connue à l'ifosfamide.
· Allaitement, grossesse.
· Insuffisance médullaire sévère, hypoplasie.
· En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).
Mises en garde spéciales
Affections rénales et urinaires
Rein
Une attention particulière est nécessaire en cas d'insuffisance rénale pré-existante ou apparaissant sous ifosfamide ou de facteurs de risque (forte dose cumulative, en particulier chez les enfants de moins de 3 ans, néphrectomie ou traitement par des médicaments néphrotoxiques, en particulier le cisplatine). Il est particulièrement important de surveiller attentivement la fonction rénale, la toxicité neurologique et la numération sanguine. En effet, chez ces patients, la fréquence et l'intensité de la toxicité pour le système nerveux central et hématologique est plus élevée (voir rubrique 4.8).
Avant de débuter le traitement, il est indispensable de contrôler la filtration glomérulaire (clairance de la créatinine mesurée ou calculée) et les fonctions tubulaires : phosphorémie, glycosurie, uricémie, ionogramme, calcium, magnésium, protides, recherche d'une acidose tubulaire (voir rubrique 4.8). En cas de troubles hydro-électrolytiques, il est nécessaire de les corriger.
La constitution d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique est possible. Le contrôle des paramètres doit être fait pendant le traitement et à distance de l’arrêt d’ifosfamide (voir rubrique 4.8).Il existe un risque de lésions rénales irréversibles si l’ifosfamide est poursuivi.
Vessie
Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer l'administration de mesna et d'assurer une hydratation suffisante (voir rubrique 4.2) pour prévenir la toxicité urologique, tout particulièrement la cystite hémorragique. »
Affections psychiatriques / Affections du système nerveux
Une surveillance régulière des patients présentant des métastases cérébrales et/ou des symptômes cérébraux doit être effectuée.
Le risque d’effets toxiques de l’ifosfamide sur le système nerveux central nécessite une surveillance étroite du patient. En cas de développement d’une encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit être arrêté et ne doit pas être réintroduit.
Les facteurs de risque évoqués sont une administration intraveineuse rapide, une insuffisance rénale ou un taux faible d’albumine sérique. Le bleu de méthylène a été utilisé. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires pour évaluer son efficacité en cas d’encéphalopathie.
Affections hématologiques et du système lymphatique / Investigations
La numération des leucocytes, des plaquettes et de l’hémoglobine doit être effectuée avant chaque administration et à des intervalles réguliers adaptés, chaque jour si nécessaire. Une surveillance régulière de l’hémogramme doit être effectuée jusqu’à normalisation.
Si une leucopénie ou une thrombopénie est diagnostiquée avant ou pendant le traitement, l’ifosfamide ne doit pas être administré jusqu’à ce que la valeur des leucocytes soit au dessus de 2500/µl et/ou celle des plaquettes au dessus de 100000/µl, à moins que son utilisation ne soit indispensable (voir rubrique 4.3).
En cas de thrombocytopénie, l’administration de plaquettes doit être assurée en fonction des besoins.
En cas de leucopénie fébrile, une prophylaxie par un traitement antibiotique et/ou antimycosique doit être administrée. L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.
Affections cardiaques
De plus, il a été montré que la toxicité cardiaque de l’ifosfamide était potentialisée chez les patients préalablement traités par radiothérapie de la région cardiaque et/ou par un traitement adjuvant incluant les anthracyclines.
Précautions particulières chez les patients atteints d’affections cardiaques. Les électrolytes doivent être contrôlés régulièrement chez les patients à risque (dose élevée d’ifosfamide, administration simultanée d’autres médicaments cardiotoxiques, précédente cure d’anthracycline) ou avec des antécédents cardiaques ou d’atteintes tubulaires rénales. (Voir rubrique 4.5).
De plus, il a été montré que la toxicité cardiaque de l’ifosfamide était potentialisée chez les patients préalablement traités par radiothérapie de la région cardiaque.
Affections gastro-intestinales
Afin de prévenir la survenue de stomatites, une hygiène bucco-dentaire attentive doit être observée.
Afin de réduire la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements, un traitement antiémétique adapté doit être administré en prophylaxie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’une solution d’ifosfamide, (voir rubrique 4.8), le traitement, qui doit être immédiat, sera réalisé en fonction de la sévérité de la réaction cutanée selon le protocole standard d’«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux» (CNHIM).
