Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 07/08/2014

FENOFIBRATE TEVA SANTE 67 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate ........................................................................................................................................ 67 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réservé à l'adulte.

FENOFIBRATE est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté et d'autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants:

· Traitement d'une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

· Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et de cholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d'administration

En association avec le régime, ce médicament constitue un traitement symptomatique à long terme dont l'efficacité doit être surveillée périodiquement.

Chez l'adulte

· En traitement d'attaque, 3 gélules par jour au cours de l'un des principaux repas, en une ou plusieurs prises.
Lorsque le taux de cholestérol, après régime, se situe au-dessus de 4 g/l, on peut commencer par 4 gélules de FENOFIBRATE TEVA SANTE 67 mg par jour.

· Maintenir la posologie de départ jusqu'à ce que le taux de cholestérol se normalise. Lorsque ce taux est stabilisé, on peut alors conseiller une posologie de 2 gélules par jour, à condition de contrôler la cholestérolémie tous les 3 mois.

· Revenir à une posologie de 3 gélules de FENOFIBRATE TEVA SANTE 67 mg par jour en cas de nouvelle augmentation du taux des paramètres lipidiques.

Chez l’enfant

L’innocuité et l’efficacité du fénofibrate chez les enfants n’ont pas encore été établies. Quelques données pédiatrique limitées sont disponibles (voir rubrique 5.1). Par conséquent l’utilisation du fénofibrate n’est pas recommandée chez les sujets de moins de 18 ans.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE PRESCRIT dans les situations suivantes:

· insuffisance hépatique,

· insuffisance rénale,

· hypersensibilité au fénofibrate ou aux excipients de ce médicament,

· réactions connues de phototoxicité ou de photo-allergie pendant un traitement par le fénofibrate ou une substance de structure apparentée et en particulier, le kétoprofène.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Des atteintes musculaires, y compris d'exceptionnels cas de rhabdomyolyse, ont été rapportées avec les fibrates. Elles peuvent survenir avec une plus grande fréquence en cas d'hypoalbuminémie.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieur à 5 fois la normale): dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.

Les patients à risque de myopathie ou de rhabdomyolyse, y compris ceux âgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels ou familiaux d'atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de la fonction rénale, ou une hypothyroïdie ou ayant une consommation élevée d'alcool, s'exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour ces patients, la balance bénéfice risque d'un traitement par le fénofibrate doit être soigneusement évaluée.

En outre, le risque d'atteinte musculaire peut être majoré en cas d'association avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (voir rubrique 4.5) et en particulier en cas de maladie musculaire préexistante.

Précautions d'emploi

· Si après une période d'administration de quelques mois (3 à 6 mois), une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n'est pas obtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doivent être envisagés.

· Des augmentations des transaminases ont été observées de manière généralement transitoire chez certains malades. Dans l'état actuel des connaissances, elles paraissent justifier:

o un contrôle systématique des transaminases tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement,

o un arrêt de traitement en cas d'augmentation des ASAT et des ALAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale.

o pancréatites: des pancréatites ont été rapportées chez des patients recevant du fénofibrate. Ceci pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients ayant une hypertriglycéridémie sévère, ou à un effet direct du médicament, ou encore à un phénomène secondaire à la formation de lithiases ou de boues biliaires obstruant le canal cholédoque.

· En cas de traitement conjoint par les anticoagulants oraux, une surveillance accrue du taux de prothrombine, exprimé par l'INR, s'impose (voir rubrique 4.5).

· Pour les patients hyperlipidémiques sous œstrogènes ou sous contraceptifs contenant des œstrogènes, il convient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (augmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration orale d'œstrogènes).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Autres fibrates

Risque majoré d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse et d'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.

Associations déconseillées

+ Ezetimibe

Risque de lithiase biliaire par augmentation de l’excrétion biliaire du cholestérol.

+ Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

Risque d'addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse. En outre, avec le gemfibrozil, diminution du métabolisme de la simvastatine et de la rosuvastatine, ce qui majore le risque musculaire, ainsi que la néphrotoxicité de la rosuvastatine.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamine K

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (par déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par FENOFIBRATE TEVA 300 mg, gélule et 8 jours après son arrêt.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine. Surveillance clinique et biologique de la fonction rénale, pendant et après l’association.

+ Colchicine

Risque d’addition des effets indésirables neuromusculaires et augmentation de la toxicité de la colchicine avec risque de surdosage par inhibition de son élimination par la ciclosporine, notamment en cas d’insuffisance rénale préexistante.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

· Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

· En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi des grossesses exposées au fénofibrate est insuffisant pour exclure tout risque.

· Il n'y a pas d'indication à la prescription des fibrates au cours de la grossesse, à l'exception des hypertriglycéridémies majeures (> 10 g/l) insuffisamment corrigées par la diététique et qui exposent au risque maternel de pancréatite aiguë.

Allaitement

Il n'existe pas d'informations sur le passage du fénofibrate dans le lait maternel. La prescription est en conséquence déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Des cas d'atteintes musculaires (myalgies diffuses, sensibilité douloureuse, faiblesse) ainsi que des cas exceptionnels de rhabdomyolyse, parfois sévères, ont été rapportés, comme avec d'autres fibrates. Ils sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· D'autres effets indésirables, peu fréquents et d'intensité modérée, ont également été rapportés:

o troubles digestifs, gastriques ou intestinaux à type de dyspepsie,

o élévation des transaminases (voir rubrique 4.4),

o la formation de lithiases biliaires a été rapportée.

o des réactions cutanées telles que éruptions, prurit, urticaire ou des réactions de photosensibilité ont été rarement rapportées. Dans certains cas, même après plusieurs mois d'utilisation sans complication, une photosensibilisation cutanée peut apparaître avec érythème, papules, vésicules ou éruptions eczématiformes débutant au niveau des zones exposées au soleil ou à la lumière UV artificielles (lampes à UV).

