RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 24/09/2014
HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ifosfamide ..................................................................................................................................... 1 000 mg
Pour un flacon.
Poudre pour solution injectable
4.1. Indications thérapeutiques
· Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte
· Lymphomes non hodgkiniens
· Cancer de l'ovaire en rechute
· Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules
· Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire,
· Cancer du col utérin métastatique
· Cancer du sein métastatique
· Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique
· Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie de l'ifosfamide est fonction de l'indication thérapeutique (type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).
L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.
En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.
Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.
En raison de la toxicité vésicale de l'ifosfamide, il est recommandé de lui associer systématiquement un uroprotecteur (Uromitexan). La dose habituelle d'Uromitexan atteint, voire dépasse, 100% de la dose journalière d'ifosfamide.
En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.
Mode d'administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.
Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.
Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).
Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante.
D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinérateur dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
· Insuffisance rénale sévère.
· Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique pré-existante, atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.
· Allergie connue à l'ifosfamide.
· Allaitement, grossesse.
· Insuffisance médullaire sévère, hypoplasie.
· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec:
· les vaccins vivants atténués,
· la phénytoïne.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
· Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace.
· La prudence est recommandée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale préexistante.
· Avant de débuter le traitement, il est nécessaire de contrôler les infections éventuelles et de corriger les troubles électrolytiques importants.
Précautions d'emploi
· Une surveillance régulière de l'hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle).
· En cas d'insuffisance rénale et d'hypoalbuminémie, une réduction posologique doit être envisagée.
· L'utilisation de l'ifosfamide peut nécessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l'espacement des cycles chez les patients présentant un diabète insipide, une leucopénie, une thrombopénie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse.
· Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer systématiquement l'administration d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante (voir rubrique 4.2). Il convient également d'assurer que la diurèse du patient est bonne et de rechercher une éventuelle hématurie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes aux cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
Vaccin contre la fièvre jaune:
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous -jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Phénytoïne (et par extrapolation phosphénytoïne) :
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique due à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Associations à prendre en compte
Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Associations à prendre en compte
Aprepitant
Risque d’augmentation de la neurotoxicité de l’ifosfamide.
Interactions spécifiques à l'ifosfamide.
L'ifosfamide peut entraîner une majoration des effets cardiotoxiques des anthracyclines ou des effets hypoglycémiants des antidiabétiques.
L'allopurinol peut entraîner une majoration des effets myélotoxiques de l'ifosfamide.
Le métabolisme de l'ifosfamide peut être perturbé par de nombreux médicaments inducteurs enzymatiques (phénobarbital, phénytoïne, rifampicine) ou inhibiteurs enzymatiques (chloramphénicol, cimétidine).
L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.
Contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.
La tolérance locale de l'ifosfamide est bonne; le produit n'entraîne pas d'altération de la paroi veineuse même après injections répétées. Les injections extravasculaires accidentelles ne provoquent généralement pas de nécrose.
Une neutropénie et rarement une thrombopénie modérée peuvent-être observées: elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l'arrêt du traitement.
L'utilisation de facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.
Les nausées associées ou non à des vomissements sont facilement prévenues ou supprimées par les antiémétiques. L'alopécie est inconstante, transitoire et réversible.
Des cas de cystites hémorragiques ont été observés chez certains patients (voir rubrique 4.2.
A fortes doses, il existe également un risque de toxicité neurologique du produit se traduisant, le plus souvent, par des phénomènes de somnolence, d'états confusionnels, de désorientation. Cette toxicité neurologique débute en moyenne entre 25 et 50 heures après le début de la perfusion d'isfosfamide. Ceux-ci sont plus fréquents et plus intenses chez les patients présentant une insuffisance rénale. Ils sont généralement réversibles après diminution de la posologie ou lors de l'arrêt du traitement.
Des anomalies transitoires des paramètres hépatiques et rénaux ont été rapportées dans de rares cas.
Chez l'enfant, l'ifosfamide peut, dans certains cas d'exposition prolongée, entraîner des troubles de la résorption des électrolytes au niveau rénal avec, dans sa forme la plus sévère, l'apparition d'un syndrome de Fanconi.
A très fortes doses, il existe un risque de cardiotoxicité (arythmies), en particulier chez les patients ayant reçu des fortes doses d'anthracyclines.
Une aménorrhée ou une azoospermie sont possibles et peuvent devenir définitives.
Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ifosfamide. L'uromitexan est un antidote de l'acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formée au cours de la biotransformation de l'ifosfamide.
En cas de surdosage, il sera nécessaire d'adapter les soins en fonction de la toxicité constatée.
L'ifosfamide est dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
AGENT ALKYLANT
MOUTARDE A L'AZOTE
Code ATC: L01AA06
(L. Antinéoplasique et immunomodulateur)
Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.
L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatique de l'ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.
Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en G0.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée dans le foie et suit deux voies métaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir, entre autre, à l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à la moutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à une déchloréthylation avec formation de carboxy ifosfamide (métabolite neurotoxique). Le temps de demi-vie terminal de l'ifosfamide varie de 4 à 16 heures.
Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.
L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Sans objet.
Sans objet.
Avant reconstitution: 3 ans.
Après reconstitution: 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore de type III de 30 ml fermé par un bouchon en bromobutyle.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 ).
Pendant le transport et le stockage de l'Holoxan, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison d'une température trop élevée.
Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération: l'ifosfamide apparaît sous forme d'agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d'une phase continue).
Ne pas utiliser de flacons présentant une telle altération.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BAXTER SAS
Avenue Louis Pasteur
ZA de Coigneres Maurepas
78310 Maurepas
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 369 177-2: poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 1.
· 369 178-9: poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 5.
· 369 179-5: poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 10.
· 369 180-3: poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 50.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Spécialité inscrite sur la liste prévue à l'article L.5126-4 du CSP.