Les patients des 2 sexes en période d’activité génitale doivent suivre une contraception efficace ou s’abtenir de rapports sexuels pendant le traitement et au cours des 3 mois suivants son arrêt.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Association déconseillée
+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)
Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.
Association à prendre en compte
Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
+ Antivitamines K(AVK)
La grande variabilité de la coagulabilité et de l’augmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par AVK, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.
+ Autres médicaments néphrotoxiques
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
Interaction spécifique à l’ifosfamide
L’allopurinol peut entraîner une majoration des effets myélotoxiques de l’ifosfamide.
Le métabolisme de l’ifosfamide peut être perturbé par de nombreux médicaments inducteurs enzymatiques (phénobarbital, phénytoïne, rifampicine) ou inhibiteurs enzymatiques (chloramphénicol, cimétidine).
L’ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l’hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d’attendre 5 heures pour administrer l’ifosfamide après administration de cisplatine.
L’ifosfamide peut entraîner une majoration des effets cardiotoxiques des anthracyclines et peut augmenter l’effet hypoglycémiant des sulfonylurées.
+ Antivitamines K(AVK)
La grande variabilité de la coagulabilité et de l’augmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par AVK, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
L'IFOSFAMIDE est contre-indiqué en cas de grossesse et d'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.
Affections rénales et urinaires :
Reins :
Des insuffisances rénales aiguës et chroniques ont été signalées plus particulièrement chez l’enfant après administration de posologies élevées. Une atteinte principalement tubulaire proximale est possible et plus rarement glomérulaire. Des syndromes de Fanconi ont été signalés. Le délai d’apparition de ces anomalies peut être long (plusieurs mois, voire plusieurs années) après l’arrêt du médicament, nécessitant une surveillance prolongée (voir mise en garde). Le mécanisme de cet effet n’est pas clair. Certains facteurs de risque ont été évoqués : dérivés du platine (voir interaction), médicaments néphrotoxiques, néphrectomie, irradiation concomitante de l'aire rénale.
Cette toxicité rénale a pu entrainer un rachitisme chez l’enfant et une ostéomalacie chez l’adulte.
Très rares : Des cas d’hypokaliémie ont été rapportés.
Vessie :
Très fréquent : l’hématurie ou la cystite après administration d’ifosfamide sont des complications très fréquentes et dose dépendantes. ELLES PEUVENT ETRE EXTREMEMENT SEVERES.
En fonction de la sévérité de l’hématurie ou de la cystite hémorragique, l’arrêt du traitement peut être nécessaire.
D’autres signes cliniques sont la dysurie, et d’autres symptômes d’irritation vésicale.
Affections psychiatriques / Troubles du système nerveux central :
L'ifosfamide peut entraîner une toxicité neurologique : somnolence, confusion, mutisme, mais aussi désorientation, agitation, troubles du comportement et symptômes cérébelleux. Elle est plus rarement sévère : convulsions, cliniques ou seulement électriques hallucinations, encéphalopathie, coma. Les facteurs de risque évoqués sont une administration intraveineuse rapide, une insuffisance rénale ou un taux faible d’albumine sérique. Cette symptomatologie, le plus souvent réversible à la diminution des posologies ou à l'arrêt du traitement, peut dans de rares cas ne pas régresser et l’évolution peut être fatale.
Cette toxicité neurologique débute en moyenne entre 25 et 50 heures après le début de la perfusion d’ifosfamide. Les troubles sont plus fréquents et plus intenses chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Des polyneuropathies ont été rapportées.
Infections et Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
D’autres agents alkylants peuvent entrainer une pneumopathie interstitielle. Ce risque existe potentiellement avec ifosfamide.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :
Le traitement par ifosfamide peut être responsable secondairement de leucémie. Quelques cas de sarcome ou de cancer rénal ont été rapportés chez des patients traités par ifosfamide et inhibiteurs de la topoisomérase II.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelodépression très fréquente, dose dépendante et cumulative a été rapportée se traduisant par une leucopénie et / ou rarement une thrombopénie. (Voir rubrique 4.4).
En général, l’anémie est une complication rare et ne se développe généralement qu'au bout de plusieurs cycles de traitement.
La myélosuppression est habituellement réversible et le traitement peut être donné toutes les 3 à 4 semaines. Quand l’ifosfamide est utilisé avec d’autres médicaments myelosuppresseurs, l’ajustement des doses peut être nécessaire.
Les patients qui ont présenté une myelosuppression grave ont potentiellement un risque augmenté d’infections pouvant aller jusqu’à une septicémie mettant en jeu le pronostic vital.
Il a été rapporté des complications telles que maladies thromboemboliques, pouvant être dues à la pathologie sous-jacente et très rarement augmentées sous ifosfamide.
Affections du système immunitaire :
Dans de rares cas, des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées. Les signes cliniques consistent en éruption, fièvre, hypotension.
Affections endocriniennes / Troubles du métabolisme :
Dans de rares cas, des syndromes de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH) associés à une hyponatrémie et/ou une rétention hydrique et associés à des symptômes (confusion, crampes) ont été décrits.
Affections oculaires :
Dans de rares cas, des cas de troubles visuels transitoires ont été rapportés.
Affections cardiaques :
Rarement, des arythmies (arythmies ventriculaires et supraventriculaires), et des anomalies du segment ST peuvent survenir. Des insuffisances cardiaques ont été rapportées, particulièrement après l’administration d’ifosfamide à posologie élevée, en association avec des anthracyclines.
Dans de très rares cas, des infarctus du myocarde ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales
Les nausées et vomissements sont très fréquents et doses dépendants. Des formes modérées à sévères peuvent avoir lieu chez 50% des patients et peuvent aller jusqu’à la déshydratation. Les nausées associées ou non à des vomissements sont facilement prévenues ou supprimées par les antiémétiques.
Anorexie, diarrhée, constipation, et rarement des stomatites ont été rapportées.
Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës peuvent survenir.
Affections hépatobiliaires :
Rarement, des anomalies des paramètres de la fonction hépatique: élévation des enzymes hépatiques (SGOT et SGPT), de la gamma-GT, des phosphatases alcalines et ou de la bilirubine peuvent survenir.
Affections de la peau et du tissu sous cutané :
L’alopécie est un effet très fréquent. Dépendant de la dose administrée et de la durée du traitement, elle peut survenir chez 100 % des patients mais est généralement réversible.
De rares cas de dermatites et de très rares cas de réactions cutanées peuvent se développer.
De très rares cas d’hypersensibilité de la peau irradiée (radiation recall syndrome) ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies du site d’administration :
Très fréquent : survenue d’une fièvre dans un contexte de neutropénie pouvant être associée à des infections.
Des conditions asthéniques comme fatigue, faiblesse, malaise ont été rapportées.
Rarement survenue d’une réaction au site d’injection.
Une aménorrhée et une azoospermie sont possibles, voire définitive.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produit de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Il n’existe pas d’antidote connu pour l’ifosfamide.
L’ifosfamide est dialysable in vitro. L’hémodialyse a été utilisée chez quelques patients traités par ifosfamide. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires pour évaluer son efficacité en cas de surdosage.
Le principal effet toxique est l’aplasie médullaire pendant au moins quatre semaines après le surdosage. L’hémogramme devra être surveillé étroitement. Le traitement sera symptomatique : traitement antibiotique et/ou antimycosique, facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) et transfusion de concentré plaquettaire si nécessaire.
Le patient devra être surveillé très étroitement, notamment sur le plan rénal et cognitif.
Une protection par mesna est indispensable afin d’éviter une toxicité urinaire.
L’administration de Bleu de Methylène devra être envisagée en cas de survenue d’encéphalopathie induite.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
MOUTARDE A L'AZOTE
Code ATC: L01AA06
(L. Antinéoplasique et immunomodulateur)
Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.
L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatique de l'ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.
Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en G0.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée dans le foie et suit deux voies métaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir, entre autre, à l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à la moutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à une déchloréthylation avec formation de carboxy ifosfamide (métabolite neurotoxique). Le temps de demi-vie terminal de l'ifosfamide varie de 4 à 16 heures.
Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.
L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.
Sans objet.
Après dilution : la stabilité physico-chimique du produit dilué dans une solution de glucose à 5% ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 4 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C ou à 25°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
25 ml et 50 ml en flacon (verre type I) muni d'un bouchon en chlorobutyle et d'une capsule en aluminium.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - Laboratoires EuroGenerics
"Le Quintet" - batiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 566 537-1: 25 ml en flacon (verre).
· 566 538-8: 50 ml en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.