· De très rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés.

4.9. Surdosage

Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT/FIBRATE.

Code ATC: C10AB05.

Cette formulation de FENOFIBRATE TEVA SANTE, dosée à 67 mg de fénofibrate, à haute biodisponibilité, permet d'atteindre des concentrations plasmatiques identiques à celles obtenues avec 100 mg de fénofibrate standard.

Le fénofibrate peut abaisser la cholestérolémie de 20 à 25 % et la triglycéridémie de 40 à 50 %.

· La réduction de la cholestérolémie est due à l'abaissement des fractions athérogènes de faible densité (VLDL et LDL). Elle améliore la répartition du cholestérol plasmatique en réduisant le rapport cholestérol total/cholestérol HDL, accru au cours des hyperlipidémies athérogènes.

· La relation entre hypercholestérolémie et athérosclérose est établie, de même que la relation entre athérosclérose et risque coronarien. Des taux bas de HDL sont associés à un risque coronarien accru. Des taux élevés de triglycérides sont associés à une augmentation du risque vasculaire, mais l'on ne peut affirmer que cette relation soit indépendante.

· De plus, les triglycérides pourraient être impliqués dans le processus d'athérogenèse mais aussi de thrombogenèse.

· Les dépôts de cholestérol extra-vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent subir sous traitement prolongé efficace (réduction importante de la cholestérolémie) une régression importante, voire une disparition totale.

· Un effet uricosurique a été démontré chez les patients hyperlipidémiques entraînant une diminution moyenne de l'uricémie de l'ordre de 25 %.

· Sous fénofibrate, l'augmentation des apoprotéines A1 et la diminution des apoprotéines B améliorent le rapport apo. A1/apo. B, qui peut être considéré comme un marqueur du risque athérogène.

· Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l'animal, puis chez l'homme au cours d'une étude clinique. Il se manifeste par une diminution de l'agrégation à l'ADP, à l'acide arachidonique et à l'épinéphrine.

· Par activation du Péroxysome Proliferator Activated Receptor de type α (PPAR α), le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination du plasma des particules riches en triglycérides en activant la lipoprotéine lipase et en diminuant la production d'apoprotéine C III. L'activation du PPAR αconduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Il a été démontré qu'un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

L'étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n'a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d'origine cardiaque, de différence significative entre l'association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32; réduction du risque absolu: 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l'étude, l'association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95 % 0,49-0,97, p = 0,03; réduction du risque absolu: 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l'association chez l'homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d'évènements du critère principal chez les femmes traitées par l'association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n'a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d'un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l'association fénofibrate plus simvastatine; en outre, il n'a pas été possible d'exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.

Des données limitées sont disponibles en pédiatrie. Les effets du fénobrate chez les enfants atteints de dyslipidémie ont été étudiés dans deux petits essais cliniques et dans un registre de surveillance à long terme ouvert avec 76 enfants hypercholestérolémique âgés de 3 à 18 ans recevant du fénobrate pendant 1 à 11 ans. Toutefois, en raison des données limitées et des insuffisances méthodologiques, aucune conclusion définitive ne peut être tirée sur l’utilisation du fénobrate chez les enfants présentant une dyslipidémie

Des événements indésirables similaires à ceux observés chez les adultes ont été signalés chez les enfants : leucopénie, perturbation de la fonction hépatique, rhabdomyolyse, insuffisance rénale, hépatite, jaunisse, myosite et rhabdomyolyse.

Globalement, la sécurité et l’efficacité du fénobrate chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le produit inchangé n'est pas retrouvé au niveau plasmatique. Le métabolite majeur plasmatique est l'acide fénofibrique.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne 5 heures après l'ingestion du médicament. La concentration plasmatique moyenne est de l'ordre de 15 µg/ml pour une posologie de 1 gélule de FENOFIBRATE TEVA SANTE 200 mg ou de 3 gélules de FENOFIBRATE TEVA SANTE 67 mg par jour. Chez un même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu.

L'acide fénofibrique est fortement lié à l'albumine plasmatique et peut déplacer les antivitamines K des sites de fixation protéiques et potentialiser leur effet anticoagulant (voir rubrique 4.5).

La demi-vie plasmatique d'élimination de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire: la quasi totalité du produit est éliminé en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué.

Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, indiquent l'absence d'accumulation. L'acide fénofibrique n'est pas éliminé au cours de l'hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Laurilsulfate de sodium, povidone K 25, amidon prégélatinisé, crospovidone, croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéaryl fumarate de sodium.

Composition de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), jaune de quinoléine (E104), oxyde de fer jaune (E172), encre pour impression.

Composition des encres pour impression:

Opacode (S-1-277002) noire: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), n-butyl alcool, eau purifiée, éthanol déshydraté, propylène glycol, isopropyl alcool, hydoxyde d'ammonium 28 %.

Tek print (SW-9008): gomme, propylène glycol, alcool déshydraté, isopropyl alcool, butyl alcool, solution d'ammoniaque forte, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172), eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50, 60, 90, 100, 500 ou 1000 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE